University of Groningen
Dynamic transfer of chirality in photoresponsive systems
Pizzolato, Stefano Fabrizio
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2017
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Pizzolato, S. F. (2017). Dynamic transfer of chirality in photoresponsive systems: Applications of molecular photoswitches in catalysis. University of Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Samenvatting
Chiraliteit is een fundamenteel aspect van de moderne organische chemie. Veel biologisch actieve stoffen, van medicijnen en agrochemikalieën bestanddelen, tot smaak, geur en voedingsstoffen zijn chiraal. Wetenschappers hebben gedurende de laatste eeuw gewerkt aan het opbouwen van de basiskennis van stereochemie, iets wat op zijn beurt heeft geleid tot een breed inzetbare kennis en kunde in de stereoselectieve synthese, en de analyse van deze moleculen. Waar statische stereochemie zich bezighoudt met de ruimtelijke schikking van atomen in moleculen en de bijbehorende eigenschappen, richt het vakgebied van dynamische stereochemie zich meer op veranderingen in chiraliteit, asymmetrische reacties en de evenwichten tussen configurationele en conformationele isomeren. Dynamische stereochemie speelt een fundamentele rol in de verschillende vakgebieden van de scheikunde, van asymmetrische synthese tot de ontdekking van medicijnen en nanomaterialen. De unieke stereodynamica van chirale moleculen heeft de deur geopend naar kunstmatige moleculaire machines en andere moleculaire systemen waarbij de grenzen tussen de chemie, techniek, natuurkunde en biologie vervagen. De stereospecifieke interactie tussen statische en dynamische chiraliteit van chirale supramoleculaire systemen heeft ons de mogelijkheid gegeven te kunnen spelen met de opmerkelijke eigenschappen van nanomachines die op hun beurt de gecontroleerde overdracht naar amplificatie in chiraliteit hebben bewerkstelligd. Er zijn meerdere manieren beschreven om controle over deze zogenaamde ―responsive materials‖ uit te kunnen oefenen. Het gebruik van licht as externe bron heeft als eigenschappen dat deze niet invasief hoeft te zijn. Andere kenmerken zijn een grote nauwkeurigheid van de dosis, golflengte (en dus energie) en intensiteit die een asymmetrische respons tewerkstellen bij de fotoisomerisatie van chirale moleculaire motoren en schakelaars. De meeste voorbeelden van door licht beïnvloede moleculaire systemen zijn gebaseerd op sterisch gehinderde alkenen, azobenzenen en dithienyletheen verbindingen, die op hun beurt helix conversie en beweging induceren bijvoorbeeld bij nanovoertuigen, vloeibare kristallen, polymeren, gel-vormende componenten, katalysatoren en biologische moleculen.
Schema 1. Populaire, licht gevoelige moleculaire schakelaren en motoren a) azobenenen b)
dithienyl-ethenen c) moleculaire motoren.
Het werk beschreven in dit proefschrift onderzoekt hoe van de tweede generatie moleculaire motoren / schakelaars kunnen worden afgestemd, aangepast en toegepast in fotowisselbare katalyse. Het uiteindelijke doel is om alternatieve ontwerpen van schakelbare katalysatoren te ontwikkelen die een verbeterde thermische stabiliteit en meer geavanceerde katalytische prestaties zouden kunnen vertonen in vergelijking
Samenvatting
met eerder beschreven systemen op basis van eerste generatie moleculaire motoren. We voorzagen dat deze nieuwe responsieve scaffolds op maat werden gemaakt voor toepassingen via meerdere wijzen van katalytische activiteit (bijvoorbeeld metaalkatalyse, organokatalyse, activiteitscontrole, dubbele stereocontrole) en in een breder bereik van reactieomstandigheden (bijvoorbeeld temperatuur, reactietijd). Hoofdstuk 1 geeft een introductie op het concept van licht-geïnduceerde dynamische overdracht van chiraliteit. De meest voorkomende types van lichtgevoelige schakelaren en gerelateerde isomerisatie mechanismes zijn hierin beschreven. Enkele relevante voorbeelden van applicaties van moleculaire schakelaars en motoren voor de controle van dynamische overdracht van chiraliteit worden hierna besproken. Toepassingen zijn gevonden in : moleculaire bewegingen, controle van supramoleculaire vloeibare kristallen of polymeren, stereoselectieve katalyse, chirale herkenning en de controle van biohybride moleculen. Het doel van deze studies is om na te gaan hoe de dynamische chiraliteit van deze systemen benut kan worden om een betrouwbaar en reversibel asymmetrisch effect te hebben op functionele materialen.
Hoofdstuk 2 beschrijft de synthese en het experimentele en computationele onderzoek van een viertal gehinderde alkenen 2.1-2.4 die structurele overeenkomsten hebben met de tweede generatie moleculaire motor (Schema 2). Bestraling met UV licht resulteerde in een E-Z isomerisatie naar het instabiele diastereoisomeer met een hoge opbrengst . Kinetische studies met het instabiele isomeer met behulp van CD en HPLC identificeerde twee routes bij hoge temperaturen voor de thermische isomerisatie. Alle instabiele isomeren vertoonden een significant hogere energetische barrière voor de thermische isomerisatie in vergelijking met vorige verwante structuren. Dit maakt de alternatieve E-Z isomerisatie het dominante relaxatie proces. Daarnaast werden photochemische schakelings-cycli uitgevoerd. Deze toonden aan dat de alkenen uitstekende schakelaars met goede reversibiliteit zijn, die bovendien goed bestand zijn tegen degradatie.De schakelaar met het phenanthryl motief in bovenste helft 2.1 vertoont de beste resultaten als reversibele photochromische schakelaar, terwijl de benzo[f]thiochromeen afgeleide 2.4 uitblinkt in thermische stabiliteit. Beide motoren ondergaan de isomerisatie met hoge selectiviteit. Deze gunstige schakel-eigenschappen bieden interessante vooruitzichten voor het ontwerp van nieuwe lichtgevoelige bi-stabiele katalysatoren.
Schema 2. Schematische representatie en isomerisatiepaden van alkenen 2.1-2.4 besproken in hoofdstuk 2.
Hoofdstuk 3 beschrijft het ontwerp en de synthese van twee lichtgevoelige bifunctionele katalysatoren 3.1 en 3.2 gebaseerd op de verwante gehinderde alkenen 2.1 en 2.2 die beschreven zijn in hoofdstuk 2. Beide motor helften hebben een katalytisch actieve groep met het doel een bifunctionele schakelaar te creëren wiens katalytische activiteit AAN en UIT geschakeld kan worden met behulp van een licht . (Schema 3b). De moleculen vertonen de gewenste schakeling na het bestralen met 312 nm licht, en nemen de instabiele
vorm aan met een hoge ―photostationary state‖ ratio. Opvallend is de afwezigheid van reversibele schakeling met licht van een langere golflengte. Gebaseerd op vergelijkbare resultaten met verschillende gefunctionalizeerde analoge verbindingen blijkt de dimethylamine groep een sterk negatieve uitwerking te hebben op de reversibiliteit van het schakelproces. Schakelaars st-(E)-3.1 en st-(Z)-3.2 vertonen eigenschappen van licht-schakelbare katalytische controle in de Michael additie tussen (E)-3-bromo-β-nitrostyreen en 2,4-pentadione (Schema 3c). Uit de experimentele data bleek dat beide isomeren een vermindering van katalytische activiteit vertonen, na blootstelling aan bestraling en conversie naar de metastabiele toestand. In tegenstelling tot onze initiële doelstelling van het controleren van de activiteit van de thiourea functionaliteit door sterische hinder of waterstofbrug interacties, bleken zowel de E als de Z isomeren vergelijkbaar als AAN/UIT katalysator te functioneren, met duidelijke verschillen in reactiesnelheden ongeacht de geometrie van de katalysator. De eigenschappen van de motor lijken dus in mindere mate beïnvloed te worden door de sterische hinder die veroorzaakt wordt door de substituent op het amine van de thiourea groep.
Schema 3. a) Schematische representatie van katalytisch actieve bifunctionele gehinderde alkenen
besproken in hoofdstuk 3. b) Voorgestelde ontwerp van de bifunctionele gehinderde alkenen. c) Light geïnduceerde controle van katalytische activiteit in de organokatalytische Michael reactie.
Hoofdstuk 4 omschrijft de studie naar een trifunctionele moleculaire schakelaar gebaseerd op een gehinderd alkeen voor licht geassisteerde katalytische processen. Het voorstel was om een twee-staps proces van een Mortita-Baylis-Hillman (MBH) reactie en een enamine gekatalyseerde aldol reactie te katalyseren door het samenvoegen van twee paren van orthogonale bifunctionele katalytische groepen. Initiële testen m.b.t. de katalytische functie in de MBH reactie van de bifunctionele moleculaire schakelaars 3.1 en 3.2 die zijn beschreven in Hoofdstuk 3 waren ontmoedigend. Alternatieve ontwerpen met thiourea en tertaire amines of fosfine groepen voor de verbetering in de MBH reactie zijn beschreven in Schema 4b. Tot slot hebben we ook gekeken naar andere organo-gekatalyseerde reacties die konden worden versneld door het initiële ontwerp hierboven beschreven (bijvoorbeeld geconjugeerde addities, alkyleringen via een benzyl overdracht, decarboxylatieve protonering of alcoholyse). Motor 4.5 is gebruikt voor alle tests, gezien de overeenkomsten met de Z isomeren 3.1 en 3.2. In tegenstelling tot onze eerste aanname was er geen
Samenvatting
meetbare katalytische activiteit. In deze studie kwam naar voren dat een aromatische amine substituent een slechte activerende groep is voor deze reacties.
Schema 4. a) Ontwerp van een trifunctioneel ligtgevoelige organokatalysator voor ―one pot‖ tandem
katalyse. b) Alternatieve ontwerpen voor bifunctionele gehinderde alkeen afgeleiden 4.1 en 4.4 en binaphthyl afgeleide 4.5 gebruikt als model katalysator zoals beschreven in Hoofdstuk 4.
Hoofdstuk 5 beschrijft de synthese en het bestuderen van een lichtgevoelige moleculaire schakelaar 5.1, met een veelzijdig 2,2-bifenol motief waarin de chiraliteit van de motor wordt doorgegeven. Het ontwerp van 5.1 was gebaseerd op analoog 2.3 uit Hoofdstuk 2 om goede lichtgevoeligheid en thermische stabiliteit te verkrijgen. De vergelijking tussen experimentele en berekende data bevestigden de voorspelde overbrenging van chiraliteit van centraal-naar-helisch-naar-axiaal. Hiermee is gedemonstreerd dat de meest gunstige conformatie van de onderste aryl substituent parallel aan die van de fluorenyl kern zal zijn. Verder onderzoek met CD en UV-vis-absorptie spectroscopie, 1H NMR spectroscopie en chirale HPLC analyse gaven bewijs voor het reversibele schakelen van schakelaar 1. Echter, vergeleken met de voorwaartse photo-isomerisatie bij 365 nm, is het teruggaande proces door bestraling met licht van 420 nm minder selectief, en geeft het een equimolair mengsel van isomeren van 5.1 met tegengestelde heliciteiten. Het via dynamische centraal-naar-helisch-naar-axiaal-naar-centraal overbrengen van chiraliteit is succesvol toegepast in het creëren van een extra chiraal element. Dit is gedemonstreerd door (R)-5.1 als lichtgevoelige schakelaar toe te passen in de enantioselectieve additie van di-ethylzink aan aldehydes. Een duidelijke omkeer in enantioselectiviteit werd behaald voor ieder substraat, met een enantiomere overmaat(ee) tot 68% en een ∆ee tot 113 %
Schema 5. a) Schematische weergave van 2,2‘biphenol gesubstitueerde lichtgevoelige schakelaar 5.1 en de
relatieve photochemische isomerisatie beschreven in hoofdstuk 5. b) De photochemisch gecontroleerde enantioselectieve additie van organozinc aan aromatische aldehydes.
Hoofdstruk 6 omschrijft de synthese en de studie van vijf lightgevoelige chirale fosforamidiet-moleculaire schakelaar afgeleiden L, verkregen vanuit gemeenschappelijk startmateriaal 5.1, waarin de chiraliteit dynamisch is doorgegeven door vijf tot zeven stereochemische elementen (Schema 6a). De combinatie van een lichtgevoelige moleculaire schakelaar met hieraan een gekoppeld biaryl, geeft de mogelijkheid tot twee vormen van een stereochemische groep met bijbehorende karakteristieke ligand eigenschappen. De liganden zijn toegepast om de activiteit en daarmee de stereoselectiviteit van de koper gekatalyseerde geconjugeerde additie van diethylzinc aan 2-cyclohexene-1-one te beinvloeden.
De resultaten van de katalyse, samen met kinetische experimenten suggereren dat ieder diastereomeer van het ligand een eigen activiteit met tegenovergestelde stereoselectiviteit heeft in het deel van de reactie waar de stereocontrole plaatsvindt. Dit resulteert in een subtiele balans tussen de twee diastereomeren van de katalysator die met elkaar in competitie zijn. De verdere katalytische eigenschappen zijn te beïnvloeden door de fotoisomerisatie, en zijn afhankelijke van matched en mis-matched interacties tussen de dynamische chiraliteit van de schakelaar en de vaste chiraliteit van het fosforamidiet ligand.
Schema 6. a) Schematische weergave van de chirale lightgevoelige fosforamidiet ligand in L, en relatieve
fotochemische isomerisatie beschreven in hoofdstuk 6. b) Door licht beïnvloede activiteit en stereoselectiviteit in de enantioselectieve koper gekatalyseerde additie van diethylzinc aan 2-cyclohexene-1-one. c) Schematische weergave van bovenaf van Cu-L complexen : voor ieder (S,SP)- of (S,RP
)-diastereomeer, zijn er twee metaal-ligand complexen met tegenovergestelde heliciteit (M of P) die selectief gevormd kunnen worden onder invloed van UV licht.
Hoofdstuk 7 beschrijft de synthese en de studie van een lichtgevoelig chiraal fosforzuur 7.1, verkregen uit structuur 5.1, waarin de chiraliteit dynamisch wordt overgedragen van de moleculaire schakelaar naar het biaryl gedeelte (Schema 7a). Het eerder beschreven concept van gekoppelde helische-naar-axiale
Samenvatting
overdracht van chiraliteit beschreven in hoofdstuk 5 en 6 is verder uitgebreid naar een niet chiraal fosfor atoom in een fosforzuur voor de toepassing in organokatalyse. Experimentele analyse met UV-vis-absorptie, CD en 1H NMR spectroscopie bevestigden de reversibele schakelaar eigenschappen van 7.2 De toepassing als schakelbare katalysator is onderzocht in een aantal reeds bekende Brønsted-zuur gekatalyseerde transformaties. Langzame reacties en de afwezigheid van enige asymmetrische inductie waren helaas de uitkomst van 7.2 in iedere geteste reactie. Om de katalytische eigenschappen mogelijk te verbeteren is een poging gedaan om analoge verbinding 7.2 te synthetiseren (Schema 7a).
Schema 7. a) Schematische weergave van de chirale lichtgevoelige fosforzuur afgeleide 7.1 en de relatieve
fotochemische isomeriatie zoals beschreven in hoofdstuk 7. b) Voorstel voor een alternatief ontwerp voor fosforzuur 7.2, inclusief een 3,3‘gesubstitueerde biaryl-kern.
Hoofdstuk 8 beschrijft de studie van een bidentate biaryl bis(difenylfosfine) ligand 8.1 gebasseerd op een overgehinderd alkeen voor licht-schakelbare asymmetrische homogene metaal gekatalyseerde tansformaties (Schema 8a). In tegenstelling tot de ontwerpen uit hoofdstukken 5, 6 en 7, wordt in dit hoofdstuk omschreven hoe een gekoppelde beweging leidt tot een effectieve inversie van de lokale chiraliteit rond het gecoördineerde metaal. De voorgestelde synthetische route begint met de omzetting van een 2,2‘bisfenol moleculaire motor 5.1 naar het bijbehorende bis-triflaat 8.2 (Schema 8b). Een palladium gekatalyseerde fosforylering, en de reductie van het fosfine-oxide gaf het monofosfine 8.3. Verscheidene procedures om het bisfosfine te synthetiseren mislukten, waarschijnlijk door de hoge mate van sterische hinder. Een verdere poging om het doel van het project bij te stellen naar een chiraal licht-schakelbare Bronsted-zuur katalysator 8.4, waarin een difenylfosfine alsmede een fenol aanwezig zijn, is beschreven in dit hoofdstuk.
Schema 8. a) Schematische weergave van voorgestelde metaal complexen MLn-(S)-8.1 en de relatieve
photochemische isomeriatie zoals omschreven in hoofdstuk 8. b) Weergave van de gepoogde synthese van bis(difenylfosfine)-derrivaat 8.1 en hydroxy-difenylfosfine-derrivaat 8.4, uitgaande van 5.1.
