Relvar Ellipta 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 3. FARMACEUTISCHE VORM 4. KLINISCHE GEGEVENS

(1)

Relvar Ellipta

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Relvar Ellipta 184 microgram /22 microgram inhalatiepoeder, voorverdeeld.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere enkelvoudige inhalatie biedt een afgegeven dosis (de dosis die het mondstuk verlaat) van 184 microgram fluticasonfuroaat en 22 microgram vilanterol (als trifenataat). Dit komt overeen met een voorverdeelde dosis van 200 microgram fluticasonfuroaat en 25 microgram vilanterol (als trifenataat).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke afgegeven dosis bevat ongeveer 25 mg lactose monohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Inhalatiepoeder, voorverdeeld (Inhalatiepoeder).

Wit poeder in een lichtgrijze inhalator met een gele beschermkap van het mondstuk en een dosisteller.

4. KLINISCHE GEGEVENS

(2)

4.1 Therapeutische indicaties

Astma

Relvar Ellipta is geïndiceerd voor de reguliere behandeling van astma bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar en ouder voor wie het gebruik van een gecombineerd geneesmiddel (langwerkende bèta -agonist en inhalatiecorticosteroïde) geschikt is:₂

patiënten bij wie de astma onvoldoende onder controle is met inhalatiecorticosteroïden en geïnhaleerde kortwerkende bèta -agonisten 'naar behoefte'

2

patiënten bij wie de astma reeds voldoende onder controle is met zowel een inhalatiecorticosteroïde als een geïnhaleerde langwerkende bèta -agonist₂

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering Astma

Patiënten met astma moeten de sterkte van Relvar Ellipta voorgeschreven krijgen waarin de dosis fluticasonfuroaat (FF) passend is bij de ernst van hun aandoening. Artsen moeten zich ervan bewust zijn dat bij patiënten met astma, fluticasonfuroaat (FF) 100 microgram eenmaal daags ongeveer vergelijkbaar is met fluticasonpropionaat (FP) 250 microgram tweemaal daags, terwijl FF 200 microgram eenmaal daags ongeveer vergelijkbaar is met FP 500 microgram tweemaal daags.

Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder

Een startdosering van één inhalatie Relvar Ellipta 92/22 microgram eenmaal daags dient te worden overwogen voor volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die een lage tot gemiddelde dosis geïnhaleerde corticosteroïden nodig hebben in combinatie met een langwerkende bèta - agonist. Als bij patiënten niet voldoende controle wordt bereikt met Relvar Ellipta 92/22 microgram, kan de dosis worden verhoogd tot

184/22 microgram, wat een extra verbetering van de astmacontrole kan bieden.

Patiënten dienen regelmatig opnieuw te worden beoordeeld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, zodat de sterkte van

fluticasonfuroaat/vilanterol die zij krijgen optimaal blijft; deze mag alleen worden gewijzigd op medisch advies. De dosis moet worden getitreerd naar de laagste dosis waarbij een effectieve controle van de symptomen wordt behouden.

Relvar Ellipta 184/22 microgram dient te worden overwogen voor volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die een hogere dosis geïnhaleerde corticosteroïden nodig hebben in combinatie met een langwerkende bèta -agonist.

Patiënten ervaren doorgaans een verbetering van de longfunctie binnen 15 minuten na het inhaleren van Relvar Ellipta.

De patiënt dient echter verteld te worden dat een regelmatig dagelijks gebruik noodzakelijk is om de astmasymptomen onder controle te houden en dat het gebruik moet worden voortgezet zelfs wanneer hij/zij geen symptomen heeft.

Als symptomen optreden in de periode tussen doseringen dient een geïnhaleerde, kortwerkende bèta -agonist te worden genomen voor directe verlichting.

De maximale aanbevolen dosering is Relvar Ellipta 184/22 microgram eenmaal daags.

Kinderen jonger dan 12 jaar

De veiligheid en werkzaamheid van Relvar Ellipta bij kinderen jonger dan 12 jaar is nog niet vastgesteld voor de indicatie astma.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Speciale populaties Ouderen (>65 jaar)

Er is geen dosisaanpassing nodig voor deze populatie (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig voor deze populatie (zie rubriek 5.2).

2

(3)

Relvar Ellipta is uitsluitend bestemd voor inhalatie.

Het moet iedere dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.

De uiteindelijke beslissing over toediening 's avonds of 's ochtends moet worden overgelaten aan de arts.

Indien een dosis wordt gemist, moet de volgende dosis de volgende dag op de gebruikelijke tijd worden genomen.

Als de inhalator in de koelkast wordt bewaard, dan moet de inhalator gedurende ten minste één uur voor toediening op kamertemperatuur kunnen komen.

Wanneer de inhalator voor het eerst wordt gebruikt, hoeft niet gecontroleerd te worden of die goed werkt. De inhalator hoeft ook niet op een speciale wijze geprepareerd te worden voor gebruik. De stapsgewijze instructies moeten gevolgd worden.

De Ellipta-inhalator is verpakt in een bakje samen met een zakje met droogmiddel om vochtigheid tegen te gaan. Het zakje droogmiddel moet weggegooid worden en mag niet worden geopend, opgegeten of geïnhaleerd.

De patiënt moet worden geïnstrueerd het bakje niet te openen totdat hij klaar is om een dosis te inhaleren.

Als de inhalator uit het bakje wordt gehaald, staat die in de ‘gesloten’ positie. De ‘Weggooien op’ datum moet op het etiket van de inhalator genoteerd worden in de daarvoor bestemde ruimte. De ‘Weggooien op’ datum is 6 weken na de datum waarop het bakje geopend werd. Vanaf deze datum mag de inhalator niet meer gebruikt worden. Het bakje mag na openen worden weggegooid.

Na de inhalatie moeten de patiënten hun mond spoelen met water zonder dit door te slikken.

De hieronder weergegeven stapsgewijze instructies voor de Ellipta-inhalator met 30 doses (voorraad voor 30 dagen) gelden ook voor de Ellipta- inhalator met 14 doses (voorraad voor 14 dagen).

Instructies voor gebruik 1. Lees dit voordat u begint

Als de beschermkap van de inhalator wordt geopend en gesloten zonder het geneesmiddel te inhaleren, zal de dosis verloren gaan. De verloren dosis wordt veilig vastgehouden in de inhalator, maar is niet meer beschikbaar om te inhaleren.

Het is niet mogelijk om tijdens één inhalatie per ongeluk extra geneesmiddel of een dubbele dosis te nemen.

2. Hoe wordt een dosis klaargemaakt?

Open de beschermkap wanneer u gereed bent om een dosis te inhaleren. De inhalator niet schudden.

Schuif de beschermkap naar beneden tot u een 'klik' hoort.

Het geneesmiddel kan nu worden geïnhaleerd. De dosisteller telt met 1 af om dit te bevestigen.

Als de dosisteller niet aftelt wanneer u de 'klik' hoort, zal de inhalator geen geneesmiddel afgeven. Breng de inhalator terug naar een apotheker voor advies.

(4)

3. Hoe wordt het geneesmiddel geïnhaleerd?

Houd de inhalator bij uw mond vandaan en adem zo diep mogelijk uit.

Niet uitademen in de inhalator.

Plaats het mondstuk tussen uw lippen en sluit uw lippen er stevig omheen.

Blokkeer de luchtopening niet met uw vingers.

Adem eenmaal lang, gelijkmatig en diep in. Houd uw adem vervolgens zo lang mogelijk in (ten minste 3-4 seconden).

Het kan zijn dat u het geneesmiddel niet proeft of voelt, zelfs niet als u de inhalator op de juiste manier gebruikt.

Als u het mondstuk wilt schoonmaken, gebruik dan een droog doekje voordat u de beschermkap sluit.

Haal de inhalator uit uw mond.

Adem langzaam en rustig uit.

4. Sluit de inhalator en spoel uw mond

Schuif de beschermkap zo ver mogelijk omhoog om het mondstuk te bedekken.

Spoel uw mond met water nadat u de inhalator heeft gebruikt en slik het niet in.

Hierdoor wordt het minder waarschijnlijk dat u een pijnlijke mond of keel als bijwerking krijgt.

(5)

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Verslechtering van de ziekte

Fluticasonfuroaat/vilanterol mag niet worden gebruikt voor de behandeling van acute astmasymptomen, waarvoor een kortwerkende bronchusverwijder nodig is. Toenemend gebruik van kortwerkende bronchusverwijders voor het verlichten van symptomen wijst op een verslechtering van de controle en patiënten dienen dan beoordeeld te worden door een arts.

Patiënten moeten niet stoppen met de behandeling met fluticasonfuroaat/vilanterol voor astma zonder toezicht door een arts, omdat symptomen kunnen terugkomen na staken van de behandeling.

Astmagerelateerde bijwerkingen en exacerbaties kunnen optreden tijdens de behandeling met fluticasonfuroaat/vilanterol. Aan patiënten moet worden gevraagd door te gaan met de behandeling, maar wel een arts te raadplegen als de astmasymptomen niet onder controle gebracht worden of verergeren na het begin van de behandeling met Relvar Ellipta.

Paradoxaal bronchospasme

Een paradoxaal bronchospasme kan optreden met een directe toename van piepende ademhaling na inhalatie. Dit moet direct worden behandeld met een kortwerkende geïnhaleerde bronchusverwijder. Gebruik van Relvar Ellipta moet direct worden gestaakt, de patiënt moet worden beoordeeld en indien nodig moet een andere behandeling worden ingesteld.

Cardiovasculaire effecten

Cardiovasculaire effecten zoals hartritmestoornissen, bijv. supraventriculaire tachycardie en extrasystolen kunnen worden waargenomen bij sympathicomimetische geneesmiddelen, waaronder Relvar Ellipta. In een placebogecontroleerd onderzoek bij personen met een matige COPD en een voorgeschiedenis van, of een toegenomen risico op cardiovasculaire aandoeningen, was er geen toename in het risico van cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten die fluticasonfuroaat/vilanterol kregen in vergelijking met placebo. Er is echter voorzichtigheid geboden bij het gebruik van fluticasonfuroaat/vilanterol door patiënten met een ernstige hart- en vaataandoening, of met afwijkingen in het hartritme, thyrotoxicose, niet gecorrigeerde hypokaliëmie of door patiënten met een predispositie voor lage serum-kaliumwaarden.

Patiënten met leverfunctiestoornissen

Bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis moet de dosis van 92/22 microgram worden gebruikt en zij moeten gecontroleerd worden op systemische corticosteroïdegerelateerde bijwerkingen (zie rubriek 5.2).

Systemische effecten van corticosteroïden

Systemische effecten kunnen optreden bij alle geïnhaleerde corticosteroïden, met name bij hoge doses die voor lange perioden worden

voorgeschreven. De kans op het optreden van deze effecten is veel kleiner dan bij orale corticosteroïden. Mogelijke systemische effecten zijn onder

(6)

andere het syndroom van Cushing, Cushingoïde gelaatstrekken, bijniersuppressie, afname van minerale botdichtheid, groeivertraging bij kinderen en adolescenten, cataract en glaucoom en, zeldzamer, een aantal psychische of gedragseffecten, waaronder psychomotorische hyperactiviteit, slaapstoornissen, angst, depressie of agressie (met name bij kinderen).

Fluticasonfuroaat/vilanterol moet met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met longtuberculose of bij patiënten met chronische of onbehandelde infecties.

Visusstoornis

Visusstoornis kan worden gemeld bij systemisch en topisch gebruik van corticosteroïden. Indien een patiënt symptomen ontwikkelt zoals wazig zien of andere visusstoornissen, dient te worden overwogen de patiënt door te verwijzen naar een oogarts ter beoordeling van mogelijke oorzaken waaronder cataract, glaucoom of zeldzame ziekten zoals centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR) die zijn gemeld na gebruik van systemische en topische corticosteroïden.

Hyperglykemie

Er zijn gevallen gemeld van verhoogde bloedglucosewaarden bij diabetespatiënten en hiermee moet rekening worden gehouden wanneer het middel wordt voorgeschreven aan patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes mellitus.

Pneumonie bij patiënten met COPD

Een toename van de incidentie van pneumonie, waaronder pneumonie waarvoor een ziekenhuisopname nodig was, is waargenomen bij patiënten met COPD die geïnhaleerde corticosteroïden kregen. Er zijn enkele aanwijzingen voor een toegenomen risico op pneumonie met toenemende steroïddosis, maar dit is niet overtuigend aangetoond in alle onderzoeken.

Er is geen overtuigend klinisch bewijs voor intra-klasseverschillen tussen geïnhaleerde corticosteroïdproducten wat betreft de omvang van het risico op pneumonie.

Artsen moeten alert blijven op de mogelijke ontwikkeling van pneumonie bij patiënten met COPD, omdat de klinische kenmerken van dergelijke infecties een overlap vertonen met de symptomen van COPD-exacerbaties.

Risicofactoren voor pneumonie bij patiënten met COPD zijn onder andere huidig rookgedrag, hogere leeftijd, lage body mass index (BMI) en ernstig COPD.

Pneumonie bij patiënten met astma

Bij een hogere dosis kwam pneumonie vaak voor bij patiënten met astma. De incidentie van pneumonie was bij patiënten met astma die fluticasonfuroaat/vilanterol 184/22 microgram gebruikten in aantallen hoger dan bij patiënten die fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 microgram of placebo kregen (zie rubriek 4.8). Er werden geen risicofactoren vastgesteld.

Hulpstoffen

Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

(7)

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Klinisch significante geneesmiddelinteracties die gemedieerd worden door fluticasonfuroaat/vilanterol in klinische doses worden onwaarschijnlijk geacht vanwege de lage plasmaconcentraties die worden bereikt na toediening via inhalatie.

Interactie met bètablokkers

Bèta -adrenerge receptorantagonisten kunnen het effect van bèta -adrenerge agonisten verzwakken of tegenwerken. Het gelijktijdig gebruik van zowel niet-selectieve als selectieve bèta -adrenerge receptorantagonisten dient te worden vermeden, tenzij er dwingende redenen zijn voor het gebruik ervan.

Interactie met CYP3A4-remmers

Fluticasonfuroaat en vilanterol worden beide snel geklaard door uitgebreid 'first-passmetabolisme' gemedieerd door het leverenzym CYP3A4.

Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir, cobicistat- bevattende middelen), omdat de mogelijkheid van toegenomen systemische blootstelling aan zowel fluticasonfuroaat als vilanterol bestaat.

Gelijktijdige toediening moet worden vermeden tenzij het voordeel opweegt tegen het toegenomen risico op systemische corticosteroïdbijwerkingen;

in dit geval moeten patiënten worden gecontroleerd op systemische corticosteroïdbijwerkingen. Een CYP3A4-geneesmiddelinteractieonderzoek met herhaalde doses werd uitgevoerd bij gezonde proefpersonen met de combinatie fluticasonfuroaat/vilanterol (184/22 microgram) en de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol (400 mg). Gelijktijdige toediening verhoogde de gemiddelde AUC en C van fluticasonfuroaat met respectievelijk 36% en 33%. De toegenomen blootstelling aan fluticasonfuroaat ging gepaard met een afname van 27% van de gewogen gemiddelde serumcortisolwaarden(0-24 uur). Gelijktijdige toediening verhoogde de gemiddelde AUC en C van vilanterol met respectievelijk 65% en 22%. De toegenomen blootstelling aan vilanterol ging niet gepaard met een toename van bèta -agonistgerelateerde systemische effecten op de hartslag, bloedkalium of het QTcF-interval.

Interactie met P-glycoproteïneremmers

Fluticasonfuroaat en vilanterol zijn beide substraten van P-glycoproteïne (P-gp). Een klinisch farmacologisch onderzoek bij gezonde proefpersonen met gelijktijdige toediening van vilanterol en de krachtige P-gp- en matige CYP3A4-remmer verapamil toonde geen significant effect op de farmacokinetiek van vilanterol. Klinische farmacologische onderzoeken met een specifieke P-gp-remmer en fluticasonfuroaat zijn niet uitgevoerd.

Sympathicomimetische geneesmiddelen

De gelijktijdige toediening van andere sympathicomimetische geneesmiddelen (alleen of als onderdeel van een combinatiebehandeling) kan de bijwerkingen van fluticasonfuroaat/vilanterol versterken. Relvar Ellipta moet niet worden gebruikt in combinatie met andere langwerkende bèta - adrenerge agonisten of geneesmiddelen die langwerkende bèta -adrenerge agonisten bevatten.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

2 2

2

(0-24) max

(0-t) max 2

2 2

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken bij blootstellingsniveaus die niet klinisch relevant zijn (zie rubriek 5.3). Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van fluticasonfuroaat en vilanteroltrifenataat bij zwangere vrouwen.

De toediening van fluticasonfuroaat/vilanterol aan zwangere vrouwen moet alleen worden overwogen wanneer het verwachte voordeel voor de moeder groter is dan elk mogelijk risico voor de foetus.

Borstvoeding

Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van fluticasonfuroaat of vilanteroltrifenataat en/of hun metabolieten in de moedermelk. Andere corticosteroïden en bèta agonisten zijn echter wel aangetroffen in moedermelk (zie rubriek 5.3). Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met fluticasonfuroaat/vilanterol moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen vruchtbaarheidsgegevens bij mensen. Uit dieronderzoek is geen effect van fluticasonfuroaat/vilanteroltrifenataat op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).

2-

(8)

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Fluticasonfuroaat of vilanterol heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Er werden gegevens uit grootschalige klinische onderzoeken naar astma en COPD gebruikt om de frequentie te bepalen van bijwerkingen die in verband zijn gebracht met fluticasonfuroaat/vilanterol. In het klinische ontwikkelingsprogramma voor astma werden in totaal 7.034 patiënten opgenomen in een geïntegreerde beoordeling van bijwerkingen. In het klinische ontwikkelingsprogramma voor COPD werden in totaal 6.237 proefpersonen opgenomen in een geïntegreerde beoordeling van bijwerkingen.

De meest gemelde bijwerkingen bij gebruik van fluticasonfuroaat en vilanterol waren hoofdpijn en nasofaryngitis. Met uitzondering van pneumonie en botbreuken was het veiligheidsprofiel vergelijkbaar bij patiënten met astma en patiënten met COPD. Tijdens klinische onderzoeken werden

pneumonie en botbreuken vaker gezien bij patiënten met COPD.

Samenvattende tabel van bijwerkingen

Bijwerkingen worden per systeem/orgaanklasse en mate van voorkomen (frequentie) opgesomd. De volgende conventie is gebruikt voor de classificatie van frequentiecategorieën: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000).

Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt.

(9)

Systeem/orgaanklasse Bijwerking(en) Frequentie Infecties en parasitaire aandoeningen Pneumonie*

Bovenste luchtweginfectie Bronchitis

Griep

Candidiasis van de mond en de keel

Vaak

Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidreacties waaronder anafylaxie, angio-oedeem, rash en urticaria

Zelden

Voedings- en

stofwisselingsstoornissen

Hyperglykemie Soms

Psychische stoornissen Angst Zelden

Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Tremor

Zeer vaak Zelden

Oogaandoeningen Wazig zien (zie rubriek 4.4) Soms

Hartaandoeningen Extrasystolen

Hartkloppingen Tachycardie

Soms Zelden Zelden Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

mediastinumaandoeningen

Nasofaryngitis

Paradoxaal bronchospasme Orofaryngeale pijn Sinusitis Faryngitis Rhinitis Hoesten Dysfonie

Zeer vaak Zelden Vaak

Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale pijn Vaak

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Artralgie Rugpijn Botbreuken**

Spierspasmen

Vaak

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Pyrexie Vaak

*,** Zie onder “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen”

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

*Pneumonie (zie rubriek 4.4)

In een geïntegreerde analyse van de twee één jaar durende replicatieonderzoeken bij matige tot ernstige COPD (gemiddelde voorspelde post- bronchodilatatoire screening FEV van 45%, standaarddeviate (SD) 13%) met een exacerbatie in het voorgaande jaar (n = 3.255), was het aantal pneumoniemeldingen per 1.000 patiëntenjaren 97,9 in de groep met FF/VI 184/22, 85,7 in de groep met FF/VI 92/22 en 42,3 in de groep met VI 22.

Voor ernstige pneumonie bedroeg het overeenkomende aantal gebeurtenissen per 1.000 patiëntenjaren respectievelijk 33,6, 35,5 en 7,6. Voor matig-ernstige pneumonie bedroeg het overeenkomende aantal gebeurtenissen per 1.000 patiëntenjaren respectievelijk 35,1 voor FF/VI 184/22, 42,9 voor FF/VI 92/22 en 12,1 voor VI 22. Tot slot bedroeg het aantal fatale pneumonieën, gecorrigeerd voor blootstelling, respectievelijk 8,8 voor FF/VI 184/22 versus 1,5 voor FF/VI 92/22 en 0 voor VI 22.

In een placebogecontroleerd onderzoek (SUMMIT) bij personen met matige COPD (gemiddelde percentage post-bronchodilatatoire screening FEV van 60%, SD 6%) met een voorgeschiedenis van, of een toegenomen risico op cardiovasculaire aandoeningen, was de incidentie van pneumonie met FF/VI, FF, VI en placebo respectievelijk: bijwerkingen (6%, 5%, 4%, 5%); ernstige bijwerkingen (3%, 4%, 3%, 3%); beoordeeld op overlijdens door pneumonie ten gevolge van de behandeling (0,3%; 0,2%; 0,1%; 0,2%); de percentages gecorrigeerd naar blootstelling (per 1.000

behandeljaren) bedroegen respectievelijk: bijwerkingen (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); ernstige bijwerkingen (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); beoordeeld op overlijdens door pneumonie ten gevolge van de behandeling (1,8; 1,5; 0,9; 1,4).

In een geïntegreerde analyse van 11 onderzoeken naar astma (7.034 patiënten) was de incidentie van pneumonie per 1.000 patiëntenjaren 18,4 voor FF/VI 184/22 versus 9,6 voor FF/VI 92/22 en 8,0 in de placebogroep.

**Botbreuken

In twee replicatieonderzoeken van 12 maanden met in totaal 3.255 patiënten met COPD was de algehele incidentie van botbreuken laag in alle behandelgroepen, met een hogere incidentie in alle groepen met Relvar Ellipta (2%) in vergelijking met de groep met vilanterol 22 microgram (<1%).

Hoewel er meer botbreuken waren in de groepen met Relvar Ellipta dan in de groep met vilanterol 22 microgram, traden botbreuken waarmee het gebruik van corticosteroïden normaal gesproken gepaard gaat (bijv. ruggenmergcompressie-/thoracolumbale tussenwervelbreuken, heup- en

1

(10)

heupkombreuken) op in <1% van de behandelarmen op Relvar Ellipta en vilanterol.

Voor het SUMMIT onderzoek was de incidentie van alle gevallen van breuken met FF/VI, FF, VI en placebo 2% in elke behandelarm; voor breuken die vaak worden geassocieerd met ICS-gebruik was dit minder dan 1% in elke behandelarm. De voor blootstelling gecorrigeerde getallen (per 1.000 behandeljaren) voor alle gevallen van breuken bedroegen respectievelijk 13,6; 12,8; 13,2 en 11,5; voor breuken die vaak worden geassocieerd met ICS-gebruik was dit respectievelijk 3,4; 3,9; 2,4; 2,1.

In een geïntegreerde analyse van 11 onderzoeken naar astma (7.034 patiënten), was de incidentie van botbreuken <1% en hielden de botbreuken meestal verband met trauma.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke

bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem :

België

Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten

Afdeling Vigilantie Postbus 97 B-1000 Brussel Madou

Website: www.eenbijwerkingmelden.be e-mail: adr@fagg.be

Luxemburg

Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy

Bâtiment de Biologie Moléculaire et de Biopathologie (BBB) CHRU de Nancy – Hôpitaux de Brabois

Rue du Morvan

54 511 Vandoeuvre Les Nancy Cedex Tél : (+33) 3 83 65 60 85 / 87 e-mail : crpv@chru-nancy.fr ou

Direction de la Santé

Division de la Pharmacie et des Médicaments 20, rue de BitbourgL-1273 Luxembourg-Hamm Tél.: (+352) 2478 5592

e-mail: pharmacovigilance@ms.etat.lu Link pour le formulaire :

https://guichet.public.lu/fr/entreprises/sectoriel/sante/medecins/notification- effets-indesirables-medicaments.html

4.9 Overdosering Klachten en symptomen

Een overdosis fluticasonfuroaat/vilanterol kan klachten en symptomen veroorzaken die zijn toe te schrijven aan de werking van de afzonderlijke bestanddelen, waaronder klachten en symptomen die gezien worden bij overdosering van andere bèta -agonisten en die consistent zijn met bekende effecten van de klasse van geïnhaleerde corticosteroïden (zie rubriek 4.4).

Behandeling

Er bestaat geen specifieke behandeling voor een overdosering van fluticasonfuroaat/vilanterol. Als overdosering plaatsvindt, moet de patiënt ondersteunend behandeld worden, met de juiste controle, indien nodig.

Een cardioselectieve bètablokkade moet alleen overwogen worden voor ernstige overdosiseffecten van vilanterol die klinisch zorgwekkend zijn en niet reageren op ondersteunende maatregelen. Cardioselectieve bètablokkerende geneesmiddelen dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van bronchospasme.

De verdere behandeling dient plaats te vinden zoals klinisch aangewezen of zoals aangeraden door het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum, indien van toepassing.

2

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

(11)

Farmacodynamische effecten Fluticasonfuroaat

Fluticasonfuroaat is een synthetische getrifluorideerde corticosteroïde met een krachtige ontstekingsremmende werking. Het precieze mechanisme waardoor fluticasonfuroaat een effect heeft op astma- en COPD-symptomen is niet bekend. Er is aangetoond dat corticosteroïden op vele manieren inwerken op meerdere celtypen (bijv. eosinofielen, macrofagen, lymfocyten) en mediatoren (bijv. cytokinen en chemokinen die een rol spelen bij ontstekingen).

Vilanteroltrifenataat

Vilanteroltrifenataat is een selectieve, langwerkende bèta -adrenerge agonist (LABA).

De farmacologische effecten van bèta -adrenoreceptoragonisten, waaronder vilanteroltrifenataat, zijn in ieder geval gedeeltelijk toe te schrijven aan stimulatie van intracellulaire adenylaatcyclase, het enzym dat de conversie van adenosinetrifosfaat (ATP) in cyclisch adenosine-3'5'-monofosfaat (cyclisch AMP) katalyseert. Verhoogde concentraties van cyclisch AMP leiden tot de ontspanning van bronchiaal glad spierweefsel en remming van de afgifte van mediatoren van directe hypergevoeligheid uit cellen, met name uit mestcellen.

Moleculaire interacties treden op tussen corticosteroïden en LABA's, waardoor steroïden het bèta -receptorgen activeren, waardoor het aantal en de gevoeligheid van de receptoren toeneemt en LABA's de glucocorticoïdreceptor klaarmaken voor steroïde-afhankelijke activering en

celkerntranslocatie versterken. Deze synergistische interacties worden weerspiegeld in een verhoogde ontstekingsremmende activiteit, die in vitro en in vivo is aangetoond bij een scala aan ontstekingscellen die relevant zijn voor de pathofysiologie van zowel astma als COPD. In perifere

mononucleaire bloedcellen van personen met COPD werd een groter anti-inflammatoir effect waargenomen bij de combinatie van

fluticasonfuroaat/vilanterol dan bij alleen fluticasonfuroaat in concentraties die worden bereikt met klinische doseringen. Het toegenomen anti- inflammatoire effect van de LABA-component was gelijk aan dat, wat wordt bereikt met andere ICS/LABA-combinaties.

Klinische werkzaamheid en veiligheid Astma

Drie gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-onderzoeken (HZA106827, HZA106829 en HZA106837) met een verschillende duur beoordeelden de veiligheid en werkzaamheid van fluticasonfuroaat/vilanterol bij volwassen en adolescente patiënten met aanhoudende astma. Alle proefpersonen gebruikten een ICS (geïnhaleerde corticosteroïde) met of zonder LABA gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan bezoek 1. In HZA106837 hadden alle patiënten in het jaar voorafgaand aan bezoek 1 ten minste één exacerbatie gehad waarvoor behandeling nodig was met orale corticosteroïden. De studieduur van HZA106827 was 12 weken en beoordeelde de werkzaamheid van fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 microgram [n=201] en FF 92 microgram [n=205] in vergelijking met placebo [n=203], die alle eenmaal daags werden toegediend. De studieduur van HZA106829 was 24 weken en beoordeelde de werkzaamheid van fluticasonfuroaat/vilanterol 184/22 microgram [n=197] en FF 184 microgram [n=194], beide eenmaal daags toegediend, in vergelijking met FP 500 microgram tweemaal daags [n=195].

In HZA106827/HZA106829 waren de coprimaire werkzaamheidseindpunten verandering t.o.v. baseline in de dal-FEV (voorafgaand aan bronchusverwijder en toediening) tijdens een bezoek aan de kliniek aan het eind van de behandelperiode bij alle proefpersonen, en de gewogen gemiddelde seriële FEV gedurende 0-24 uur na toediening in een subset proefpersonen aan het einde van de behandelperiode. Verandering t.o.v.

baseline in het percentage perioden van 24 uur waarin geen noodmedicatie nodig was tijdens de behandeling, was een secundair eindpunt met onderscheidend vermogen. Resultaten voor de primaire en de belangrijkste secundaire eindpunten in deze onderzoeken worden beschreven in tabel 1.

Tabel 1 - Resultaten van de primaire en de belangrijkste secundaire eindpunten in HZA106827 en HZA106829

2 2

2

1 1

(12)

Onderzoeksnr. HZA106829 HZA106827 Behandeldosis FF/VI* (in

microgram)

FF/VI 184/22 eenmaal daags vs. FF 184

eenmaal daags

FF/VI 184/22 eenmaal daags

vs. FP 500 tweemaal daags

vs. FF 92 eenmaal daags

vs. placebo eenmaal daags Verandering t.o.v. baseline in dal-FEV , laatst gemeten waarde als eindpunt (Last Observation Carried Forward, LOCF)

1

Behandelverschil P-waarde (95% BI)

193 ml p<0,001 (108; 277)

210 ml p<0,001 (127; 294)

36 ml p=0,405 (-48; 120)

172 ml p<0,001 (87; 258) Gewogen gemiddelde seriële FEV gedurende 0-24 uur na dosering₁

136 ml p=0,048 (1; 270)

206 ml p=0,003 (73; 339)

116 ml p=0,06 (-5; 236)

302 ml p<0,001 (178; 426) Verandering t.o.v. baseline in het percentage perioden van 24 uur zonder noodmedicatie

11,7%

p<0,001 (4,9; 18,4)

6,3%

p=0,067 (-0,4; 13,1)

10,6%

p<0,001 (4,3; 16,8)

19,3%

p<0,001 (13,0; 25,6) Verandering t.o.v. baseline in het percentage perioden van 24 uur zonder symptomen

8,4%

p=0,010 (2,0; 14,8)

4,9%

p=0,137 (-1,6; 11,3)

12,1%

p<0,001 (6,2; 18,1)

18,0%

p<0,001 (12,0; 23,9) Verandering t.o.v. baseline in de expiratoire piekstroom 's ochtends

33,5 l/min p<0,001 (22,3; 41,7)

32,9 l/min p<0,001 (24,8; 41,1)

14,6 l/min p<0,001 (7,9; 21,3)

33,3 l/min p<0,001 (26,5; 40,0) Verandering t.o.v. baseline in de expiratoire piekstroom 's middags en 's avonds

30,7 l/min p<0,001 (22,5; 38,9)

26,2 l/min p<0,001 18,0; 34,3)

12,3 l/min p<0,001 (5,8; 18,8)

28,2 l/min p<0,001 (21,7; 34,8)

*FF/VI = fluticasonfuroaat/vilanterol

De behandelduur in HZA106837 was variabel (van minimaal 24 weken tot maximaal 76 weken, waarbij de meerderheid van de patiënten ten minste 52 weken werd behandeld). In HZA106837 werden de patiënten gerandomiseerd naar gebruik van fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 microgram [n=1.009] of FF 92 microgram [n=1.010], beide eenmaal daags toegediend. In HZA106837 was het primaire eindpunt tijd tot eerste ernstige astma- exacerbatie. Een ernstige astma-exacerbatie werd gedefinieerd als verslechtering van de astma waarvoor het gebruik van systemische

corticosteroïden gedurende ten minste 3 dagen nodig was, of een ziekenhuisopname of bezoek aan de eerste hulp vanwege astma waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren. De gecorrigeerde gemiddelde verandering t.o.v. baseline in dal-FEV werd ook beoordeeld als een secundair eindpunt.

In HZA106837 was het risico van een ernstige astma-exacerbatie bij patiënten die fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 microgram kregen verminderd met 20% in vergelijking met gebruik van alleen FF 92 microgram (hazardratio 0,795, p=0,036; 95% BI 0,642; 0,985). Het aantal ernstige astma- exacerbaties per patiënt per jaar was 0,19 in de groep met FF 92 microgram (ongeveer 1 elke 5 jaar) en 0,14 in de groep met

fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 microgram (ongeveer 1 elke 7 jaar). De ratio van de exacerbatiefrequentie voor

1

(13)

In een onderzoek van 24 weken (HZA113091) bij volwassen en adolescente patiënten met ongecontroleerde aanhoudende astma toonde zowel fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 microgram eenmaal daags 's avonds als salmeterol/FP 50/250 microgram tweemaal daags verbeteringen in de longfunctie t.o.v. baseline. De gecorrigeerde gemiddelde verhogingen bij behandeling t.o.v. baseline in gewogen gemiddelde FEV gedurende 0-24 uur met 341 ml (fluticasonfuroaat/vilanterol) en 377 ml (salmeterol/FP) toonden voor beide behandelingen een algehele verbetering van de longfunctie na 24 uur. Het gecorrigeerde gemiddelde behandelverschil van -37 ml tussen de groepen was niet statistisch significant (p=0,162). Voor dal-FEV bereikten proefpersonen in de fluticasonfuroaat/vilanterolgroep een LS gemiddelde verandering t.o.v. de baseline van 281 ml en de proefpersonen in de salmeterol/FP-groep bereikten een verandering van 300 ml (het gecorrigeerde gemiddelde verschil van -19 ml (95% BI: -0,073;

0,034) was statistisch niet significant (p=0,485)).

Een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek van 24 weken met een parallelle groep (201378) is uitgevoerd om non-inferioriteit aan te tonen (waarbij een marge van -100 ml voor dal-FEV werd gehanteerd) van fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 eenmaal daags ten opzichte van salmeterol/FP 50/250 tweemaal daags bij volwassen en adolescente patiënten met goed gecontroleerde astma na 4 weken behandeling met open-label salmeterol/FP 50/250 tweemaal daags (n=1.504). Bij personen die waren gerandomiseerd op eenmaal daags FF/VI bleef de longfunctie

vergelijkbaar met die bij personen die waren gerandomiseerd op tweemaal daags salmeterol/FP [verschil in dal-FEV van +19 ml (95% BI: -11, 49)].

Er zijn geen vergelijkende onderzoeken versus salmeterol/FP of versus andere ICS/LABA-combinaties uitgevoerd om de effecten op astma- exacerbaties goed te vergelijken.

Monotherapie met fluticasonfuroaat

Een gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken (FFA112059) beoordeelde de veiligheid en werkzaamheid van FF 92 microgram eenmaal daags [n=114] en FP 250 microgram tweemaal daags [n=114] versus placebo [n=115] bij volwassen en adolescente patiënten met aanhoudende astma. Alle proefpersonen moesten een stabiele dosis van een ICS gebruiken gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan bezoek 1 (screeningsbezoek), en het gebruik van LABA's was niet toegestaan in de 4 weken voorafgaand aan bezoek 1. Het primaire werkzaamheidseindpunt was verandering t.o.v. baseline in de dal-FEV (voorafgaand aan bronchusverwijder en toediening) tijdens een bezoek aan de kliniek aan het eind van de behandelperiode. Verandering t.o.v. baseline in het percentage perioden van 24 uur zonder

noodmedicatie tijdens de behandelperiode van 24 weken was een onderscheidend secundair eindpunt. Op het tijdpunt van 24 weken verhoogden FF en FP de dal-FEV met respectievelijk 146 ml (95% BI 36; 257 ml, p=0,009) en 145 ml (95% BI 33; 257 ml, p=0,011) in vergelijking met placebo.

Zowel FF als FP verhoogde het percentage perioden van 24 uur zonder noodmedicatie met respectievelijk 14,8% (95% BI 6,9; 22,7; p<0,001) en 17,9% (95% BI 10,0; 25,7; p<0,001) versus placebo.

Allergeenprovocatieonderzoek

Het bronchusbeschermende effect van fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 microgram op de vroege en late astmatische respons op geïnhaleerde allergenen werd beoordeeld in een placebogecontroleerd vierweggekruist onderzoek met herhaalde toediening (HZA113126) bij patiënten met lichte astma. Patiënten werden gerandomiseerd naar fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 microgram, FF 92 microgram, vilanterol 22 microgram of placebo eenmaal daags gedurende 21 dagen gevolgd door allergeenprovocatie 1 uur na de laatste dosis. Het allergeen was huisstofmijt, huidschilfers van katten of berkenpollen; de selectie werd gebaseerd op individuele screeningtests. Seriële FEV -metingen werden vergeleken met waarden van voor de allergeenprovocatie die waren verzameld na het inhaleren van zoutoplossing (baseline). De grootste effecten op de vroege astmatische respons werden over het geheel genomen gezien met fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 microgram in vergelijking met alleen FF 92 microgram of vilanterol 22 microgram. Zowel bij fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 microgram als bij FF 92 microgram verdween de late astmatische respons nagenoeg in vergelijking met alleen vilanterol. Fluticasonfuroaat/vilanterol 92/22 microgram bood een significant grotere bescherming tegen door allergenen geïnduceerde bronchiale hyperreactiviteit dan monotherapieën met FF en vilanterol zoals beoordeeld op dag 22 met een metacholineprovocatie.

Onderzoek naar bronchusbeschermende en HPA as effecten

De bronchusbeschermende en HPA as effecten van FF versus FP of budesonide (BUD) werden beoordeeld in een placebogecontroleerd, gekruist onderzoek (203162) met toenemende herhaalde doseringen bij 54 volwassenen met een voorgeschiedenis van astma die gekenmerkt wordt door hyperreactiviteit van de luchtwegen en een voorspelde FEV1 ≥65%. Patiënten werden gerandomiseerd naar een of twee behandelperioden, die uit vijf dosisescalatiefases van 7 dagen bestonden, met FF (25, 100, 200, 400, 800 microgram/dag), FP (50, 200, 500, 1.000, 2.000 microgram/dag), BUD (100, 400, 800, 1.600, 3.200 microgram/dag) of placebo. Na elke dosisescalatiefase werden de bronchusbescherming aan de hand van hyperreactiviteit van de luchtwegen op adenosine 5' monofosfaat (AMP) provocatie (provocatieve concentratie die leidt tot een afname van ≥20% in FEV1 [AMP PC20]) en het gewogen gemiddelde cortisol in plasma gedurende 24 uur beoordeeld.

In het gehele goedgekeurde therapeutische dosisbereik voor astma, waren de AMP PC20 (mg/ml) en cortisolonderdrukking (%) waarden respectievelijk: 81 tot 116 mg/ml en 7% tot 14% voor FF (100 tot 200 microgram/dag), 20 tot 76 mg/ml en 7% tot 50% voor FP (200 tot 2.000 microgram/dag) en 24 tot 54 mg/ml en 13% tot 44% voor BUD (400 tot 1.600 microgram/dag).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Relvar Ellipta in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met astma (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

1

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absolute biologische beschikbaarheid voor fluticasonfuroaat en vilanterol bij toediening door inhalatie als fluticasonfuroaat/vilanterol was gemiddeld respectievelijk 15,2% en 27,3%. De orale biologische beschikbaarheid van zowel fluticasonfuroaat als vilanterol was laag, gemiddeld respectievelijk 1,26% en <2%. Gezien deze lage orale biologische beschikbaarheid wordt de systemische blootstelling aan fluticasonfuroaat en

(14)

vilanterol na geïnhaleerde toediening vooral veroorzaakt door absorptie van het geïnhaleerde deel van de dosis die wordt afgegeven aan de longen.

Distributie

Na intraveneuze toediening worden zowel fluticasonfuroaat als vilanterol uitgebreid gedistribueerd, met gemiddelde distributievolumes bij steady state van respectievelijk 661 l en 165 l.

Zowel fluticasonfuroaat als vilanterol heeft een lage binding met rode bloedcellen. De in-vitro-plasma-eiwitbinding in humaan plasma van fluticasonfuroaat en vilanterol was hoog, gemiddeld respectievelijk >99,6% en 93,9%. Er was geen verlaging van de mate van in-vitro-plasma- eiwitbinding bij proefpersonen met een nier- of leverfunctiestoornis.

Fluticasonfuroaat en vilanterol zijn substraten van P-glycoproteïne (P-gp). Het wordt echter onwaarschijnlijk geacht dat de gelijktijdige toediening van fluticasonfuroaat/vilanterol en P-gp-remmers de systemische blootstelling aan fluticasonfuroaat of vilanterol zal wijzigen, omdat beide goed geabsorbeerde moleculen zijn.

Biotransformatie

Gebaseerd op in-vitro-gegevens worden de belangrijkste metaboliseringsroutes van zowel fluticasonfuroaat als vilanterol bij mensen primair gemedieerd door CYP3A4.

Fluticasonfuroaat wordt primair gemetaboliseerd door hydrolyse van de S-fluoromethyl-carbothioaatgroep tot metabolieten met een aanzienlijk verminderde corticosteroïdactiviteit. Vilanterol wordt primair gemetaboliseerd door O-dealkylatie tot een reeks metabolieten met een aanzienlijk verminderde b - en b -agonistactiviteit.

Eliminatie

Na orale toediening werd fluticasonfuroaat bij mensen voornamelijk geëlimineerd door metabolisering, met metabolieten die nagenoeg uitsluitend via de feces werden uitgescheiden; <1% van de gevonden radioactieve dosis werd geëlimineerd via de urine.

In een onderzoek met radiolabeling bij mensen werd na orale toediening vilanterol voornamelijk geëlimineerd door metabolisering, gevolgd door excretie van de radioactieve dosis waarbij ongeveer 70% van de metabolieten in de urine en ongeveer 30% in de feces werd uitgescheiden. De schijnbare plasma-eliminatiehalfwaardetijd van vilanterol na een enkele geïnhaleerde toediening van fluticasonfuroaat/vilanterol was gemiddeld 2,5 uur. De effectieve halfwaardetijd voor accumulatie van vilanterol, zoals vastgesteld na herhaalde toediening van geïnhaleerde doses vilanterol van 25 microgram, bedraagt 16,0 uur bij patiënten met astma en 21,3 uur bij patiënten met COPD.

Bij adolescenten (12 jaar of ouder) zijn er geen aanbevolen dosisaanpassingen.

De farmacokinetiek van fluticasonfuroaat/vilanterol is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 12 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van fluticasonfuroaat/vilanterol bij kinderen jonger dan 12 jaar is nog niet vastgesteld.

Speciale groepen Ouderen (> 65 jaar)

De effecten van leeftijd op de farmacokinetiek van fluticasonfuroaat en vilanterol werden bepaald in fase III-onderzoeken naar COPD en astma. Er was geen bewijs dat leeftijd (12-84) de farmacokinetiek van fluticasonfuroaat en vilanterol bij proefpersonen met astma beïnvloedde.

Bij proefpersonen met astma en proefpersonen met COPD zijn er geen aanbevolen dosisaanpassingen.

Nierfunctiestoornis

Een klinisch-farmacologisch onderzoek naar fluticasonfuroaat/vilanterol toonde aan dat een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring

<30 ml/min) niet leidde tot een significant hogere blootstelling aan fluticasonfuroaat of vilanterol of tot duidelijker systemische effecten van corticosteroïden of bèta -agonisten in vergelijking met gezonde proefpersonen.

Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met een nierfunctiestoornis.

De effecten van hemodialyse zijn niet onderzocht.

Leverfunctiestoornis

Na herhaalde dosering van fluticasonfuroaat/vilanterol gedurende 7 dagen was er een toename van de systemische blootstelling aan

fluticasonfuroaat (tot een verdrievoudiging zoals gemeten door de AUC ) bij proefpersonen met een leverfunctiestoornis (Child-Pugh A, B of C) in vergelijking met gezonde proefpersonen. De toename van de systemische blootstelling aan fluticasonfuroaat bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B; fluticasonfuroaat/vilanterol 184/22 microgram) ging gepaard met een verlaging van gemiddeld 34% in serumcortisol in vergelijking met gezonde proefpersonen. De naar dosis genormaliseerde systemische blootstelling aan fluticasonfuroaat was vergelijkbaar bij proefpersonen met een matige en proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).

Na herhaalde toediening van fluticasonfuroaat/vilanterol gedurende 7 dagen was er geen significante toename van de systemische blootstelling aan vilanterol (C en AUC) bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh A, B of C).

Er waren geen klinisch relevante effecten van de combinatie fluticasonfuroaat/vilanterol op bèta-adrenerge systemische effecten (hartslag of serumkalium) bij proefpersonen met een lichte of matige leverfunctiestoornis (vilanterol, 22 microgram) of met een ernstige leverfunctiestoornis (vilanterol, 12,5 microgram) in vergelijking met gezonde proefpersonen.

1 2

2

(0–24)

max

(15)

Geslacht, gewicht en BMI

Er was geen bewijs dat geslacht, gewicht of BMI (body mass index) de farmacokinetiek van fluticasonfuroaat beïnvloedt op basis van een populatiefarmacokinetische analyse van gegevens uit fase III-onderzoek met 1.213 proefpersonen met astma (712 vrouwen).

Er was geen bewijs dat geslacht, gewicht of BMI de farmacokinetiek van vilanterol beïnvloedt op basis van een populatiefarmacokinetische analyse van gegevens van 856 proefpersonen met astma (500 vrouwen).

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht, gewicht of BMI.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Farmacologische en toxicologische effecten die zijn waargenomen bij fluticasonfuroaat of vilanterol in niet-klinische onderzoeken waren dezelfde die normaal in verband worden gebracht met glucocorticoïden of bèta -agonisten. Toediening van fluticasonfuroaat in combinatie met vilanterol leidde niet tot een significante nieuwe toxiciteit.

Genotoxiciteit en carcinogeniteit Fluticasonfuroaat

Fluticasonfuroaat was niet genotoxisch in een standaardreeks van onderzoeken en was niet carcinogeen tijdens levenslange inhalatieonderzoeken bij ratten of muizen bij blootstellingsniveaus vergelijkbaar met die bij de maximaal aanbevolen dosis bij mensen, gebaseerd op de AUC.

In genetische toxiciteitsonderzoeken waren vilanterol (als alfa-fenylcinnamaat) en trifenylazijnzuur niet genotoxisch, wat erop wijst dat vilanterol (als trifenataat) geen genotoxisch gevaar vormt voor mensen.

In overeenstemming met bevindingen voor andere bèta -agonisten veroorzaakte vilanteroltrifenataat tijdens levenslange inhalatieonderzoeken proliferatieve effecten op het vrouwelijke voortplantingsstelsel van ratten en muizen en de hypofyse van ratten. Er was geen toename van de incidentie van tumoren bij ratten of muizen bij blootstellingsniveaus die respectievelijk 2 of 30 keer groter waren dan de maximale aanbevolen dosis bij mensen, gebaseerd op de AUC.

Reproductietoxiciteit Fluticasonfuroaat

De effecten die werden waargenomen na toediening via inhalatie van fluticasonfuroaat in combinatie met vilanterol bij ratten waren vergelijkbaar met de effecten die werden gezien met alleen fluticasonfuroaat.

Fluticasonfuroaat was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar vertraagde de ontwikkeling bij ratten en veroorzaakte abortus bij konijnen bij maternaal toxische doses. Er waren geen effecten op de ontwikkeling van ratten bij blootstellingsniveaus die ongeveer 3 keer hoger waren dan die bij de maximale aanbevolen dosis bij mensen, gebaseerd op de AUC.

Vilanteroltrifenataat was niet teratogeen bij ratten. Tijdens inhalatieonderzoeken bij konijnen veroorzaakte vilanteroltrifenataat effecten die vergelijkbaar zijn met de effecten die zijn waargenomen bij andere bèta -agonisten (gespleten verhemelte, opening van de oogleden, sternebrale fusie en kromming/malrotatie van de ledematen). Wanneer het subcutaan werd toegediend waren er geen effecten bij blootstellingsniveaus die 84 keer hoger waren dan die bij de maximale aanbevolen dosis bij mensen, gebaseerd op de AUC.

Noch fluticasonfuroaat noch vilanteroltrifenataat had bijwerkingen met betrekking tot de vruchtbaarheid of de pre- of postnatale ontwikkeling bij ratten.

2

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat

(16)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

Houdbaarheid na openen van het bakje: 6 weken.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C. Als de inhalator in de koelkast wordt bewaard, laat de inhalator dan gedurende ten minste één uur voor gebruik weer op kamertemperatuur komen.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

Schrijf de datum waarop de inhalator moet worden weggegooid op het etiket van de inhalator in de daarvoor bestemde ruimte. De datum moet direct worden genoteerd zodra de inhalator uit het bakje wordt gehaald.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

De inhalator bestaat uit een lichtgrijs hoofddeel, een gele beschermkap van het mondstuk en een dosisteller, verpakt in een bakje van laminaatfolie dat een zakje silicagel (als droogmiddel) bevat. Het bakje is afgesloten met een afpelbare afsluiting van folie.

De inhalator is een apparaat dat is samengesteld uit meerdere onderdelen, die gemaakt zijn van polypropyleen, hogedichtheidpolyethyleen, polyoxymethyleen, polybutyleentereftalaat, acrylonitril-butadieen-styreen, polycarbonaat en roestvrij staal.

De inhalator bevat twee strips van aluminiumlaminaatfolie met 14 of 30 doses.

Verpakkingsgrootten: inhalators met 14 of 30 doses. Multiverpakking met 3 inhalators met elk 30 doses.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

(17)

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/886/004 EU/1/13/886/005 EU/1/13/886/006

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 november 2013 Datum van laatste verlenging: 26 juli 2018

AFLEVERINGSWIJZE : op medisch voorschrift

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST : 11/2020 (VERSIE 14)

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.