University of Groningen
Improving Buruli ulcer control Wadagni, Anita
DOI:
10.33612/diss.171907958
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2021
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Wadagni, A. (2021). Improving Buruli ulcer control: steps towards decentralized care. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.171907958
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Chapter 8
Summary
The first description of Buruli ulcer was from a clinic in Uganda, Africa, in 1897. Albert Cook described two patients with large ulcers at the lower limb, with the typical undermined edges. Even if these ulcers are large, patients typically do not feel very sick, and at presentation, these ulcers are not painful. Buruli ulcer is one of 20 Neglected Tropical Diseases; it is an infectious disease of skin and soft tissue, caused by Mycobacterium
ulcerans. A polyketide toxin secreted by M. ulcerans, called mycolactone, is the cause of the lack of pain sensation, the lack of inflammation, and the tissue necrosis.
Buruli ulcer emerged unprecedentedly in the 1990ties in West Africa. Although usually not fatal, it may result in extensive ulcers that may either become chronic, or if healed, may result in subsequent contractures. The scars and contractures contribute to cosmetic and functional deformity that can last a lifetime. Patients may experience stigma and may face restrictions in social inclusion. Early detection and prompt, appropriate treatment are the current strategies to curb these sequelae.
The studies presented in this thesis were conducted in Benin, one of the countries in West Africa most affected by Buruli ulcer. We contributed in various ways to improve detection and management of Buruli ulcer, and describe the evolution of the epidemiology and pathogenicity of Buruli ulcer in Benin. We present the results of the evaluation of a novel diagnostic confirmation test for Buruli ulcer, as well as the effectiveness of a pilot project of decentralization of care as a strategy for the control of Buruli ulcer. We discuss the role of surgery in the treatment of Buruli ulcer through a randomized clinical trial to assess the effect of postponing the decision to include surgical treatment in the management of Buruli ulcer, and through a survey on surgical practice in different hospitals providing care for Buruli ulcer patients.
What is the current epidemiology and disease severity in Benin?
The epidemiology of Buruli ulcer changed in recent years in several endemic countries. In chapter 2, we report the evolution of the epidemiology over time. We describe the socio- demographic and clinical characteristics of Buruli ulcer in Benin, from 2008 to 2019. Our results show that the endemic foci of Buruli ulcer are all located in the south of the country and are organized mainly around the valley of the Ouémé and Couffo rivers. The
municipalities of Dangbo, Adjohoun and Bonou remained the most endemic in 2019. The
number of cases has considerably decreased but serious forms of the disease (category III)
and ulcers represent the most frequent manifestations. The rate of biological confirmation
by PCR has improved. Despite the observed decrease in number of Buruli ulcer patients,
efforts still need to be made to improve a timely diagnosis early in the course of the disease.
Decentralization of care and integration of control represent important strategies to take into account.
What is the effect of the implementation of a decentralized community-based treatment program on the management of Buruli ulcer?
Decentralization of Buruli ulcer care increases the chances for early case detection. In chapter 3, we present the results of the implementation of an innovative pilot intervention to decentralize Buruli ulcer care in one of the most endemic districts for Buruli ulcer in Benin. The intervention was preceded by an outreach campaign and included free treatment of all chronic ulcers diagnosed in the community. Thanks to the intervention, 71% of Buruli ulcer patients were treated in decentralized care; of these, 93% have been successfully treated without residual functional limitations, with antibiotics alone. Severe Buruli ulcer cases were referred to the referral hospital. This pilot project of
decentralization of Buruli ulcer treatment has made it possible to reach out to patients with early Buruli ulcer that were not previously treated by a proactive centralized Buruli ulcer program. The project demonstrates the added value of integration of wound management for skin Neglected Tropical Diseases control. The model developed in this pilot study may serve as the foundation and proof of concept for a larger community-based decentralized wound care agenda.
Can the fluorescent Thin Layer Chromatography (f-TLC) to detect mycolactone be used for diagnostic confirmation of Buruli ulcer in endemic areas in Africa?
Mycobacterium ulcerans, the organism responsible for the infection produces a toxin called mycolactone which is responsible for the clinical manifestations observed during the disease. In endemic countries, there is an urgent need for a point of care diagnostic test. In chapter 4, we present the results of the assessment of the fluorescent thin layer
chromatography for the detection of mycolactone in samples from patients with Buruli ulcer comparing them with samples from similar non- Buruli ulcer lesions that gave a negative result in the standard Polymerase Chain Reaction test for Mycobacterium ulcerans.
Fluorescent thin layer chromatography had sensitivity of 73.2% and specificity of 85.7%
when compared with PCR, irrespective whether the skin sample was a swab, a biopsy or a fine needle aspirate. This study shows that mycolactone can be detected reliably from Mycobacterium ulcerans infected skin tissue by the simple, low cost technique of fluorescent thin layer chromatography. The fluorescent thin layer chromatography test could be
developed for point of care use, but it requires further evaluation.
What is the impact of delaying the decision of surgery in patients with Buruli ulcer?
With the introduction of antimicrobial therapy as part of Buruli ulcer treatment in 2004, the role of surgery in Buruli ulcer treatment became uncertain. For WHO, surgery should
precede antibiotic treatment of 4 weeks, but in practice, doctors treating patient with Buruli ulcer in endemic areas typically wait until the end of 8 weeks of antimicrobial therapy to decide on the need for surgical intervention. In chapter 5, we report the first randomized clinical trial on the role of surgery in the treatment of Buruli ulcer. Patients with confirmed Buruli ulcer disease were randomly assigned to groups to assess the need for excision surgery, 8 weeks (standard care) or 14 weeks after the start of antimicrobial therapy (delayed decision). Among participants in the delayed decision group, the lesions healed without surgery in 37 (67%) of the 55 patients, while in the standard-care group 25 (48%) of the 52 lesions healed without surgery. Healing time and residual functional limitations did not differ between the two groups. Postponing the decision to perform surgery resulted in a reduction in the duration of hospital stay and wound care. We have demonstrated that even large ulcers can heal with antibiotics only, without surgical resection of wound edges, with no negative effects on the cure rate and no negative impact on residual functional limitations after healing. Another potential benefit of this study is the fact that reduction in surgery could affect health care seeking behavior. Fear of surgery has earlier been
identified as one of the risk factors for delay in health seeking. In addition, since most of the countries where Buruli ulcer is a burden are low-income countries, this finding will save resources and will therefore have immediate implications for Buruli ulcer treatment guidelines.
What motivates the decision to perform surgery as treatment option in the management of Buruli ulcer?
The frequency of surgical procedures in the management of patients with Buruli ulcer varies greatly from one hospital to another. In Chapter 6, we present the differences in surgical intervention rates in six different Buruli ulcer treatment centers in two Buruli ulcer endemic countries in West Africa (Ghana and Benin). We have shown the evidence of a significant variation in surgical practices, depending on the clinic, and demonstrated that the differences in surgical practice depend mainly on the opinion of health workers working in treatment centers even after adjusting for the severity of Buruli ulcer disease. New
strategies are needed to optimize decision-making in the surgical management of Buruli ulcer. Our results can serve as well-founded guidelines to guide the role of surgery in the treatment of Buruli ulcer.
Chapter 7 provides a Discussion with Future Perspectives. Decentralized care is important
but potentially hazardous, considering the declining incidence, with increasing difficulty to
clinically recognize patients with the different presentations of Buruli ulcer disease. We
propose future studies to integrate detection and management of Neglected Tropical
Diseases including Buruli ulcer. Diagnostic confirmation tests like the one we pilot-tested
(i.e., f-TLC to detect mycolactone in clinical specimens) should be further developed. A multiplex PCR to detect several different causes of one single presentation might be helpful as well, provided that test kits become available that are easy to use, with an easy read-out, and affordable, much like a self-administered pregnancy test, or a rapid diagnostic test for malaria.
We initially planned a multi-center randomized study to evaluate the safety of postponing
decisions about surgery, but even with our single center study, we believe that we have
provided sufficient evidence for a policy to be highly restrictive in surgery. Surgical practice
appears highly variable, but the evidence supports a restrictive surgical policy.
Résumé (Summary in French)
La première description de l'ulcère de Buruli provenait d’un hôpital en Ouganda, en Afrique, en 1897. Albert Cook a décrit deux patients avec de gros ulcères au membre inférieur, avec les bords décollés. Bien que ces ulcères soient étendus, les patients n’avaient pas un état general altéré, et les ulcers n’étaient pas douloureux. L'ulcère de Buruli est l'une des 20 Maladies Tropicales Négligées; c'est une maladie infectieuse de la peau et des tissus mous, causée par Mycobacterium ulcerans. Une toxine polycétide sécrétée par M. ulcerans, appelée mycolactone, est à l'origine de l’absence de douleur, du manque d'inflammation et de la nécrose tissulaire.
L'ulcère de Buruli est apparu dans les années 1990 en Afrique de l'Ouest. Bien que généralement non mortel, il peut entraîner des ulcères étendus qui peuvent devenir chroniques ou, s'ils sont guéris, entraîner des contractures ultérieures. Les cicatrices et les contractures contribuent à une déformation esthétique et fonctionnelle qui peut durer toute une vie. Les patients peuvent souffrir de stigmatisation et faire face à des restrictions d'inclusion sociale. La détection précoce et un traitement rapide et approprié sont les stratégies actuelles pour limiter ces séquelles.
Les études présentées dans cette thèse ont été menées au Bénin, l'un des pays d'Afrique de l'Ouest les plus touchés par l'ulcère de Buruli. Nous avons contribué de différentes
manières à améliorer la détection et la prise en charge de l'ulcère de Buruli et à décrire l'évolution de l'épidémiologie et de la pathogénicité de l'ulcère de Buruli au Bénin. Nous présentons les résultats de l'évaluation d'un nouveau test de confirmation diagnostique pour l'ulcère de Buruli, ainsi que l'efficacité d'un projet pilote de décentralisation des soins comme stratégie de lutte contre l'ulcère de Buruli. Nous discutons du rôle de la chirurgie dans le traitement de l'ulcère de Buruli à travers un essai clinique randomisé pour évaluer l'effet du report de la décision d'inclure un traitement chirurgical dans la prise en charge de l'ulcère de Buruli, et à travers une enquête sur la pratique chirurgicale dans différents hôpitaux de prise en charge des patients présentant des lésions d’ulcère de Buruli.
Quelle est l'épidémiologie actuelle et la gravité de la maladie au Bénin?
L'épidémiologie de l'ulcère de Buruli a changé ces dernières années dans plusieurs pays où
la maladie sévit. Dans le chapitre 2, nous rapportons l'évolution de l'épidémiologie au fil du
temps. Nous décrivons les caractéristiques socio-démographiques et cliniques de l'ulcère de
Buruli au Bénin, de 2008 à 2019. Nos résultats montrent que les foyers endémiques de
l'ulcère de Buruli sont tous localisés dans le sud du pays et s'organisent principalement
autour de la vallée de l'Ouémé et Rivières Couffo. Les communes de Dangbo, Adjohoun et
Bonou sont restées les plus endémiques en 2019. Le nombre de cas a considérablement
diminué mais les formes graves de la maladie (catégorie III) et les ulcères en sont les
manifestations les plus fréquentes. Le taux de confirmation biologique par PCR s'est
amélioré. Malgré la diminution observée du nombre de patients atteints d'ulcère de Buruli, des efforts doivent encore être faits pour améliorer un diagnostic rapide au début de la maladie. La décentralisation des soins et l'intégration du contrôle représentent des stratégies importantes à prendre en compte.
Quel est l'effet de la mise en œuvre d'un programme de traitement communautaire décentralisé sur la prise en charge de l'ulcère de Buruli?
La décentralisation des soins d'ulcère de Buruli augmente les chances de détection précoce des cas. Dans le chapitre 3, nous présentons les résultats de la mise en œuvre d'une
intervention pilote innovante pour décentraliser les soins de l'ulcère de Buruli dans l'une des communes les plus endémiques pour l'ulcère de Buruli au Bénin. L'intervention a été précédée de séances de sensibilisation et comprenait un traitement gratuit de tous les ulcères chroniques diagnostiqués dans la communauté. Grâce à l'intervention, 71% des patients atteints d'ulcère de Buruli ont été traités en décentralisés; 93% d'entre eux ont été traités avec succès sans limitations fonctionnelles résiduelles, avec des antibiotiques seuls.
Les cas graves d'ulcère de Buruli ont été référés à l'hôpital de référence. Ce projet pilote de décentralisation du traitement de l'ulcère de Buruli a permis de toucher des patients atteints d'un ulcère de Buruli précoce qui n'avaient pas été traités. Le projet démontre la valeur ajoutée de l'intégration de la prise en charge des plaies pour le contrôle des Maladies Tropicales Négligées à manifestation cutanée. Le modèle développé dans cette étude pilote peut servir de base pour un programme communautaire de soins des plaies décentralisé plus large.
La chromatographie en couche mince fluorescente (CCM) pour détecter la
mycolactone peut-elle être utilisée pour la confirmation diagnostique de l'ulcère de Buruli dans les zones d'endémie en Afrique?
Mycobacterium ulcerans, l'organisme responsable de l'infection, produit une toxine appelée mycolactone qui est responsable des manifestations cliniques observées au cours de la maladie. Dans les pays d'endémie, il est urgent de disposer d’un test de diagnostic rapide.
Dans le chapitre 4, nous présentons les résultats de l'évaluation de la chromatographie sur couche mince fluorescente pour la détection de la mycolactone dans des échantillons de patients atteints d'ulcère de Buruli en les comparant avec des échantillons provenant de patients portants de lésions d’étiologie autre que l’ulcère de Buruli ayant un résultat négatif à la PCR pour Mycobacterium ulcerans. La chromatographie sur couche mince fluorescente avait une sensibilité de 73,2% et une spécificité de 85,7% par rapport à la PCR, que
l'échantillon prélevé soit un écouvillon, une biopsie ou une aspiration à l’aiguille fine. Cette
étude montre que la mycolactone peut être détectée de manière fiable à partir de tissus
cutanés infectés par Mycobacterium ulcerans par la technique simple et peu coûteuse de la
chromatographie sur couche mince fluorescente. Le test de chromatographie sur couche
mince fluorescente pourrait être développé pour une utilisation sur les sites de prise en
charge des patients présentant des lésions d’ulcère de Buruli, mais il nécessite une évaluation plus approfondie.
Quel est l’effet du report de la décision de la chirurgie chez les patients atteints d'ulcère de Buruli?
Avec l'introduction de l’antibiothérapie dans le traitement de l'ulcère de Buruli en 2004, le rôle de la chirurgie dans le traitement de l'ulcère de Buruli est devenu incertain. Pour l'OMS, la chirurgie doit précéder le traitement antibiotique de 4 semaines, mais dans la pratique, les médecins traitant les patients atteint d'ulcère de Buruli dans les zones d'endémie attendent généralement la fin des 8 semaines de traitement antibiotique pour décider de la nécessité d'une intervention chirurgicale. Dans le chapitre 5, nous rapportons le premier essai clinique randomisé sur le rôle de la chirurgie dans le traitement de l'ulcère de Buruli.
Les patients présentant un ulcère de Buruli confirmé ont été randomisés dans des groupes pour évaluer la nécessité d'une excision chirurgicale à 8 semaines (soins standard) ou 14 semaines après le début du traitement antibiotique (décision différée). Parmi les
participants du groupe de décision différée, les lésions ont guéri sans chirurgie chez 37 (67%) des 55 patients, tandis que dans le groupe de soins standard 25 (48%) des 52 lésions ont guéri sans chirurgie. Le temps de guérison et les limitations fonctionnelles résiduelles ne différaient pas entre les deux groupes. Le report de la décision de pratiquer la chirurgie a entraîné une réduction de la durée du séjour à l'hôpital et des soins des plaies. Nous avons démontré que même les gros ulcères peuvent guérir uniquement avec des antibiotiques, sans excision chirurgicale des bords de la plaie, sans effets négatifs sur le taux de guérison et sans impact négatif sur les limitations fonctionnelles résiduelles après la guérison. Un autre avantage potentiel de cette étude est le fait que la réduction de la chirurgie pourrait affecter le comportement de recours aux soins de santé. La peur de la chirurgie ayant été identifiée comme l'un des facteurs de risque de retard dans la recherche de soins. En outre, comme la plupart des pays où l'ulcère de Buruli est un fardeau sont des pays à faible
revenu, cette observation permettra d'économiser des ressources et aura donc des implications immédiates pour les recommandations de traitement de l'ulcère de Buruli.
Qu'est-ce qui motive l’intervention chirurgicale comme option de traitement dans la prise en charge de l'ulcère de Buruli?
La fréquence des interventions chirurgicales dans la prise en charge des patients atteints d'ulcère de Buruli varie considérablement d'un hôpital à l'autre. Au chapitre 6, nous présentons les différences de taux d'intervention chirurgicale dans six centres de
traitement de l'ulcère de Buruli dans deux pays endémiques à l'ulcère de Buruli en Afrique
de l'Ouest (Ghana et Bénin). Nous avons démontré que la pratique chirurgicale varie de
façon significative selon le centre de traitement, et démontré que les différences de pratique
chirurgicale dépendent principalement de l'opinion des agents de santé travaillant dans les
centres de traitement même après ajustement avec la gravité des lésions d'ulcère de Buruli.
De nouvelles stratégies sont nécessaires pour optimiser la prise de décision dans la prise en charge chirurgicale de l'ulcère de Buruli. Nos résultats peuvent servir de lignes directrices bien fondées pour guider le rôle de la chirurgie dans le traitement de l'ulcère de Buruli.
Le chapitre 7 porte sur la discussion et les perspectives d'avenir. Les soins décentralisés sont importants mais potentiellement dangereux, compte tenu de la baisse de l'incidence, avec une difficulté croissante à reconnaître cliniquement les patients présentant les différentes présentations de l'ulcère de Buruli. Nous proposons de futures études sur l’intégration de la détection et de la prise en charge des Maladies Tropicales Négligées, y compris l'ulcère de Buruli. Des tests de confirmation diagnostique comme celui que nous avons testé (c'est-à-dire, f-CCM pour détecter la mycolactone dans des échantillons cliniques) devraient être développés davantage. Une PCR multiplexe pour détecter plusieurs étiologies différentes d'une même présentation pourrait également être utile, à condition que des kits de test soient disponibles, faciles à utiliser, avec une lecture facile et abordables, un peu comme un test de grossesse auto-administré, ou un test de diagnostic rapide du paludisme.
Nous avions initialement prévu une étude randomisée multicentrique pour évaluer l’effet du report de la décision de la chirurgie mais même avec notre étude monocentrique, nous pensons avoir fourni suffisamment de preuves pour qu'une politique soit très restrictive en ce qui concerne la chirurgie dans le traitement de l’ulcère de Buruli. La pratique
chirurgicale semble très variable, mais les résultats actuels soutiennent une politique
chirurgicale restrictive.
Samenvatting (Summary in Dutch)
De eerste beschrijving van Buruli ulcus dateert uit 1897, van de hand van dr Albert Cook die werkte in Oeganda, Afrika. Hij beschreef twee patiënten met grote zweren aan de benen, met typisch ondermijnde randen. Het viel hem op dat deze patiënten zich, ook al waren hun zweren enorm uitgebreid, niet erg ziek voelden, en dat deze zweren bij presentatie in het ziekenhuis niet pijnlijk waren. Buruli ulcus is een van de 20 ‘Neglected Tropical Diseases ‘ – genegeerde tropenziekten; het is een infectieziekte van de huid en het onderhuidse vet, veroorzaakt door een bacterie: Mycobacterium ulcerans. Deze bacterie scheidt een giftige stof af; het polyketide heet mycolacton, en deze chemische verbinding is de oorzaak van het ontbreken van pijn, het ontbreken van een heftige ontstekingsreactie, en van het
weefselversterf dat bij deze ziekte gezien wordt.
Buruli ulcus is in de 90er jaren van de vorige eeuw enorm toegenomen in West-Afrika.
Hoewel zelden dodelijk verlopend kunnen er enorme zweren ontstaan die ofwel chronisch worden, en met veel littekenvorming uiteindelijk genezen. De littekens en vergroeiingen leiden tot cosmetische bezwaren en functieverlies waardoor levenslang
bewegingsbeperkingen en misvormingen overblijven, waardoor ex-patiënten discriminatie door stigmatisering en ook beperkingen in hun deelname in het maatschappelijk bestaan ervaren.
Vroege diagnose en snelle, gerichte behandeling vormen de hoeksteen in de aanpak om blijvende schade te voorkomen.
Het onderzoek dat in dit proefschrift bijeen is gebracht, werd uitgevoerd in Benin, een van de landen in West-Afrika waar Buruli ulcus een grote ziektelast veroorzaakt. Het onderzoek draagt bij aan vroege opsporing en behandeling van Buruli ulcus; het bevat en beschrijving de veranderingen in de verspreiding van de ziekte en de ernst en uitgebreidheid van de ziekte bij eerste contact van patiënten met de gezondheidszorg in de loop van de tijd in Benin. We laten de resultaten zien van onderzoek naar een nieuwe test om de diagnose te bevestigen, en we evalueren de effectiviteit van een proefproject om de zorg voor patiënten met Buruli ulcus te decentraliseren. Een belangrijk aandeel van het proefschrift gaat over de rol van chirurgie in de behandeling van Buruli ulcus; die rol is weinig onderzocht, en omstreden. In een onderzoek waarin deelnemers na verkregen toestemming door het lot werden toegewezen aan twee verschillende strategieën werd de rol van operaties waarbij aangedaan weefsel operatief wordt verwijderd nader onderzocht. De standaardbehandeling in Benin, waarbij na voltooiing van de acht weken durende antibiotische behandeling een operatie wordt uitgevoerd, werd vergeleken met een beleid waarbij het besluit tot opereren zes weken werd uitgesteld. Daarnaast hebben we bekeken hoe de praktijk rond opereren verschilt tussen verschillende ziekenhuizen in Ghana en Benin.
Hoe is het gesteld met de verspreiding en ernst van Buruli ulcus in Benin?
De verspreiding van Buruli ulcus blijkt de afgelopen jaren in verschillende landen waar deze ziekte voorkomt te veranderen. In Hoofdstuk 2 beschrijven we de ontwikkelingen van het voorkomen in de loop van de tijd in Benin met details over de patiëntenkenmerken en de ernst en uitgebreidheid van de ziekte tussen 2008 en 2019. De gebieden waar Buruli ulcus voorkomt zijn alle in het zuiden van het land, en vooral in de rivierdalen van de rivieren de Ouémé en de Couffo. De dorpen Dangbo, Adjohoun en Bonou waren in 2019 het zwaarst getroffen. Het aantal nieuwe gevallen is in de loop van de jaren sterk gedaald, maar de meest ernstige vormen (categorie III volgens de indeling van de Wereld
Gezondheidszorg Organisatie) en zweren kwamen nog het meest voor. De proportie van patiënten bij wie de diagnose met een specifieke DNA-test werd bevestigd is duidelijk toegenomen, wat als en verbetering moet worden geduid. Ondanks de gunstige daling in het aantal nieuwe patiënten met Buruli ulcus, zijn inspanningen nodig om patiënten in een vroeger stadium op te sporen. Decentralisatie van zorg – dichter bij huis, met geïntegreerde zorg moet onderdeel zijn van de strategie om te voorkomen dat mensen ernstige schade lijden, met blijvende beperkingen door Buruli ulcus.
Wat is het effect van de invoering van een programma waarin de zorg voor Buruli ulcer gedecentraliseerd, dichter bij huis wordt ingevoerd?
Decentralisatie van zorg voor patiënten met Buruli ulcus verbetert de kans op het op tijd stellen van de diagnose, en daarmee, het voorkomen van de late gevolgen. In hoofdstuk 3 laten we de resultaten zien van de invoering van een proefproject waarbij de zorg voor patiënten dichter bij huis is georganiseerd, in een van de districten in Benin met het
hoogste aantal gevallen van Buruli ulcus. Eerst werd een voorlichtingscampagne gehouden waarbij gratis werd behandeling aangeboden voor alle patiënten met chronische zweren aan de huid. In het kader van dit gedecentraliseerde programma warden uiteindelijk 71%
van de patiënten met Buruli ulcus buiten de behandelcentra gezien en behandeld, en 93%
van deze patiënten genazen zonder blijvende schade, met alleen antibiotische behandeling.
De ernstiger gevallen moesten alsnog doorverwezen worden naar het behandelcentrum. Dit proefproject laat zien dat het mogelijk is om patiënten actief op te sporen in de dorpen met vroege goed behandelbare vormen van Buruli ulcus, die tevoren met de activiteiten die in de behandelcentra geconcentreerd waren, niet werden bereikt. Ook wordt de toegevoegde waarde aangetoond van een geïntegreerde aanpak voor alle mensen met chronische
verwaarloosde tropische huidaandoeningen. Dit proefproject kan daarom model staan voor het opzetten van grotere programma’s voor gedecentraliseerde wondzorg.
Kan fluorescerende Dunne Laag Chromatografie (f-TLC) om mycolacton aan te tonen
worden gebruikt als test op Buruli ulcus in endemische gebieden in Afrika?
Mycobacterium ulcerans, de oorzaak van de infectieziekte: Buruli ulcus, maakt de giftige stof mycolacton aan die verantwoordelijk is voor de ziekteverschijnselen die we in het beloop van de infectie zien. In landen waar deze ziekte voorkomt is er enorme behoefte aan een test om de diagnose te bevestigen, liefst zo dicht mogelijk bij de plek waar patiënten wonen.
In hoofstuk 4 beschrijven we de testresultaten van een dunnelaagchromatografie met een fluorescerende kleurstof waarmee mycolacton wordt aangetoond in monsters afkomstig van patiënten met Buruli ulcus. In monsters van patiënten met wonden die niet door Buruli ulcus worden veroorzaakt waren de testresultaten negatief, en deze monsters waren ook negatief met de DNA-test – de 2404 PCR test voor Mycobacterium ulcerans die als standaard test wordt gebruikt om Buruli ulcus aan te tonen of uit te sluiten. De fluorescentie
dunnelaagchromatografie had een gevoeligheid van 73.2% en een specificiteit van 85.7% in vergelijking met de 2404 PCR test; het maakte niet uit of het monster een wattenstaaf van wondmateriaal betrof, of afkomstig was van materiaal onder de huid die met een dunne naald was opgezogen, of een weefselmonster dat verkregen was via een biopsie. Dit
onderzoek toont aan dat mycolacton betrouwbaar kan worden aangetoond uit weefsel dat door Mycobacterium ulcerans is geïnfecteerd, met de eenvoudige, goedkope techniek van fluorescerende dunnelaagchromatografie. Voordat deze techniek echt in de dorpen kan worden toegepast waar de ziekte heerst moet de techniek verder verbeterd worden en is nog verder onderzoek nodig.
Wat is het effect van uitstel van het nemen van beslissingen over opereren bij patienten met Buruli ulcus?
Voorheen werd Buruli ulus alleen chirurgisch behandeld, de indruk was altijd dat
antibiotica niet hielpen. Toen in 2004 antibiotische behandeling als belangrijk onderdeel van de behandeling van Buruli ulcus werd ingevoerd, werd de rol van operatieve
behandeling steeds meer onduidelijk. In de behandelrichtlijn van de
Wereldgezondheidsorganisatie werd aangegeven dat in elk geval eerst vier weken
antibiotische behandeling moest worden gegeven voordat een operatie werd uitgevoerd, maar in de praktijk wachtten artsen meestal eerst het effect af van de acht weken
antibiotische behandeling voordat bekeken werd of operatie als aanvullende behandeling noodzakelijk was.
In hoofstuk 5 laten we de resultaten zien van een klinisch-wetenschappelijk onderzoek naar de plaats van chirurgie in de behandeling van Buruli ulcus. Patiënten die deelnamen aan het onderzoek hadden met PCR bevestigde vormen van Buruli ulcus; door loting werden zij toegewezen aan een van beide groepen voor de behandeling, om de waarde van chirurgie te onderzoeken, waarbij al het dode weefsel uit de wond werd verwijderd, met een bepaalde marge om een schone wond te krijgen voor verdere genezing. In de
standaard-groep werd na acht weken antibiotische behandeling direct bekeken of opereren
nodig was; in de andere groep werd eerst nog zes weken langer gewacht, en werd de
beslissing om te opereren dus uitgesteld tot week 14. In die laatste groep, waarbij de beslissing voor opereren werd uitgesteld genazen de wonden zonder operatie bij 37 (67%) van de 55 deelnemers, terwijl in de standaardbehandeling 25 (48%) van de 52 wonden genazen zonder operatie. De tijd die verstreek tot wonden genazen, en de rest-schade verschilde niet tussen de twee groepen. Uitstel van de beslissing om te opereren leidde tot een vermindering van de opname duur en de duur van wondbehandeling met
verbandmiddelen. Dit onderzoek laat zien dat zelfs grote wonden door Buruli ulcus kunnen genezen met alleen antibiotica, zonder operatie met wegnemen van de zieke wondranden.
Het achterwege laten van operatie had geen negatieve invloed op de kans op genezing en leidde niet tot een toename van bewegingsbeperkingen en beperkingen in het dagelijks functioneren, door (meer) littekenvorming. Wij denken dat minder operaties patiënten ook minder afschrikt om zich te laten behandelen, en dat ze daardoor wellicht minder lang wachten om zich met huidklachten te melden. De angst voor uitgebreide operaties bleek in eerder onderzoek een reden voor mensen om de gang naar het ziekenhuis uit te stellen.
Daarnaast zijn het juist de lage-lonen landen waar Buruli ulcus veel voorkomt, en kortere ziekenhuisopnames en minder opereren betekent ook een forse vermindering van
gezondheidskosten. De richtlijnen voor behandeling zullen dan ook aangepast worden naar aanleiding van dit onderzoek.
Wat drijft artsen als ze besluiten te opereren bij de behandeling van Buruli ulcus?
Er is een enorm verschil in operatieve behandeling van Buruli ulcus tussen ziekenhuizen. In hoofdstuk 6 beschrijven we de verschillende percentages van patiënten met Buruli ulcus in de verschillende behandelcentra in West-Afrika (Ghana en Benin). Er blijkt inderdaad sprake van significante verschillen in de chirurgische praktijk, en die verschillen blijken niet verklaard door verschillen in patiëntenkenmerken, maar duidelijk bepaald door de
bestaande gewoontes in ieder ziekenhuis. Nieuwe strategieën zijn nodig om de
besluitvorming rondom chirurgische behandeling te verbeteren. Dit onderzoek draagt bij aan verbetering van richtlijnen en protocollen bij de behandeling van Buruli ulcus.
In hoofdstuk 7 bespreken wij de onderzoeksresultaten en bieden wij een
toekomstperspectief voor vervolgonderzoek. Gedecentraliseerde zorg is belangrijk maar
ook risicovol, omdat het aantal nieuwe gevallen van Buruli ulcus afneemt in de tijd, waarbij
het steeds moeilijker wordt voor gezondheidswerkers om het ziektebeeld te herkennen,
ook al omdat de klinische kenmerken sterk kunnen verschillen. Toekomstig onderzoek
moet gericht zijn op geïntegreerde zorg voor alle patiënten met verwaarloosde tropische
huidaandoeningen, met inbegrip van Buruli ulcus. Nieuwe tests om de ziekte aan te tonen,
zoals de fluorescentie dunnelaagchromatografie die we verkennend onderzocht hebben,
waarbij mycolacton in monsters afkomstig van patiënten kan worden aangetoond, moeten
verder ontwikkeld en onderzocht worden. Een ‘multiplex PCR’ – een testsysteem waarbij
DNA van verschillende verwekkers van verschillende ziektekiemen als oorzaak van een
infectieuze huidziekte kunnen worden aangetoond – zou nuttig kunnen zijn, mits de testsystemen makkelijk zijn in het gebruik, makkelijk om uit te lezen, betaalbaar zijn, zoals nu zwangerschaptests of snelle malaria tests.
We hadden oorspronkelijk een groter onderzoek gewild in verschillende behandelcentra, naar de veiligheid en de mogelijke toegevoegde waarde van uitstel van de beslissing tot opereren bij Buruli ulcus, maar zelfs het onderzoek dat we in slechts een centrum hebben uitgevoerd laat naar onze mening voldoende duidelijk zien dat sterke terughoudendheid ten aanzien van opereren bij Buruli ulcus alleen maar voordelen, en geen nadelen heeft. In de praktijk is er nog altijd sprake van een enorme variatie in het aantal operaties, maar het bewijs dat we verzameld hebben pleit sterk voor terughoudendheid – zeker de uitvoerige operaties zoals die vroeger werden gepropageerd. Het verwijderen van zelfs nog een marge van ogenschijnlijk gezond weefsel heeft vandaag geen plaats meer in de behandeling van Buruli ulcus.
Acknowledgements – vote of thanks
Thank you, Lord, for all your blessings.
I would like to express my gratitude to the following institutions which had made this work possible:
● the government of Benin, particularly the Ministry of Health
● the National Buruli ulcer (BU) Control Program (PNLLUB) and the “Laboratoire de Référence des mycobactéries (LRM)”
● Anesvad Foundation
● the Raoul Follereau Foundation (FRF)
● the Follereau Luxembourg Foundation (FFL)
● the UBS Optimus Foundation through the Stop Buruli project
● the World Health Organization I especially thank:
• the BU patients who consented to participate in the following studies;
• the staff of the BU treatment centers (CDTUB) of Benin, the PNLLUB, the LRM, the
“Institut Régional de Santé Publique Comlan Alfred Quenum (IRSP – AQ) ”, and the “Centre Interfacultaire de Formation et de Recherche en Environnement pour le Développement Durable (CIFRED) ”
● Prof. Dr. Ymkje Stienstra my first promotor. More than ‘just’ my promotor, you represent for me a role model, a person I would like to line up to, in terms of hard work, scientific rigor, and compassion for others. You are an outstanding teacher, with you I learned much more than medicine and science. Thank you for holding my hand and guiding me for all these years. This work is yours. Eternal gratitude.
● Prof. dr. Tjip van der Werf, my second promotor. Thank you for having accompanied, supported and above all trained me during all these years. Your fatherly love has always reassured me and given me the courage to move forward. The proverb in the Ghanaian national language éwé on the importance of patience, gave me the courage to never give up this thesis process "avoun mou dou nan gua o ...." Sincere thanks.
● Prof. dr. Roch Christian Johnson, more than a Professor, you are a mentor and a big brother. You have always supported me since the end of my studies. Thank you for
introducing me into the big family of Buruli ulcer in Benin and around the world. Thank you also for giving me the opportunity to do this thesis. This work is yours. Eternal recognition.
● Prof. dr. Ghislain Emmanuel Sopoh, you are a model for me, I learned a lot by your side. Thank you for holding my hand, guiding me like a father, supporting and advising me. I am very grateful to you for giving me the opportunity to do this PhD. This thesis is yours.
Eternal gratitude.
● Dr Jean Gabin Houezo, thank you for your support, your advice, your encouragement in difficult times and especially for your great contribution to this work. This work is yours.
Heartfelt recognition.
● Dr Yves Barogui, thank you for your support, and for your great contribution to this work. Thanks to your advice, I was able to adapt to the life in Nederland and also participate in the various training courses at the UMCG. This work is yours. Heartfelt gratitude.
● I am honored to have Prof Bouke de Jong, Prof Pieter Dijkstra and Prof Paul Johnson on the reading committee for this work. Thank you very much for your contribution.
● To my colleagues from the CDTUB Dr Ayelo Gilbert, Dr Ronald Gnimavo. Thank you for your support and for your contribution to this work.
● A mes collègues de la coordination du PNLLUB Eric Saka, Albert Fatolou, Star Agbahoungba, Zounon François, Esai Anagonou. Merci pour votre soutien et vos contributions à ce travail.
● A mes parents, mes frères et sœurs. Akpé nan min. Thanks for your love and all your support. Vous êtes ma force!
● A mon époux et mes enfants. I especially dedicate this work to you. I know my many
trips as part of my training has been hard for you. Thanks for all the sacrifice, for your love
and all your support. This work is yours.
List of publications
1. Wadagni AC, Steinhorst J, Barogui YT, Catraye PM, Gnimavo R, Abass KM, Amofa G, Frimpong M, Sarpong FN, van der Werf TS, Phillips R, Sopoh GE, Johnson CR, Stienstra Y.
Buruli ulcer treatment: Rate of surgical intervention differs highly between treatment centers in West Africa. PLoS Negl Trop Dis. 2019 Oct 28;13(10):e0007866. doi:
10.1371/journal.pntd.0007866. eCollection 2019 Oct.
2. Anagonou EG, Johnson RC, Barogui YT, Sopoh GE, Ayelo GA, Wadagni AC, Houezo JG, Agossadou DC, Boko M. Decrease in Mycobacterium ulcerans disease (Buruli ulcer) in the Lalo District of Bénin (West Africa). BMC Infect Dis. 2019 Mar 12;19(1):247. doi:
10.1186/s12879-019-3845-2.
3. Ayelo GA, Sopoh GE, Houezo JG, Fiodessihoue R, Affolabi D, Dossou AD, Barogui YT, Wadagni AAC, Agossadou DC, Hasker E, Portaels F, de Jong BC, Eddyani M. Improving clinical and epidemiological predictors of Buruli ulcer. PLoS Negl Trop Dis. 2018 Aug 6;12(8):e0006713. doi: 10.1371/journal.pntd.0006713. eCollection 2018 Aug.
4. Wadagni AC, Barogui YT, Johnson RC, Sopoh GE, Affolabi D, van der Werf TS, de Zeeuw J, Kleinnijenhuis J, Stienstra Y. Delayed versus standard assessment for excision surgery in patients with Buruli ulcer in Benin: a randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2018 Jun;18(6):650-656. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30160-9. Epub 2018 Apr 5.
5. Amoussouhoui AS, Sopoh GE, Wadagni AC, Johnson RC, Aoulou P, Agbo IE, Houezo JG, Boyer M, Nichter M. Implementation of a decentralized community-based treatment program to improve the management of Buruli ulcer in the Ouinhi district of Benin, West Africa. PLoS Negl Trop Dis. 2018 Mar 12;12(3):e0006291. doi:
10.1371/journal.pntd.0006291. eCollection 2018 Mar.
6. Ayelo GA, Anagonou E, Wadagni AC, Barogui YT, Dossou AD, Houezo JG, Aguiar J, Johnson RC, Saizonou R, Asiedu K, Sopoh GE. Report of a series of 82 cases of Buruli ulcer from Nigeria treated in Benin, from 2006 to 2016. PLoS Negl Trop Dis. 2018 Mar
9;12(3):e0006358. doi: 10.1371/journal.pntd.0006358. eCollection 2018 Mar.
7. Burr SE, Sillah A, Sanou AS, Wadagni AC, Hart J, Harding-Esch EM, Kanyi S, Bailey RL.
Cross-Sectional Surveys of the Prevalence of Follicular Trachoma and Trichiasis in The Gambia: Has Elimination Been Reached? PLoS Negl Trop Dis. 2016 Sep
19;10(9):e0004906. doi: 10.1371/journal.pntd.0004906. eCollection 2016 Sep.
8. Yoshihara K, Le MN, Okamoto M, Wadagni AC, Nguyen HA, Toizumi M, Pham E, Suzuki M, Nguyen AT, Oshitani H, Ariyoshi K, Moriuchi H, Hashizume M, Dang DA, Yoshida LM.
Association of RSV-A ON1 genotype with Increased Pediatric Acute Lower Respiratory Tract Infection in Vietnam. Sci Rep. 2016 Jun 16;6:27856. doi: 10.1038/srep27856.
9. Koonrungsesomboon N, Wadagni AC, Mbanefo EC. Molecular markers and Schistosoma- associated bladder carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol.
2015 Aug;39(4):487-96. doi: 10.1016/j.canep.2015.06.004. Epub 2015 Jul 7. Review.
10. Wadagni A, Frimpong M, Phanzu DM, Ablordey A, Kacou E, Gbedevi M, Marion E, Xing Y, Babu VS, Phillips RO, Wansbrough-Jones M, Kishi Y, Asiedu K. Simple, Rapid
Mycobacterium ulcerans Disease Diagnosis from Clinical Samples by Fluorescence of Mycolactone on Thin Layer Chromatography. PLoS Negl Trop Dis. 2015 Nov
19;9(11):e0004247. doi: 10.1371/journal.pntd.0004247. eCollection 2015 Nov.
11. Mbanefo EC, Huy NT, Wadagni AA, Eneanya CI, Nwaorgu O, Hirayama K. Host
determinants of reinfection with schistosomes in humans: a systematic review and meta- analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2014 Sep 11;8(9):e3164. doi: 10.1371/journal.pntd.0003164.
eCollection 2014 Sep. Review.
12. N Kodjoh, AAC Wadagni, K Sake Alassan, AR Kpossou, RK Vignon. Pratique des médecins généralistes en matière de dépistage de l’hépatite virale B en République du Benin. J Afr Hépatol Gastroentérol 8: 178-182.
13. Kodjoh Nicolas, Wadagni Akpeedje Anita Carolle, Sake Alassan Khadidjatou, Kpossou Aboudou Raimi, Rodolph Houinato Dismand. Pratique en matière de dépistage de
l’hépatite virale C en République du Benin: Un réel besoin de formation pour les médecins généralistes. Développement et Santé 202: 6-8.
14. N Kodjoh, AAC Wadagni, AR Kpossou, K Sake Alassan, RK Vignon, et al. (2012)
Connaissances, attitude et pratique des médecins généralistes dans la prise en charge de l’hépatite B en République du Benin. Le Benin médical 50: 47-52.
