Exploring asymmetric catalytic transformations Guduguntla, Sureshbabu
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2017
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Guduguntla, S. (2017). Exploring asymmetric catalytic transformations. University of Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
212
Zelf-replicatie en homochiraliteit zijn fundamentele onderdelen voor alle levende organismen. Zelf-replicatie komt voort uit biologisch actieve moleculen zoals DNA en RNA, welke intrinsieke informatie dragers (genetische code) zijn en de mogelijkheid tot zelf-organisatie en dynamische interacties aan kunnen gaan in complexe moleculaire netwerken. De aanwezige suikers in DNA en RNA zijn rechtshandig, daar waar aminozuren die aanwezig zijn in eiwitten linkshandig zijn. Waar de homochiraliteit in bio moleculen vandaar komt is nog steeds een van de grote mysteries die direct gelinkt is aan het ‘begin van het leven’ vraagstuk. Vele hypothesis zijn voorgesteld om de asymmetrische vorming van deze chirale moleculen te verklaren. Het is voorgesteld dat er in de eerste fase van leven, een kleine hoeveelheid enantiomere overmaat geamplificeerd is via auto- of cross- katalytische processen. Een van de belangrijkste problemen waaraan onderzoek is gedaan zoals beschreven in dit proefschrift is de ontwikkeling van nieuwe auto-katalytische reacties. Een tweede kernvraag van deze dissertatie omvat nieuwe katalytische asymmetrische transformaties, meer specifiek Cu-gekatalyseerde asymmetrische allylische substituties met organolithium reagentia.
In hoofdstuk 2, beschrijven we een enantioselectieve synthese van β-alkyl-gesubstitueerde alcoholen door middel van een één-pot Cu-gekatalyseerde asymmetrische allylische alkylatie met organolithium reagentia gevolgd door ozonolyse. De synthese van γ-alkyl gesubstitueerde alcoholen is bereikt door gebruik te maken van een Cu-gekatalyseerde asymmetrische allylische alkylatie met organolithium reagentia gevolgd door een hydroboratie-oxidatie. Deze nieuwe methoden geven gemakkelijke toegang tot deze bijzonder waardevolle chirale bouwstenen.
In hoofdstuk 3, wordt een enantioselectieve Cu-gekatalyseerde direct allylische arylatie beschreven, die gebruik maakt van organolithium verbindingen. Het gebruik van makkelijk toegangkelijke lithium reagentia, in combinatie met allische bromides en het gebruik van koper-NHC katalysatoren zijn de sleutel tot het succes van deze reactie. Het
enige stoichiometrische afval dat geproduceerd wordt is LiBr. Het gebruik van n-BuLi bleek essentieel voor de bereiding van aryllithium verbindingen. De breedte van de te gebruiken substraten en de toepassing van de nieuwe methode in de formele katalytische enantioselectieve synthese van (R)-tolterodine (Detrol) geven de potentie van deze allylische arylatie reactie weer voor de synthese van belangrijke chirale diarylmethaan structuren.
In hoofdstuk 4, beschrijven we een hoog enantioselectieve synthese van quaternair, volledig koolstof bevattende-stereocenters via Cu-gekatalyseerde direct allylische arylering die gebruik maakt van organo lithium verbindingen. Een Cu(I)-NHC katalysator bleek essentieel voor deze transformatie en gaf toegang tot een grote range van di-en tri-gearyleerde vinyl methaan producten met een goede tot excellente enantioselectiviteit. Deze transformatie is ook bijzonder atoom economisch sinds LiBr als enig stoichiometrische afval ontstaat.
In hoofdstuk 5, beschrijven we onze pogingen om een model autokatalytische asymmetrische transformatie te ontwikkelen, waarvoor vele condities voor de nucleofiele additie van diisopropyl phosphite met benzaldehyde werden bekeken. Wanneer deze reactie wordt uitgevoerd in water met MgCl2, ET3N of mengsels van beiden, werd geen
transformatie geobserveerd. Een oorzaak zou kunnen zijn het verlies van het Lewis karakter van MgCl2 door de formatie van het hydraat
MgCl2(H2O)x, welkede activatie van het aldehyde tegen gaat. De
combinatie van LaCl3 en Et3N leidde tot de vorming van product, maar
de conversie bleef laag en de reactie stopte na een 20-30% product. Langere reactie tijden leidden niet tot volledige conversie. Dit zou kunnen komen door de formatie van lanthanum hydraten (LaCl3.7H2O)
in water waardoor LaCl3 haar Lewis zuur eigenschappen zou verliezen.
Katalytische hoeveelheden sterke base waren nodig om complete conversie van het startmateriaal te bewerkstelligen. De base kan het phosphite activeren, waardoor de nucleofiliciteit zo verhoogd wordt, dat verdere activatie van het aldehyde overbodig is. Het initieel entenvan de reactie met product zorgde niet voor een significant groot verschil.
214
Daarnaast werden enantio- verrijkte α-hydroxy phosphonaten
gesynthetiseerd in goede opbrengsten. In de onderzochte nucleofiele additie reacties werd geen overdracht van chiraliteit waargenomen. Dit zou kunnen komen door de sterke basiciteit en flexibiliteit van de structuur. Interessant genoeg, gaf de combinatie van LaCl3 en Et3N enige
activiteit in de Pudovik reactie hetgeen resulteerde in product vorming. Verdere pogingen zouden zich kunnen focussen op het optimaliseren van condities om complete conversie van het startmateriaal te bewerkstelligen. Ook het bestuderen van de kinetiek zou een focus kunnen zijn voor verder onderzoek.
In hoofdstuk 6, hebben we succesvol de synthese van (S)-1-(hydroxy(phenyl)methyl)naphthalen-2-ol en (S)-(2-methoxynaphthalen-1-yl)(phenyl)methanol in goede opbrengst voltooid met hoge enantioselectiviteit als potentieel chirale producten voor autokatalytische reacties. 2-Hydroxynaphthaldehyde bleek echter geen goed substraat voor een Ti-gekatalyseerde enantioselectieve nucleofiele additive met Grignard reagentia. Een mogelijke verklaring zou kunnen zijn dat de vrije alkohol group aanwezig in het substraat het katalytische systeem zou kunnen inhiberen door de formatie van een ongewild titanium complex. (S)-(2-methoxynaphthalen-1-yl)(phenyl)methanol zou als ligand kunnen dienen voor Ti, om een actief complex te genereren voor de enantioselectieve nucleofiele additive van Grignard reagentia aan 2-methoxynaphthaldehyde. Langere reactie tijden bleken noodzakelijk om tot volledige conversie te komen. Racemisatie van het product werd geobserveerd tijdens de reactie. Er was geen significante invloed van het chirale diol in de asymmetrische reductie van het keton. Dit zou kunnen komen door de aanwezigheid van vrij phenol in het substraat wat het borane zou activeren, waardoor de overdracht van een hydride aan de carbonyl groep mogelijk via een achiraal mechanisme kan verlopen. In hoofdstuk 7, werden twee benaderingen gevolgd voor het ontwikkelen van een nieuwe asymmetrische autokatalytische reactie op basis van het H-binding donor concept. We hebben succesvol het bisurea imine gesynthetiseerd, maar door de slechte oplosbaarheid in de meeste
organische oplosmiddelen was het moeilijk om een Mannich reactie uit te voeren. Een mogelijke reden voor de lage oplosbaarheid van die bisurea imine is de sterke H-binding interactie tussen de onderlinge urea motieven aanwezig in het molecuul. In de Kabachnik-Fields reactie leidt de aanwezigheid van een katalystische hoeveelheid zuur of base tot de formatie van bijproducten. Vele andere pogingen, waaronder het veranderen van de reactie condities, leidden niet tot een succesvolle reactie. Onze studies hebben laten zien dat urea/thiourea type verbindingen moeilijke substraten zijn voor autocatalytische reacties met gebruik making van het waterstof-binding principe. Dit zou mogelijk kunnen door de sterke H-bond interacties die leidden tot slechte oplosbaarheid van het bisurea imine. Bovendien heeft elk component van de reactie zijn eigen activatie condities nodig. Daar waar het urea motief nodig is voor de H-binding donatie voor de activatie van de electrofielen, is het een zwakker nucleofiel dan gebruikelijk in Kabachnik-Fields reacties. Herontwerp van het systeem is noodzakelijk om deze problemen op te lossen.
