development of cardiac malformations : The involvement of the
endothelin-1 pathway
Groenendijk, B.C.W.
Citation
Groenendijk, B. C. W. (2006, March 23). Influence of blood flow on shear stress responsive
genes in the development of cardiac malformations : The involvement of the endothelin-1
pathway. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/4346
Version:
Corrected Publisher’s Version
Samenvatting
153
Samenvatting
Het doel van deze studie was het bepalen van de rol van shear stress op het ontwikkelen van hart- en vaatafwijkingen. Shear stress is de wrijvingskracht op de vaatwand veroorzaakt door de bloedstroom. Het kan de uiting, de expressie, van genen beïnvloeden die een rol spelen bij hart- en vaatontwikkeling. Endotheline-1 (ET-1) is een belangrijke vaatvernauwer en groeifactor, die tevens een grote rol speelt in de functie van het hart en waarvan bekend is dat het kan reageren op shear stress. Daarom worden ET-1 en zijn activators en receptoren in deze studie in meer detail onderzocht.
Hoofdstuk 1 geeft informatie over bloedstroom en shear stress in de normale ontwikkeling
van het embryonale kippenhart en in de ontwikkeling van hartafwijkingen na het afklemmen van een ader (vitelline vene) buiten het kippenembryo (veneuze clip). Het waarnemen van shear stress door de cellen van de vaatwand, het effect van shear stress op de genexpressie en drie op shear stress reagerende (shear stress responsieve) genen: ET-1, Krüppel-like factor 2 (KLF2) en endotheliaal stikstof oxide synthase (NOS-3), worden geïntroduceerd.
Hoofdstuk 2 toont de expressiepatronen van de drie shear stress responsieve genen ET-1,
KLF2 en NOS-3, gedurende de normale embryonale hart- en vaatontwikkeling van de kip. Voornamelijk tijdens de latere embryonale stadia zijn KLF2 en NOS-3 geëxpresseerd in de nauwe gebieden van het hart- en vaatsysteem. Dit is bijvoorbeeld het gebied tussen de hartboezem (atrium) en de hartkamer (ventrikel), het zogenaamde atrioventriculaire kanaal, en de uitstroom van het hart. In deze nauwe gebieden wordt verwacht dat de shear stress hoog is. Aan de andere kant is ET-1 niet aanwezig in deze gebieden. Dit toont aan dat, naast in celkweken (in vitro), ook in het levende kippenembryo (in vivo) NOS-3 positief en ET-1 negatief gecorreleerd zijn met shear stress.
de lichaamsslagader (aorta) was dit het tegenovergestelde: KLF2 en NOS-3 waren afgenomen en ET-1 toegenomen. Dit is in overeenstemming met de Echo-Doppler metingen aan de aorta die aantoonden dat daar de bloedstroomsnelheid is afgenomen tot 5 uur na veneuze clip. De veranderingen in genexpressie na clip in voornamelijk de binnenbocht van het hart, suggereren dat de shear stress lokaal is toegenomen. Doordat de hart- en vaatafwijkingen grotendeels worden gevormd door een verstoorde ontwikkeling van deze regio, is het zeer waarschijnlijk dat deze afwijkingen door de veranderingen in genexpressie ontstaan.
Omdat ET-1 is afgenomen in het hart na clip en gemuteerde muizen zonder ET-1 (Edn-1 knockout muizen) vergelijkbare hart- en vaatafwijkingen vertonen als de kippenembryo's van het veneuze clip model, wordt de functie van ET-1 met zijn receptoren onderzocht in
Hoofdstuk 4. Op stadium HH18, ongeveer het stadium van veneuze clip, worden ET-1 en
ET-Samenvatting
155
1-geïnduceerde veranderingen in (embryonale en vitelline) hemodynamiek de genexpressie en/of stromingspatronen in de vitelline circulatie beïnvloedt, wat resulteert in wijzigingen in de stromingspatronen in het hart. In combinatie met de verschuiving in balans van de twee receptortypen (A en B), zal dit uiteindelijk leiden tot de verstoorde functie van de hartkamers en de structurele afwijkingen die werden waargenomen op respectievelijk stadium HH24 en HH35.
