Advies voor behandeling van volwassenen met een Wilms-tumor

(1)

1

3 OVERZICHTSARTIKELEN

1arts-onderzoeker, afdeling Kinderoncologie, Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie, ²radiotherapeut, afdeling Radiotherapie, Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie, ³fellow kinderurologie, afdeling Kinderurologie, Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie, ⁴kinderpatholoog, hoog- leraar, afdeling Kinderpathologie, Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie, ⁵kinderchirurg, afdeling Kinderchirurgie, Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie, ⁶kinderradioloog, afdeling Kinderradiologie, UMC Utrecht en Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie, ⁷kinderoncoloog, hoog- leraar, afdeling Kinderoncologie, Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie, ⁸kinderoncoloog, afdeling Kinderoncologie, Universitair Ziekenhuis Leuven/Katholieke Universiteit Leuven, België. Correspondentie graag richten aan mw. dr. H. Segers, kinderoncoloog, afdeling Kinder oncologie, Univer- sitair Ziekenhuis Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven, België, tel.: +32 16 34 39 72, e-mailadres: heidi.segers@uzleuven.be

Belangenconflicten: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Trefwoorden: behandeling, volwassenen, Wilms-tumor Keywords: adult, management, Wilms tumor

Management of adults with a Wilms’ tumor

drs. J.A. Hol¹, dr. G.O. Janssens², dr. A.B. Stillebroer³, prof. dr. R.R. de Krijger⁴, drs. C.P. van de Ven⁵, drs. A.S. Littooij⁶, prof. dr. M.M. van den Heuvel-Eibrink⁷ en prof. dr. H. Segers⁸

WILMS-TUMOR BIJ KINDEREN

Wilms-tumor (WT) of nefroblastoom is de meest voorkomende niertumor op kinderleeftijd. Ongeveer 90%

van alle renale tumoren op kinderleeftijd zijn WT en de

jaarlijkse incidentie bedraagt ongeveer 10 per miljoen.

WT komt het meest voor bij kinderen tussen 2 en 4 jaar en ongeveer 90% van de patiënten presenteert zich voor de leeftijd van 7 jaar.^1,2 De diagnose wordt vaak gesteld SUMMARY

Wilms’ tumor (WT) is the most common renal malig- nancy in childhood. For children with WT, international collaboration has resulted in excellent survival rates. In contrast, the diagnosis of WT in adults is exceptional and standard treatment protocols were lacking until recently. In the past, this has often led to a delay in postoperative therapy. Subsequently, survival rates were significantly lower than in children.

For this reason, an international consensus for adult patients with WT was established in 2010. This consensus provides recommendations for diagnosis, staging and treatment of adult patients with WT. It is expected that these standardized recommendations will lead to better survival rates, as well as international collaboration and data registration. In this report, we provide an overview of the treatment recommendations, aiming to facilitate better recognition and treatment of WT in adult patients.

SAMENVATTING

Wilms-tumor (WT) is de meest voorkomende niertumor op kinderleeftijd. Bij kinderen heeft een internationaal gestandaardiseerde behandeling de afgelopen decennia geleid tot zeer goede overlevingskansen.

Op volwassen leeftijd is WT echter uiterst zeldzaam, waardoor er tot voor kort geen standaard behandelrichtlijnen beschikbaar waren. Dit heeft in het verleden vaak geleid tot vertraging in het starten van adequate postoperatieve therapie. Overlevingskansen waren dan ook aanzienlijk slechter dan bij kinderen.

Om deze reden werd in 2010 een internationale consensus voor WT bij volwassenen opgesteld. Hierin staan aanbevelingen voor diagnostiek, stagering en behandeling van volwassenen met WT. De verwach- ting is dat deze gestandaardiseerde behandeladviezen zullen bijdragen aan betere overlevingskansen, naast internationale gegevensregistratie en samenwerking. In dit artikel staat een overzicht van deze behandeladviezen, met als doel het herkennen en be- handelen van WT bij volwassenen te vergemakkelijken.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:3-12)

Advies voor behandeling van

volwassenen met een Wilms-tumor

(2)

4

op basis van het echografisch beeld bij een asymptomatische zwelling in de buik. Behandeling bestaat uit een combinatie van chemotherapie en chirurgie, aangevuld met radiotherapie bij patiënten met een verhoogd risico op abdominaal recidief. Terwijl de Noord-Amerikaanse richtlijn, opgesteld door de Children’s Oncology Group (COG), primaire nefrectomie aanbeveelt, wordt in Europese lan- den de richtlijn van de International Society of Paediatric Oncology (SIOP) gevolgd. Volgens deze richtlijn krijgen alle kinderen ouder dan 6 maanden preoperatief chemotherapie, gevolgd door nefrectomie en postoperatieve therapie gebaseerd op stadium en histologie. Hoewel beide strategieën leiden tot overlevingspercentages rond 90%, is primaire nefrectomie geassocieerd met een hoger risico op ruptuur, waardoor radiotherapie vaker noodzakelijk is, met meer langetermijneffecten tot gevolg.^3-8

Leeftijd lijkt een rol te spelen in de overleving van kinderen met WT. Verschillende studies suggereren dat lagere leeftijd bij presentatie geassocieerd is met betere overlevingskansen, waar hogere leeftijd juist een nega- tieve impact heeft op de overleving.^9-11

WILMS-TUMOR BIJ VOLWASSENEN

Terwijl WT de meest voorkomende niertumor is op kinderleeftijd, is het bij volwassenen uiterst zeldzaam. Min- der dan 1% van alle volwassen renale tumoren zijn WT.

Door de zeldzaamheid van de diagnose waren er tot voor kort geen standaard behandelrichtlijnen beschikbaar, wat in het verleden vaak heeft geleid tot vertraging in het starten van adequate risico-aangepaste postoperatieve therapie.¹² De overlevingspercentages waren dan ook aanzienlijk slechter dan bij kinderen, hoewel betere resultaten zijn beschreven bij volwassenen die werden behandeld volgens aangepaste pediatrische SIOP- en COG-WT-proto- collen met een vijf jaars overleving tot 83% (zie Tabel 1).^12-19 EPIDEMIOLOGIE

De incidentie van WT bij volwassenen wordt geschat op 0,2 per miljoen per jaar. Een grote epidemiologische studie (EUROCARE-project) vond voor volwassen patiën- ten met WT (gedefinieerd als patiënten >15 jaar) een mediane leeftijd bij presentatie van 34 jaar, met een grote spreiding waarbij zelfs 20% van de patiënten ouder was dan 60 jaar.¹⁶ Om een beter beeld te krijgen van het voor- komen van WT op de volwassen leeftijd, is internationale registratie van volwassen patiënten van groot belang.

KLINISCHE PRESENTATIE

WT wordt bij volwassenen veelal bij toeval ontdekt na nefrectomie voor verdenking op een niercelcarcinoom.¹⁹

Van het niercelcarcinoom is bekend dat tegenwoordig

>50% van de gevallen als incidentaloom wordt gevon- den bij asymptomatische patiënten.²⁰ Gegevens over de klinische presentatie van WT bij volwassenen zijn beperkt, maar wijzen vaker op een symptomatische presentatie. In twee studies presenteerden volwassenen met WT zich in >90% van de gevallen met symptomen die bestonden uit buik- of flankpijn en/of aspecifieke symptomen zoals malaise, gewichtsverlies en minder frequent hematurie of hypertensie.^15-19 Radiologisch kan WT erg lijken op het bij volwassenen veel vaker voorkomende niercelcarcinoom (zie Figuur 1).^21,22 GENETISCHE FACTOREN

Bij kinderen wordt een genetische predispositie beschreven bij 9-19% van alle patiënten met WT.²³ Hierbij gaat het vaak om syndromen die predisponeren voor WT, zoals constitutionele mutaties in het WT1-gen en syndromen geassocieerd met overgroei (zoals Beckwith-Wiede- mann-syndroom). Tot op heden is er weinig bekend over

FIGUUR 1. MRI-beelden van een jongvolwassene met een histologisch bewezen Wilms-tumor. De coronale T2-gewogen (a) en transversale T1-gewogen opname na intraveneus contrast (c) laten een solide tumor zien uitgaande van de on- derpool van de linkernier. Na twee kuren chemotherapie is er duidelijk respons zichtbaar: de coronale T2-gewogen (b) en transversale T1-gewogen opname voor intraveneus contrast (d) tonen uitgebreide gebieden met verhoogd signaal, passend bij hemorragische veranderingen. De postoperatieve PA-uitslag liet een regressief type Wilms-tumor zien.

(3)

1

OVERZICHTSARTIKELEN 5

TABEL 1. Verschenen literatuur over de uitkomsten van Wilms-tumor (WT) bij volwassenen.

Studie (jaar)

Studie- groep

Periode N Mediane leeftijd, jaar (spreiding)

Gevor- derd stadium (III of IV)

Histo- logie

Adju- vante behandeling

5-jaars- EFS

5-jaars- OS

FU maanden (gem) Byrd

et al.

(1982)¹³

VS;

NWTS 1

1968- 1979

31 29 (17-63) 48% NB CT: 6

CT+RT:

24

NB 24%

(3 jaar) NB

Arrigo et al.

(1990)¹⁴

VS;

NWTS 2-3

1979- 1987

27 24 (16-74) 60% GH: 23

OH: 4

CT: 5 CT+RT:

19 Geen: 3

NB 67%

(3 jaar) 25

Kattan et al.

(1994)¹⁵

Frankrijk 1973- 1992

22 24 (16-40) 45% GH: 21

OH: 1

CT: 6 RT: 1 CT+RT:

15

41%

(100 maanden)

55%

(100 maanden)

100

Mitry et al.

(2006)¹⁶

Europa, EURO- CARE

1983-

1994 133 34

(15-60) NB NB NB NB 47% 60

Teren- ziani et al.

(2004)¹²

Italië;

CNR/

AIEOP

1983-

2001 17 17,5

(16-29) 53% GH: 16

OH: 1 CT: 7 CT+RT:

7 Geen: 2

45% 62% 131

Kala- purakal et al.

(2004)¹⁸

VS;

NWTS 4-5

1988-

2001 23 21,9

(16,3-51,3) 43% GH: 23

OH: - CT: 10 CT+RT:

13

77% 83% 61

Izawa et al.

(2008)³⁷

Review 1973-

2006 128^A 26 (15-73) NB NB CT: 43

CT+RT:

77 Geen: 7

NB 68% 54

Ali et al.

(2012)³⁰

Review VS;

SEER registry

1973-

2007 152^B 36 (16-93) 38%^D NB CT: NB

RT: 33 NB 69% 85

Reinhard et al.

(2004)¹⁹

Duits- land;

SIOP 93-01/

GPOH

1994- 2001

27 25,4 (15-62)

70%^C IR: 25 HR: 2 RCC:

2^E

CT: 13 CT+RT:

14

57% 83% 48

Li et al.

(2011)¹⁷

China 2002-

2009

7 29 (16-37) 57% GH: 3

OH: 4

CT: 5 CT+RT:

2

NB 57% 54

Opmerkingen: A Bevat patiënten uit referentie 15, 16 en 18; B Bevat patiënten uit referentie 14 en 18; C Stadium II N+ wordt beschouwd als stadium III; D Lymfekliermonsters ontbraken bij 58% van alle patiënten; E Bij twee patiënten RCC en WT in dezelfde nier.

CNR-AIEOP=Consiglio Nazionale Ricerche/Assocazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica, SIOP=International Society of Pe- diatric Oncology, NWTS=National Wilms’ Tumor Study, GH=gunstige histologie, OH=ongunstige histologie, HR=hoog risico, IR=inter- mediair risico, LR=laag risico, RCC=‘renal cell carcinoma’, CT=chemotherapie, RT=radiotherapie, EFS=‘event-free survival’, OS=‘overall survival’, NB=niet beschreven.

(4)

6

onderliggende syndromen bij volwassen patiënten met WT en is er in de internationale consensus geen advies met betrekking tot genetische screening. Wel worden bij volwassen patiënten in de tumor zelf somatische of ver- worven mutaties aangetroffen. De klinische betekenis hiervan is nog onduidelijk. Sommige van die somatische mutaties worden ook frequent bij WT op kinderleeftijd gezien. Zo worden onder andere mutaties beschreven in het WT1-gen, hetgeen een belangrijke rol speelt in genre- gulatie en ontwikkeling van de nier en genitaliën, en mutaties in het CTNNB1-gen dat codeert voor β-cateni- ne, een component van de Wnt-‘pathway’.^24,25 Bepaalde somatische afwijkingen bij WT op kinderleeftijd worden, naast histologie en stadium, steeds belangrijker in de risicostratificatie en behandeling van WT. Moleculaire markers kunnen dienen als prognostische factoren of als aangrijpingspunt voor nieuwe therapieën.

HISTOLOGIE

Histologie is tot op heden de belangrijkste prognostische factor. WT is een renale tumor met een klassieke trifasische histologie bestaande uit blasteem, epithelia-

le en stromale elementen. Vaak overheersen één of twee van deze componenten. Tabel 2 toont het histopatholo- gische classificatiesysteem voor WT bij volwassenen, zowel na directe nefrectomie als na preoperatieve chemotherapie. Bij vermoeden op WT bij een volwassen patiënt, wordt tijdig overleg met een patholoog met expertise in WT geadviseerd, waarbij door middel van histologie, immuunhistochemie en moleculaire markers de aard van de niertumor kan worden vastgesteld (zie toelichting in Tabel 2). Wanneer na preoperatieve chemotherapie nog meer dan een derde vitaal tumor- weefsel aanwezig is en meer dan twee derde van dit vitaal weefsel blasteemcellen zijn, noemt men dit blasteemsubtype (zie Tabel 2). Dit blasteemsubtype, ofte- wel overwegend blasteem dat resistent is voor chemotherapie, is geassocieerd met een slechtere prognose bij kinderen.²⁶ Voor de kleine groep volwassen patiënten die preoperatieve chemotherapie heeft ondergaan, wordt dit blasteemsubtype eveneens ingedeeld als hoog risico.¹ Daarnaast wordt bij de histologische beoordeling van WT gekeken naar de aanwezigheid van anaplasie. Bij kinderen wordt onderscheid gemaakt TABEL 2. Histologische classificatie van Wilms-tumoren (WT) bij volwassen patiënten.

Na directe nefrectomie Na preoperatieve chemotherapie Gunstige histologie:

Niet-anaplastische tumoren

Laag risico:

Volledig necrotische tumoren Intermediair risico:

- Regressieve tumoren (>2/3 necrose)

- Epitheliaal type (>1/3 vitaal weefsel, waarvan >2/3 epitheliaal en <10% blasteem) - Stromaal type (>1/3 vitaal weefsel, waarvan >2/3 stromaal en <10% blasteem) - Gemengd type (>1/3 vitaal weefsel zonder dominant celtype)

Ongunstige histologie:

Diffuse anaplasie*

Focale anaplasie*

Hoog risico:

- Diffuse anaplasie*

- Focale anaplasie*

- Blasteemtype (>1/3 vitaal weefsel, waarvan >2/3 blasteemcellen)

* Voor de diagnose anaplasie moet worden voldaan aan de onderstaande criteria:

a. Aanwezigheid van atypische tri-/multipolaire mitotische figuren;

b. Celkernen >3x vergroot ten opzichte van omliggende cellen;

c. Aanwezigheid van hyperchromasie tumorcelkernen.

Opmerking:

Stappenplan pathologische beoordeling bij verdenking op Wilms-tumor (embryonaal aspect):

1. Immuunhistochemie (IHC)/moleculaire markers: IHC WT1, indien negatief: IHC CD99, moleculaire analyse voor opsporen fusietran- scripten passend bij PNET, synoviaal sarcoom of ‘desmoplastic small round cell tumor’.

NB. Een epitheliaal type WT kan soms lijken op het papillair niercelcarcinoom (PRCC). In tegenstelling tot WT, is het PRCC positief voor cytokeratine 7 (bij WT hooguit focaal positief).

2. Revisie ook centraal door patholoog met expertise in WT.

(5)

1

OVERZICHTSARTIKELEN 7

tussen focale en diffuse anaplasie, en enkel diffuse anaplasie wordt beschouwd als hoog risico. Bij volwassenen daarentegen worden alle anaplastische verande-

ringen, zowel focaal als diffuus, als hoog risico beschouwd. In tegenstelling tot bij kinderen, is bij volwassenen met WT namelijk niet aangetoond dat fo- TABEL 3. Stagering van Wilms-tumoren bij volwassen patiënten.

Stadium I Tumor beperkt tot de nier en volledig verwijderd:

- Nierkapsel intact - Geen ruptuur of biopsie

- Ten minste één lymfeklier is histologisch onderzocht en tumorvrij Stadium II Tumor buiten de normale grenzen van de nier, maar volledig verwijderd:

- Invasie van het nierkapsel of invasie van weke delen/vaten in de renale sinus - Resectiemarges en lymfeklieren tumorvrij

Stadium III Tumor niet volledig verwijderd:

- Inoperabele tumor

- Tumorresten aanwezig in resectiemarges - Ruptuur

- Abdominale lymfekliermetastasen - Preoperatief biopt afgenomen

Stadium IV Hematogene metastasering en/of lymfekliermetastasen buiten abdomen Stadium V Bilaterale tumoren bij initiële diagnose

Figuur 1. Behandelrichtlijn voor volwassenen met een Wilms-tumor.

Volwassen patiënt met een Wilms-tumor

Gemetastaseerde ziekte en/of inoperabele tumor

Gunstige histologie Ongunstige histologie Gunstige histologie Ongunstige histologie

Stadium I + voldoet aan criteria*

Overige stadium I**

stadium II en III HR + RT ^§

AV AVD + RT ^§

Primaire nefrectomie stadium I-III

AVD (6 weken)

HR (6 weken) Beoordelen respons # Beoordelen respons #

Complete resolutie van metastasen

Complete resolutie van metastasen Incomplete

resolutie van metastasen of inoperabele tumor

Incomplete resolutie van metastasen of inoperabele tumor

AVD + RT ^§ + ## HR + RT ^§+ ##

HR + RT ^§ + ##

bij longmetastasen:

overweeg chirurgische resectie

AV=vincristine, actinomycine D, =vincristine, actinomycine D, doxorubicine, HR ‘high risk regimen’ RT=radiotherapie = ,

*Criteria voor AV-behandeling:

1. Stadium en histologie zijn beoordeeld door een patholoog met expertise in Wilms-tumoren;

2. Ten minste 1 lymfeklier is histologisch onderzocht;

3. Longmetastasen zijn uitgesloten met een CT- thorax;

4. Chemotherapie kan binnen 30 dagen na nefrectomie worden gestart.

** Stadium I WT die niet voldoen aan criteria.

HR + RT ^§ + ##

bij longmetastasen:

overweeg chirurgische resectie

# Responsbepaling door middel van CT-thorax + abdomen.

## Overweeg uitgestelde nefrectomie (indien initieel niet geopereerd) na 6 weken preoperatieve chemotherapie. Indien de diagnose is gesteld op grond van een biopt, en er onvoldoende respons op chemotherapie wordt gezien: revisie van histologie en zo nodig nieuw biopt. In het geval dat de tumor inoperabel blijft en histologie is bevestigd, switch naar HR of HR continueren en opnieuw evalueren na 2-3 kuren.

§ Zie aanbevelingen voor radiotherapie in Tabel 5.

AVD

FIGUUR 2. Behandelrichtlijn voor volwassenen met een Wilms-tumor.

(6)

8

cale anaplasie geassocieerd is met een betere uitkomst (zie Tabel 2).^27-29

STAGERING

Bij volwassen patiënten met WT is er, op basis van de literatuur, vaker sprake van een vergevorderd stadium (III of IV), namelijk in 45-70% van de gevallen ten opzichte van ongeveer een derde van alle kinderen met WT.12,14-16,18,19 Bilaterale WT wordt bij volwassenen slechts zeer zelden gezien.¹⁴

De aanbevolen stagering van WT bij volwassenen staat

weergegeven in Tabel 3. Voor een correcte stagering is het van belang dat er tijdens de operatie voldoende lymfeklieren worden uitgenomen. Bij volwassen patiën- ten is dit niet standaard het geval, vanwege het feit dat er vaak aan een niercelcarcinoom wordt gedacht, waarbij lymfeklier-‘sampling’ niet routinematig wordt uitge- voerd. Hierdoor zou het tumorstadium bij een volwassen WT kunnen worden onderschat.³⁰

Stagering omvat, naast chirurgische en pathologische beoordeling van de anatomische uitbreiding en lymfeklieren, ook een CT-thorax en CT- of MRI-abdomen.

TABEL 4. Behandelrichtlijnen

Tabel 4.1. Stadium I gunstige histologie WT na directe nefrectomie (‘AV’)

ActD = actinomycine-D = 1,5 mg/m² i.v. bolusinjectie (max. 2 mg!). Week: 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22.

VCR = vincristine = 1,5 mg/m² i.v. bolusinjectie (max. 2 mg!). Week: 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 13, 16, 19, 22.

Toediening van VCR is niet afhankelijk van bloedwaarden. Let op tekenen van VCR-neurotoxiciteit; indien aanwezig kan dosisaanpassing of uitstel van een dosis noodzakelijk zijn.

Toediening van ActD is afhankelijk van bloedwaarden: alleen bij neutrofielen >1,0 x 10⁹/l en trombocyten >100 x 10⁹/l. Bij evidente trombocytopenie, controleer leverfunctietesten en let op tekenen van mogelijke veno-occlusieve ziekte.

Tabel 4.2. Stadium II/III gunstige histologie WT na directe nefrectomie (‘AVD’)

ActD = actinomycine-D = 1,5 mg/m² i.v. bolusinjectie (max 2 mg!). *Mag niet worden gegeven tot 14 dagen na laatste RT-fractie (zie Tabel 5). Week: 1, 4*, 7*, 10, 13, 16, 19, 22, 25

VCR = vincristine = 1,5 mg/m² i.v. bolusinjectie (max. 2 mg!). Week: 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 13, 16, 19, 22, 25 DOX = doxorubicine = 50 mg/m² i.v. infusie. ** Mag niet worden gegeven tot 7 dagen na laatste RT-fractie

(zie Tabel 5). Week: 1, 7**, 13, 19, 25

Toediening van VCR is niet afhankelijk van bloedwaarden. Let op tekenen van VCR-neurotoxiciteit; indien aanwezig kan dosisaanpassing of uitstel van een dosis noodzakelijk zijn.

Toediening van ActD is afhankelijk van bloedwaarden: alleen bij neutrofielen >1,0 x 10⁹/l en trombocyten >100 x 10⁹/l. Bij evidente trombocytopenie, controleer leverfunctietesten en let op tekenen van mogelijke veno-occlusieve ziekte.

A ctD 1,5 mg/m²

VCR 1,5 mg/m²

W EKEN 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

16 17 18 19 20 21

22

ActD 1,5 mg/m² * *

VCR 1,5 mg/m²

DOX 50 mg/m² **

RT

WEKEN 1<--- 2 --- 3 --->₄ ₅ ₆ ₇ ₈ ₉ ₁₀ ₁₁ ₁₂ ₁₃ ₁₄ ₁₅

16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

RT: Radiotherapie <--->

° Radiotherapie pas starten 7 dagen na toediening van doxorubicine (zie Tabel 5).

= Echocardiogram: bij start behandeling, voorafgaand aan week 19 en bij einde behandeling.

(7)

1

OVERZICHTSARTIKELEN 9

Deze onderzoeken zijn nodig voor het opsporen van eventuele long- of levermetastasen en ook voor radiolo- gische beoordeling van de locoregionale uitbreiding (onder andere tumoruitbreiding, tumortrombus in vena cava inferior en aantasting van para-aortale klieren). In het algemeen heeft een MRI-abdomen de voorkeur boven een CT, vanwege de lagere stralenbelasting en het betere weke-delencontrast dat hiermee wordt verkre- gen. De klinische betekenis van multipele kleine pul- monale noduli die alleen op een CT-scan aantoonbaar zijn (<3 mm doorsnede), blijft controversieel in de kinderoncologie, maar wordt bij volwassenen gezien als een teken van gemetastaseerde ziekte (zie Tabel 3).

BEHANDELING

De behandeladviezen voor volwassenen met WT zijn tot stand gekomen door samenwerking tussen de verte- genwoordigers van de belangrijkste kinderniertumor- werkgroepen van SIOP en COG (AIEOP - Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica, CCLG – Children’s Cancer and Leukaemia group, COG - Renal Tumor Committee, GPOH - Gesellschaft für Pädiatri- sche Onkologie und Hämatologie, SIOP-RTSG - SIOP Renal tumor Study Group), urologen, chirurgen, medi- sche oncologen, pathologen en radiotherapeuten.

Aanbevelingen voor de behandeling van WT bij volwassenen staan samengevat in Figuur 2 en gedetailleer- de behandelschema’s zijn te vinden in Tabel 4.1-4.3.

In de zeldzame gevallen waarbij de diagnose is gesteld op grond van een naaldbiopt, wordt preoperatieve chemotherapie, zoals bij kinderen, aangeraden, ook als de tumor geschikt lijkt voor directe nefrectomie. Hiermee kan de histologische respons op chemotherapie in de risicostratificatie worden opgenomen en neemt bovendien het risico op ruptuur dramatisch af. In deze gevallen wordt ook altijd een totale nefrectomie aanbevolen.¹ Het starten van postoperatieve chemotherapie en eventuele radiotherapie wordt aanbevolen binnen 14 dagen, tot uiterlijk 30 dagen na nefrectomie. Een langere vertraging tot het starten van adjuvante therapie kan de overlevingskans immers negatief beïnvloeden.^1,12 Stadium I-behandeling voor gunstige histologie WT met twee middelen (actinomycine-D en vincristine;

AV), zoals bij kinderen, wordt bij volwassenen alleen geadviseerd na een totale nefrectomie, mits er lymfeklieren (≥1) zijn uitgenomen en de histologie binnen afzienbare tijd door een patholoog met expertise in WT is beoordeeld. Bovendien moet de chemotherapie gestart zijn binnen maximaal 30 dagen na nefrectomie.

In tegenstelling tot bij kinderen, wordt bij volwassenen VERVOLG TABEL 4. Behandelrichtlijnen

Tabel 4.3. Ongunstige histologie (alle stadia) of slechte respons bij gemetastaseerde ziekte (‘HR’)

VP16 = etoposide = 150 mg/m²/i.v./in 1 uur. Week: 4, 10, 16, 22, 28, 34 CARBO = carboplatine = 200 mg/m²/i.v./in 1 uur. Week: 4, 10, 16, 22, 28, 34 CYCLO = cyclofosfamide = 450 mg/m²/i.v./in 1 uur. Week: 1, 7, 13, 19, 25, 31

DOX = doxorubicine = 50 mg/m²/i.v./in 4-6 uur, direct na eerste CYCLO-toediening.

**Mag niet worden gegeven tijdens RT en tot 7 dagen na laatste RT-fractie (zie Tabel 5).

Week: 1**, 7, 13, 19, 25, 31

Alle kuren zijn afhankelijk van bloedwaarden. Bij ernstige toxiciteit of langdurige tijdsintervallen tussen de kuren, start GSCF 5 μg/kg/dag op dag 8 tot neutrofielen ≥1,0 x 10⁹/l gedurende 2 opeenvolgende dagen. Bij aanhoudende ernstige toxiciteit/traag herstel van bloedwaarden: dosisverlaging van alle middelen met 30% bij volgende kuur.

VP16 150 mg/m²

CARBO 200 mg/m² (of AUC 2 ,65)

CYCLO 450 mg/m²

DOX 50 mg/m² **

RT °

WEKEN 1<--- 2 --- 3 ---> 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

28 29 30 31 32 33 34 35 36

RT: Radiotherapie <--->

° Radiotherapie pas starten 7 dagen na toediening van doxorubicine (zie Tabel 5).

= Echocardiogram: bij start behandeling, voorafgaand aan week 19, week 31 en bij einde behandeling.

HR='high risk regimen'

(8)

10

in alle andere stadia met gunstige histologie aangeraden om doxorubicine aan de behandeling toe te voegen, vanwege de slechtere overlevingskansen en gemid- deld langere tijd tussen operatie en start van chemotherapie (zie Figuur 2).¹ Dit geldt ook voor volwassenen met stadium II-WT met gunstige histologie, hoewel er bij een snelle diagnose en de mogelijkheid om binnen 14 dagen chemotherapie te starten in sommige gevallen kan worden overwogen om geen doxorubicine aan de behandeling toe te voegen, maar enkel actinomycine-D en vincristine te geven zoals bij kinderen. Het totale aantal vincristinetoedieningen in de volwassen schema’s is verminderd ten opzichte van de kinderprotocollen, vanwege de hogere kans op neurotoxiciteit door vincristine bij volwassenen.^1,19 Voor alle stadia met ongunstige histologie wordt geadviseerd om een hoog-risicobehandeling (HR: ‘high risk regimen’) te geven bestaande uit cyclofosfamide, carboplatine, etoposide en doxorubicine (zie Tabel 4.1-4.3).¹

Het postoperatieve beleid bij patiënten die een partiële nefrectomie hebben ondergaan, kan individueel worden besproken met de nationale referentiegroep voor WT. Zij komen slechts bij uitzondering in aanmerking voor de ‘stadium I-behandeling’ zoals hierboven beschreven. Laparoscopische nefrectomie wordt voorals- nog als een experimentele behandeling beschouwd;

deze patiënten worden postoperatief behandeld met zowel chemotherapie als radiotherapie.¹

De aanbevolen stralingsdosis bij patiënten die met

flankbestraling worden behandeld, is 15 Gy in 10 fracties. In het geval van tumorruptuur, wordt een ‘buikbad’ van 15 Gy in 10 fracties geadviseerd. Bij macroscopisch aantoonbare rest wordt een ‘boost’-dosis tot 10 Gy aangeraden. Bij patiënten met longmetastasen bij diagnose wordt een ‘longbad’ aangeraden (12 Gy in 8 fracties), ongeacht of er na chemotherapie/operatie remissie is bereikt (zie Tabel 5).¹

TOXICITEIT VAN DE BEHANDELING

De chemo- en radiotherapeutische behandeling van WT gaat zowel bij kinderen als bij volwassenen gepaard met een risico op onder andere cardiotoxiciteit (antracy- clines), longziekten, nierfunctiestoornissen, neurotoxiciteit, hepatotoxiciteit en veno-occlusieve ziekte (VOD).

Cardiotoxiciteit is een bekende bijwerking van antracy- clines die wordt beschreven als vroege en late toxiciteit.

Het risico op cardiotoxiciteit neemt toe in combinatie met longbestraling.³¹ Ook kunnen restrictieve longziekten het gevolg zijn van longbestraling.³² Acute nierscha- de kan optreden bij behandeling met cyclofosfamide en/of carboplatine, meestal met (langzaam) herstel, en wordt ook beschreven na abdominale radiotherapie.^33-35 Ernstige neurotoxiciteit door vincristine lijkt bij volwassenen vaker voor te komen dan bij kinderen en kan aanpassing van de dosis of uitstel van een kuur noodzakelijk maken. In een kleine studie bij volwassenen ontwikkelden 13 van de 27 (48%) volwassenen ernstige (graad 3-4) neurotoxiciteit, ten opzichte van onge- TABEL 5. Radiotherapie.

Flankbestraling:

Met uitzondering van stadium I, gunstige histologie Wilms-tumor (zie Figuur 1), worden alle patiënten behandeld met flankbestraling: totale dosis 15 Gy in 10 fracties. Bij macroscopisch aantoonbare rest wordt een ‘boost’-dosis tot 10 Gy aangeraden.

Abdominale radiotherapie:

In het geval van tumorruptuur, zowel pre- als perioperatief, wordt een ‘buikbad’ van 15 Gy in 10 fracties geadviseerd.

Longbestraling:

Bij patiënten met longmetastasen bij diagnose wordt een ‘longbad’ aangeraden (12 Gy in 8 fracties), ongeacht of er na chemotherapie/operatie remissie is bereikt.

Combinatie met chemotherapie:

Timing en dosering van actinomycine-D en doxorubicine worden zo aangepast dat ze niet overlappen met radiotherapie. Hierbij zijn de volgende aanbevelingen van belang:

- Radiotherapie pas starten 7 dagen na toediening van actinomycine-D/doxorubicine;

- Actinomycine-D pas hervatten 14 dagen na laatste fractie radiotherapie;

- Doxorubicine pas hervatten 7 dagen na laatste fractie radiotherapie;

- Andere aanpassingen afhankelijk van de mate waarin de lever binnen het bestraalde veld valt en het optreden van darm- of levertoxiciteit tijdens of na radiotherapie.

(9)

1

OVERZICHTSARTIKELEN 11

veer 2% bij kinderen. Bij de meeste patiënten was neuropathie op zijn minst gedeeltelijk omkeerbaar.^5,10,19 Er zijn geen grote studies die de incidentie van hepatotoxiciteit en VOD door actinomycine-D bij volwassenen beschrijven. De GPOH rapporteerde in een groep van 30 patiënten één patiënt met levertoxiciteit en één met ernstige VOD.¹⁹ Een Noord-Amerikaanse studie be- schreef 23 volwassen WT-patiënten, van wie drie over- leden aan behandelinggerelateerde levertoxiciteit.¹⁸ MONITORING

Tijdens en na de behandeling wordt beeldvorming van thorax en abdomen gedurende ten minste twee jaar, iedere drie maanden aanbevolen. Dit met de achterlig- gende gedachte dat de meeste recidieven binnen twee jaar optreden.¹⁹ Na deze periode volstaat een minder frequente follow-up van eenmaal per zes maanden, met jaarlijkse controles vanaf vijf jaar na de diagnose. Op lange termijn is afhankelijk van de gegeven therapie controle van hart-, nier- en longfunctie belangrijk.¹ REGISTRATIE

De SIOP-RTSG maakt het mogelijk om iedere volwassen patiënt met WT te registreren, gekoppeld aan kin- deroncologische niertumorregistraties (www.siop-rtsg.

eu). Hiervoor is ‘informed consent’ van de patiënt ver- eist. Gegevens over diagnostiek, behandeling en uitkomsten worden vastgelegd. Deze internationale data- registratie is van groot belang om meer inzicht te krijgen in WT op volwassen leeftijd. De behandelaar zal deze gegevens op korte termijn via elektronische formulieren kunnen aanleveren.

BLIK OP DE TOEKOMST

Het gebruik van gestandaardiseerde behandeladviezen zal hopelijk bijdragen aan een betere overleving van volwassen WT-patiënten. Registratie van behandelge- gevens en -uitkomsten in deze zeldzame groep patiën- ten is van groot belang om de richtlijn verder te ont- wikkelen en zal in de toekomst een antwoord geven op de vraag of het ziektebeloop van volwassenen met WT daadwerkelijk anders is dan bij kinderen.

CONCLUSIE

WT is een renale tumor die zich bijna uitsluitend op kinderleeftijd presenteert, maar in zeldzame gevallen ook op volwassen leeftijd wordt gezien. Tot voor kort ontbrak een richtlijn voor de behandeling van volwassenen met WT, waardoor de overlevingskansen aanzienlijk slechter waren dan bij kinderen. Het gebruik van internationaal

gestandaardiseerde behandeladviezen kan de overleving van volwassen patiënten met WT verbeteren. Samenwer- king in een multidisciplinaire werkgroep met expertise in de behandeling van WT is hierbij van groot belang.

REFERENTIES

1. Segers H, Van den Heuvel-Eibrink MM, Pritchard-Jones K, et al. Management of adults with Wilms’ tumor: recommendations based on international consensus. Expert Rev Anticancer 2011;11(7):1105-13.

2. Tulla M, Berthold F, Graf N, et al. Incidence, trends, and survival of children with embryonal tumors. Pediatrics 2015;136(3):e623-32.

3. Weirich A, Ludwig R, Graf N, et al. Survival in nephroblastoma treated according to the trial and study SIOP-9/GPOH with respect to relapse and morbidity.

Ann Oncol 2004;15(5):808-20.

4. Pritchard-Jones K, Moroz V, Vujanic G, et al. Treatment and outcome of Wilms’ tumour patients: an analysis of all cases registered in the UKW3 trial. Ann Oncol 2012;23(9):2457-63.

5. De Kraker J, Graf N, Van Tinteren H, et al. Reduction of postoperative chemotherapy in children with stage I intermediate-risk and anaplastic Wilms’ tumour (SIOP 93-01 trial): a randomised controlled trial. Lancet 2004;364(9441):1229-35.

6. Graf N, Van Tinteren H, Bergeron C, et al. Characteristics and outcome of stage II and III non-anaplastic Wilms’ tumour treated according to the SIOP trial and study 93-01. Eur J Cancer 2012;48(17):3240-8.

7. Mitchell C, Pritchard-Jones K, Shannon R, et al. Immediate nephrectomy versus preoperative chemotherapy in the management of non-metastatic Wilms’

tumour: results of a randomised trial (UKW3) by the UK Children’s Cancer Study Group. Eur J Cancer 2006;42(15):2554-62.

8. Pritchard-Jones K, Bergeron C, De Camargo B, et al. Omission of doxorubicin from the treatment of stage II-III, intermediate-risk Wilms’ tumour (SIOP WT 2001): an open-label, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet 2015;386(9999):1156-64.

9. Breslow N, Sharples K, Beckwith JB, et al. Prognostic factors in nonmetasta- tic, favorable histology Wilms’ tumor. Results of the Third National Wilms’ Tumor Study. Cancer 1991;68(11):2345-53.

10. Pritchard-Jones K, Kelsey A, Vujanic G, et al. Older age is an adverse prognostic factor in stage I, favorable histology Wilms’ tumor treated with vincristine monochemotherapy: a study by the United Kingdom Children’s Cancer Study Group, Wilm’s Tumor Working Group. J Clin Oncol 2003;21(17):3269-75.

11. Irtan S, Jitlal M, Bate J, et al. Risk factors for local recurrence in Wilms tumour and the potential influence of biopsy - the United Kingdom experience. Eur J Cancer 2015;51(2):225-32.

12. Terenziani M, Spreafico F, Collini P, et al. Adult Wilms’ tumor: A monoinstitu- tional experience and a review of the literature. Cancer 2004;101(2):289-93.

13. Byrd RL, Evans AE, D’Angio GJ. Adult Wilms tumor: effect of combined therapy on survival. J Urol 1982;127(4):648-51.

14. Arrigo S, Beckwith JB, Sharples K, et al. Better survival after combined modality care for adults with Wilms’ tumor. A report from the National Wilms’

Tumor Study. Cancer 1990;66(5):827-30.

15. Kattan J, Tournade MF, Culine S, et al. Adult Wilms’ tumour: review of 22 cases. Eur J Cancer 1994;30a(12):1778-82.

(10)

OVERZICHTSARTIKELEN

12

16. Mitry E, Ciccolallo L, Coleman MP, et al. Incidence of and survival from Wilms’ tumour in adults in Europe: data from the EUROCARE study. Eur J Can- cer 2006;42(14):2363-8.

17. Li JJ, Huang HH, Shen J, et al. Multimodal therapy for adult Wilms’ tumour:

an experience from one centre. Clin Transl Oncol 2011;13(9):672-6.

18. Kalapurakal JA, Nan B, Norkool P, et al. Treatment outcomes in adults with favorable histologic type Wilms tumor-an update from the National Wilms Tumor Study Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(5):1379-84.

19. Reinhard H, Aliani S, Ruebe C, et al. Wilms’ tumor in adults: results of the Society of Pediatric Oncology (SIOP) 93-01/Society for Pediatric Oncology and Hematology (GPOH) Study. J Clin Oncol 2004;22(22):4500-6.

20. Wagstaff PG, Zondervan PJ, De la Rosette JJ, et al. The role of imaging in the active surveillance of small renal masses. Curr Urol Rep 2014;15(3):386.

21. Lowe LH, Isuani BH, Heller RM, et al. Pediatric renal masses: Wilms tumor and beyond. Radiographics 2000;20(6):1585-603.

22. McLaughlin JK, Lipworth L, Tarone RE. Epidemiologic aspects of renal cell carcinoma. Semin Oncol 2006;33(5):527-33.

23. Segers H, Kersseboom R, Alders M, et al. Frequency of WT1 and 11p15 constitutional aberrations and phenotypic correlation in childhood Wilms tumour patients. Eur J Cancer 2012;48(17):3249-56.

24. Silva JG, Corrales-Medina FF, Maher OM, et al. Clinical next generation se- quencing of pediatric-type malignancies in adult patients identifies novel soma- tic aberrations. Oncoscience 2015;2(2):187-92.

25. Cardoso LC, De Souza KR, De O Reis AH, et al. WT1, WTX and CTNNB1 mutation analysis in 43 patients with sporadic Wilms’ tumor. Oncol Rep 2013;29(1):315-20.

26. Van den Heuvel-Eibrink MM, Van Tinteren H, Bergeron C, et al. Outcome of localised blastemal-type Wilms tumour patients treated according to intensified treatment in the SIOP WT 2001 protocol, a report of the SIOP Renal Tumour Study Group (SIOP-RTSG). Eur J Cancer 2015;51(4):498-506.

27. Vujanic GM, Sandstedt B. The pathology of Wilms’ tumour (nephroblastoma): the International Society of Paediatric Oncology approach. J Clin Pathol 2010;63(2):102-9.

28. Vujanic GM, Sandstedt B, Harms D, et al. Revised International Society of Paediatric Oncology (SIOP) working classification of renal tumors of childhood.

Med Pediatr Oncol 2002;38(2):79-82.

29. Vujanic GM, Sandstedt B, Kelsey A, et al. Central pathology review in multicenter trials and studies: lessons from the nephroblastoma trials. Cancer 2009;115(9):1977-83.

30. Ali AN, Diaz R, Shu HK, et al. A Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program comparison of adult and pediatric Wilms’ tumor. Cancer 2012;118(9):2541-51.

31. Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention. Drug safety 2000;22(4):263-302.

32. Camus P, Fanton A, Bonniaud P, et al. Interstitial lung disease induced by drugs and radiation. Respiration 2004;71(4):301-26.

33. Beyer J, Rick O, Weinknecht S, et al. Nephrotoxicity after high-dose carboplatin, etoposide and ifosfamide in germ-cell tumors: incidence and implicati- ons for hematologic recovery and clinical outcome. Bone Marrow Transplant 1997;20(10):813-9.

34. Thatcher N, Qian W, Clark PI, et al. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide with midcycle vincristine versus standard chemotherapy in patients with small- cell lung cancer and good performance status: clinical and quality-of-life results of the British Medical Research Council multicenter randomized LU21 trial. J Clin Oncol 2005;23(33):8371-9.

35. White SC, Lorigan P, Middleton MR, et al. Randomized phase II study of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine compared with single-agent carboplatin in patients with poor prognosis small cell lung carcinoma. Cancer 2001;92(3):601-8.

36. Spreafico F, Bellani FF. Wilms’ tumor: past, present and (possibly) future.

Expert Rev Anticancer Ther. 2006;6(2):249-58.

37. Izawa JI, Al-Omar M, Winquist E, et al. Prognostic variables in adult Wilms tumour. Can J Surg 2008;51(4):252-6.

ONTVANGEN 1 SEPTEMBER 2016, GEACCEPTEERD 28 NOVEMBER 2016.

AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK

Zoek aansluiting bij een kinderoncologisch team met expertise op het gebied van Wilms-tumor (WT) zodra aan deze ziekte wordt gedacht: Nederland: www.skion.nl, www.prinsesmaximacentrum.nl, België: www.bspho.be.

1 Vroegtijdige beoordeling door een patholoog met expertise in WT is van groot belang.

2 Het starten van postoperatieve chemotherapie en eventuele radiotherapie wordt aanbevolen binnen 14 dagen na nefrectomie.

3 Toxiciteit is te verwachten bij gebruik van onder andere vincristine (neurotoxiciteit), actinomycine-D (le- vertoxiciteit) en doxorubicine (cardiotoxiciteit).

4 Het internationaal registreren van volwassen patiënten met WT is wenselijk (www.siop-rtsg.eu).