University of Groningen
Raynaud’s phenomenon: a mirror of autoimmune disease
van Roon, Anniek Maaike
DOI:
10.33612/diss.98238042
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2019
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
van Roon, A. M. (2019). Raynaud’s phenomenon: a mirror of autoimmune disease. Rijksuniversiteit Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.98238042
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Dankwoord
Curriculum vitae
Bibliography
Nederlandse samenvatting
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Het fenomeen van Raynaud (“Raynaud’s Phenomenon”, RP) is een veel voorkomende aandoening, met name bij jonge vrouwen.1 Het is een fenomeen waarbij de handen of voeten aanvalsgewijs verkleuren als reactie op koude of emotionele stress. Dit komt doordat de bloedvaten samenknijpen (vasospasme). Bij mensen met RP gebeurt dit al bij bijvoorbeeld minimale temperatuursverandering. De vingers of tenen verkleuren eerst wit (ischemie: er is geen bloed in de vingers), daarna soms blauw (hypoxie: gebrek aan zuurstof) en bij opwarmen worden ze heel rood (reperfusie: het terugkomen van de doorbloeding). Hoewel de kennis over het exacte onderliggende mechanisme toeneemt, blijft het nog onvolledig begrepen. In sommige patiënten is RP het eerste symptoom van een ernstige onderliggende systeemziekte (secundair RP), echter in de meeste gevallen in het zonder onderliggende oorzaak (primair RP). Om tussen de twee vormen onderscheid te maken wordt in de kliniek gebruikt gemaakt van nagelriem capillair microscopie (NCM), hierbij worden de kleinste haarvaatjes (capillairen) in de vingers bekeken met een microscoop, en antistoffen in het bloed.2 Echter zijn deze testen niet altijd conclusief of beschikbaar. Bij de systeemziekte systemische sclerose (SSc) is RP in bijna alle patiënten het eerste symptoom, soms jaren voor er andere symptomen volgen. SSc is een ernstige ziekte gekarakteriseerd door onder andere schade van de kleinste bloedvaten, met hoge ziektelast en mortaliteit. Patiënten kunnen onder andere pijnlijke wondjes zweertjes aan de vingers krijgen (digitale ulcera) door gebrek aan doorbloeding, dit is bij patiënten met primair RP niet zo. Bij SSc worden er middels NCM vaak afwijkende capillairen gevonden, zoals reuzencapillairen en een verminderd aantal capillairen wat ingedeeld kan worden in patronen (vroeg, actief en laat). Daarnaast kunnen er specifieke SSc antistoffen in het bloed zijn. Het is van belang in een vroeg stadium onderscheid te maken tussen de primaire en secundaire vorm van RP, zodat mensen met SSc vroeg ontdekt worden en tijdig kunnen worden behandeld. Daarnaast kan RP zelf ook vervelende klachten geven, met name pijn, waardoor de kwaliteit van leven verlaagd. [3,4] Voor patiënten waarbij standaard behandeling niet voldoende helpt, zijn er weinig opties. In hoofdstuk 1 is een algemene introductie en zijn de doelen van dit proefschrift beschreven.
De associatie tussen de gemiddeld ischemie tijd, een maat voor de ernst van het vasospasme gemeten tijdens de afkoeling procedure, en NCM afwijkingen werd
bestudeerd in hoofdstuk 2. In eerdere studies werd bij patiënten met vergevorderde SSc een relatie gezien tussen capillair afwijkingen en de ernst van vasospasme, de ontwikkeling van digitale ulcera en een negatieve relatie met doorbloeding.5-7 In patiënten met andere systeemziekten dan SSc is er nog niet naar deze relatie gekeken. De resultaten van onze studie laten zien dat een langere ischemie tijd geassocieerd is met meer capillair afwijkingen, zoals verminderd aantal capillairen, verwijde capillairen of reuzencapillairen. Met name tijdens de herstelfase na afkoeling was er een duidelijk verschil tussen patiënten met en zonder afwijkingen. In de wijsvinger werd de langste ischemie tijd gevonden, wat overeenkomt met bevindingen in eerdere studies waarbij digitale ulcera het vaakst werden gezien in de wijsvinger en ringvinger.8,9
In hoofdstuk 3 toont het figuur de verandering van de capillairen van een patiënte met systemische sclerose, gedurende een periode van 10 jaar. Dit is een unieke illustratie omdat het over zo’n lange periode gaat en daarnaast de hele nagelriem in beeld is gebracht, waardoor hetzelfde gebied meerdere malen is afgebeeld en dus exacte dezelfde capillairen vervolgd konden worden. Het laat zien dat de patiënte met de tijd van een actief patroon verandert in een laat patroon.
Hoofdstuk 4 toont de resultaten van een studie waar we de herstelperiode van een
RP aanval en het betrokken zijn van de duim tijdens een aanval kunnen helpen bij het onderscheiden van primair RP en SSc. Zoals genoemd in hoofdstuk 2, was er een duidelijk verschil in hersteltijd tussen primair en secundair RP. Daarom is onze hypothese dat de hersteltijd kan helpen met het differentiëren tussen primair RP en SSc. Verder was in een eerdere studie van Chikura et al. de duim vaker aangedaan bij patiënten met SSc, in vergelijking met primair RP.10,11 Onze resultaten toonden dat patiënten met een snel herstel van doorbloeding en zonder betrokkenheid van de duim een laag risico hebben om SSc te hebben. Het helpt dus om SSc uit te sluiten, andersom helpen positieve uitslagen het echter niet aantonen. Daarom blijft klinische beoordeling door een specialist en meer specifiekere testen zoals NCM en antistoffen in het bloed van belang bij het diagnosticeren van de ziekte.
In hoofdstuk 5 wordt de relatie tussen afwijkingen bij NCM en de “body mass index” (BMI) categoriën beschreven. In een eerdere studie verhoogde het risico op het hebben van RP met een lagere BMI.12 In patiënten met anorexia nervosa zijn eerdere capillair
Nederlandse samenvatting
afwijkingen gevonden, ook in patiënten zonder onderliggende systeemziekte.13 Een cohort van RP patiënten zonder onderliggende systeemziekte werden onderzocht. In patiënten met ondergewicht (BMI<18.5 kg/m²) werden vaker verminderd aantal capillairen, verwijde capillairen en reuzencapillairen gevonden. Verder hadden patiënten met overgewicht (BMI>25 kg/m²) een kortere hersteltijd na de afkoeling. Deze resultaten geven aan dat de capillair afwijkingen geassocieerd zijn met BMI, onafhankelijk van een onderliggende systeemziekte.
In patiënten met SSc lijkt NCM een goede voorspeller van interne orgaanschade. De afwijkingen op NCM zijn bijvoorbeeld geassocieerd met de aanwezigheid en ernst van orgaanschade in SSc patiënten, en het lijkt zelfde mortaliteit te voorspellen.14-19 In andere systeemziekten, zoals “mixed connective tissue disease” (MCTD), systemische lupus erythematosus (SLE), primair Sjögren syndroom (pSS) en reumatoïde artritis (RA), waarbij secundair RP ook kan voorkomen, is de aanwezigheid van afwijkingen op NCM en de voorspellende waarde daarvan minder goed onderzocht. In hoofdstuk
6 het doel van de studie was om de capillair afwijkingen te beschrijven in een cohort
met verschillende onderliggende systeemziekten. Ten tweede werd de associatie tussen NCM afwijkingen en afwijkende longfunctie testen onderzocht. Als de longfunctie testen afwijkend zijn, kan dit een teken zijn van onderliggende longbetrokkenheid. Capillair afwijkingen werden geclassificeerd in de verschillende patronen, normaal, niet-specifiek, en de SSc patronen: vroeg, actief en laat. Een SSc patroon werd vaak gevonden in patiënten met de verschillende systeemziekten, wisselend tussen 13% bij RA tot 88% bij SSc. Daarnaast werd een afwijkende longfunctie test vaker gevonden in patiënten met een SSc patroon op NCM.
In SSc wordt met name vaatschade in de kleinste vaten beschreven. Echter, vernauwing of zelfs afsluiting wordt ook gezien in grotere slagaders.20,21 Vaatveranderingen in patiënten met SSc, zoals endotheel schade, intima en media verdikking en collageen formatie, kunnen zorgen voor verdikking van de vaatwand.22 Deze veranderingen resulteren mogelijk in een verhoogde vaatstijfheid. Onze hypothese was dat deze veranderingen mogelijk al in een vroeg stadium ontdekt kunnen worden door middel van functionele vaatstijfheid metingen. Als dit zo is, zou er in een vroeg stadium behandeling gestart kunnen worden om ernstige vaatschade te voorkomen. In dierenstudies verhoogd endotheline (een vaatvernauwende stof) de vaatstijfheid.23 Daarnaast zorgt de
endotheline receptor antagonist bosentan voor verbetering van de capillairen in patiënten met SSc.24 Daarom is bosentan een potentiële behandeling om vaatstijfheid te voorkomen. Daarom werd in hoofdstuk 7 de vaatstijfheid van SSc patiënten vergeleken met leeftijd- en geslacht-gematchte gezonde controles. Ten tweede werd het effect van bosentan op de vaatstijfheid in patiënten met SSc beoordeeld. De vaatstijfheid van de aorta, bovenarm en onderarm van de SSc patiënten was niet verhoogd ten opzichte van de gezonde controles. Hoewel er geen effect van bosentan op de aorta en bovenarm vaatstijfheid werd gevonden, was er wel een verbetering in vaatstijfheid van de onderarm in SSc patiënten die bosentan kregen ten opzichte van patiënten die alleen standaard behandeling kregen. Dit suggereert dat bosentan mogelijk effect heeft op de kleinere slagaders van de onderarm, naast het bekende effect op de capillairen. Dit is een stap voorwaarts in de vroege behandeling en vaatschade in SSc en geeft richting aan voor toekomstig onderzoek.
Een deel van de patiënten met RP hebben onvoldoende effect of ernstige bijwerkingen van standaard behandeling. Echter zijn behandelopties dan beperkt. Hoofdstuk 8 laat de resultaten van een unieke studie zien, waarin patiënten met therapieresistent RP linkszijdig een “single-port thoracoscopic sympathicotomy” (SPTS) operatie hebben ondergaan. De rechterzijde, zonder interventie, was daardoor de controle kant, waarmee patiënten hun eigen controle waren. Voorheen was de sympathectomie een grote operatieve ingreep, waardoor de voordelen niet opwogen tegen de nadelen.25-27 Echter, bij de afdeling thoraxchirurgie hebben ze de operatieve ingreep verder ontwikkeld.28 Ook al is er nog steeds wel algehele narcose nodig, de verbeterde procedure is nu minimaal belastend voor de patiënt. Daarom hebben we bestudeerd was de uitvoerbaarheid en het effect op klachten en doorbloeding van de hand van de SPTS ingreep was bij patiënten met therapieresistent RP. Eén maand na de operatie waren alle patiënten tevreden over de vermindering van hun klachten aan de linkerhand. Ook de objectieve maten voor de doorbloeding van de hand verbeterden ten opzichte van rechts. Er waren geen ernstige complicaties of bijwerkingen. Drie patiënten hadden milde bijwerkingen, twee daarvan hadden last van toename van zweten op andere plaatsen dan de hand, één had kloofjes aan de vingertoppen van de geopereerde kant wat na enkele maanden vanzelf verdween. Concluderend is de SPTS een uitvoerbare en op korte termijn een effectieve ingreep voor therapieresistent RP.
Nederlandse samenvatting
CONCLUSIE
RP is een belangrijke factor voor het verbeteren en voorkomen van vaatschade bij SSc patiënten, omdat het de onderliggende ziekte weerspiegeld al jaren voor de ziekte zich verder ontwikkelt. Dit proefschrift voegt toe aan de kennis over de pathofysiologie van RP en de verschillen tussen primair en secundair RP. Dit helpt om de mechanismen die leiden tot dit fenomeen te leren begrijpen. Tot slot beschrijft dit proefschrift mogelijke nieuwe verbeterde behandelingen voor RP en SSc.
BRONNEN
1. Abdulle A, Brouwer E, van Goor H, van Roon A, Westra J, de Leeuw K, et al. THU0330 Prevalence of Raynaud's phenomenon in the Northern parts of the Netherlands: an epidemiological study of the Lifelines cohort. Annals of the Rheumatic Diseases 2019;78:445. 2. Koenig M, Joyal F, Fritzler MJ, Roussin A, Abrahamowicz M, Boire G, et al. Autoantibodies
and microvascular damage are independent predictive factors for the progression of Raynaud's phenomenon to systemic sclerosis: a twenty-year prospective study of 586 patients, with validation of proposed criteria for early systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2008;58:3902-3912.
3. De Angelis R, Salaffi F, Grassi W. Health-related quality of life in primary Raynaud phenomenon. J Clin Rheumatol 2008;14:206-210.
4. Fabian B, Fabian AK, Bugan A, Csiki Z. Comparison of mental and physical health between patients with primary and secondary Raynaud's phenomenon Category: Article. J Psychosom Res 2019;116:6-9.
5. Herrick AL, Moore TL, Murray AK, Whidby N, Manning JB, Bhushan M, et al. Nail-fold capillary abnormalities are associated with anti-centromere antibody and severity of digital ischaemia. Rheumatology (Oxford) 2010;49:1776-1782.
6. Sebastiani M, Manfredi A, Colaci M, D'amico R, Malagoli V, Giuggioli D, et al. Capillaroscopic skin ulcer risk index: a new prognostic tool for digital skin ulcer development in systemic sclerosis patients. Arthritis Rheum 2009;61:688-694.
7. Sulli A, Ruaro B, Alessandri E, Pizzorni C, Cimmino MA, Zampogna G, et al. Correlations between nailfold microangiopathy severity, finger dermal thickness and fingertip blood perfusion in systemic sclerosis patients. Ann Rheum Dis 2014;73:247-251.
8. Hachulla E, Clerson P, Launay D, Lambert M, Morell-Dubois S, Queyrel V, et al. Natural history of ischemic digital ulcers in systemic sclerosis: single-center retrospective longitudinal study. J Rheumatol 2007;34:2423-2430.
9. Amanzi L, Braschi F, Fiori G, Galluccio F, Miniati I, Guiducci S, et al. Digital ulcers in scleroderma: staging, characteristics and sub-setting through observation of 1614 digital lesions. Rheumatology (Oxford) 2010;49:1374-1382.
10. Chikura B, Moore TL, Manning JB, Vail A, Herrick AL. Sparing of the thumb in Raynaud's phenomenon. Rheumatology (Oxford) 2008;47:219-221.
11. Chikura B, Moore T, Manning J, Vail A, Herrick AL. Thumb involvement in Raynaud's phenomenon as an indicator of underlying connective tissue disease. J Rheumatol 2010;37:783-786.
12. Harpsoe MC, Basit S, Andersson M, Nielsen NM, Frisch M, Wohlfahrt J, et al. Body mass index and risk of autoimmune diseases: a study within the Danish National Birth Cohort. Int J Epidemiol 2014;43:843-855.
Nederlandse samenvatting
13. Klein-Weigel P, Rein P, Kronenberg F, List E, Kinzl J, Biebl W, et al. Microcirculatory assessment of vascular acrosyndrome in anorexia nervosa and analysis of manifestation factors. J Psychosom Res 2004;56:145-148.
14. Arana-Ruiz JC, Silveira LH, Castillo-Martinez D, Amezcua-Guerra LM. Assessment of nailfold capillaries with a handheld dermatoscope may discriminate the extent of organ involvement in patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol 2016;35:479-482. 15. De Santis M, Ceribelli A, Cavaciocchi F, Crotti C, Massarotti M, Belloli L, et al. Nailfold
videocapillaroscopy and serum VEGF levels in scleroderma are associated with internal organ involvement. Auto Immun Highlights 2016;7:5-016-0077-y. Epub 2016 Feb 15. 16. Cutolo M, Herrick AL, Distler O, Becker MO, Beltran E, Carpentier P, et al. Nailfold
Videocapillaroscopic Features and Other Clinical Risk Factors for Digital Ulcers in Systemic Sclerosis: A Multicenter, Prospective Cohort Study. Arthritis Rheumatol 2016;68:2527-2539. 17. Smith V, Riccieri V, Pizzorni C, Decuman S, Deschepper E, Bonroy C, et al. Nailfold
capillaroscopy for prediction of novel future severe organ involvement in systemic sclerosis. J Rheumatol 2013;40:2023-2028.
18. Kayser C, Sekiyama JY, Prospero LC, Camargo CZ, Andrade LE. Nailfold capillaroscopy abnormalities as predictors of mortality in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2013;31:103-108.
19. Hofstee HM, Vonk Noordegraaf A, Voskuyl AE, Dijkmans BA, Postmus PE, Smulders YM, et al. Nailfold capillary density is associated with the presence and severity of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2009;68:191-195.
20. Lescoat A, Coiffier G, Rouil A, Droitcourt C, Cazalets C, de Carlan M, et al. Vascular Evaluation of the Hand by Power Doppler Ultrasonography and New Predictive Markers of Ischemic Digital Ulcers in Systemic Sclerosis: Results of a Prospective Pilot Study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017;69:543-551.
21. Park JH, Sung YK, Bae SC, Song SY, Seo HS, Jun JB. Ulnar artery vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatol Int 2009;29:1081-1086.
22. Abdulle AE, Diercks GFH, Feelisch M, Mulder DJ, van Goor H. The Role of Oxidative Stress in the Development of Systemic Sclerosis Related Vasculopathy. Front Physiol 2018;9:1177. 23. McEniery CM, Qasem A, Schmitt M, Avolio AP, Cockcroft JR, Wilkinson IB. Endothelin-1
regulates arterial pulse wave velocity in vivo. J Am Coll Cardiol 2003;42:1975-1981. 24. Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, Mayes MD, Hsu VM, Carpentier P, et al.
Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2011;70:32-38. 25. Murphy MO, Ghosh J, Khwaja N, Murray D, Halka AT, Carter A, et al. Upper dorsal
endoscopic thoracic sympathectomy: a comparison of one- and two-port ablation techniques. Eur J Cardiothorac Surg 2006;30:223-227.
26. Matsumoto Y, Ueyama T, Endo M, Sasaki H, Kasashima F, Abe Y, et al. Endoscopic thoracic sympathicotomy for Raynaud's phenomenon. J Vasc Surg 2002;36:57-61.
27. Sayers RD, Jenner RE, Barrie WW. Transthoracic endoscopic sympathectomy for hyperhidrosis and Raynaud's phenomenon. Eur J Vasc Surg 1994;8:627-631.
28. Kuijpers M, Klinkenberg TJ, Bouma W, DeJongste MJ, Mariani MA. Single-port one-stage bilateral thoracoscopic sympathicotomy for severe hyperhidrosis: prospective analysis of a standardized approach. J Cardiothorac Surg 2013;8:216-8090-8-216.
Dankwoord
DANKWOORD
Het is af! Heel fijn, maar ook gek omdat het toch het einde van een periode is. Tijdens deze afgelopen periode heb ik van een heleboel mensen hulp en steun gehad, daarom wil ik iedereen die bijgedragen heeft bedanken. In het bijzonder de patiënten die aan de studies hebben meegewerkt, alle vaatmetingen zijn een hele tijdsinvestering geweest! Verder wil ik hieronder een aantal mensen specifiek bedanken voor hun bijdrage. Prof. dr. A.J. Smit, beste Andries, vanaf het begin was je betrokken bij mijn MD/PhD traject en stond je deur altijd open. Ook op het eind toen je minder in het UMCG aanwezig was, en wat vaker in Frankrijk, bleef je betrokken. Bedankt voor het meedenken, alle nuttige aanvullingen en taalverbeteringen.
Prof. dr. H. Bootsma, beste Hendrika, ondanks de vele taken die je hebt, nam je altijd de tijd om manuscripten te beoordelen of bij afspraken te zijn. Bedankt voor de steun bij mijn presentaties op de NVR en EULAR, en de kritische blik en waardevolle aanvullingen bij de manuscripten. Ik ga met veel enthousiasme, met jou als opleidster, de opleiding tot reumatoloog tegemoet!
Dr. D.J. Mulder, beste Udo, voor jou was mijn MD/PhD traject ook de eerste keer dat je onderzoek deed naar het fenomeen van Raynaud en systemische sclerose. Dat ene traject over Raynaud, is inmiddels uitgegroeid tot een uitgebreide groep en vele samenwerkingen, waarin ik jou tijdens die periode ook heb zien groeien als begeleider. Enige nadeel was af en toe dat je het daardoor ook drukker had, waar ik in het begin op vrijdagmiddag altijd wel even binnen kon lopen, rende je nu van afspraak naar afspraak. Maar als het er op aan kwam, stond je altijd klaar en was je altijd bereid nog even ergens naar te kijken of mee te denken. Zonder jou was dit proefschrift er niet geweest, bedankt voor al je hulp!
Dr. A.J. Stel, beste Alja, tijdens mijn traject ben je steeds meer betrokken geraakt, en daarom uiteindelijk officieel ook als copromotor. Jouw klinische blik en soms praktische aanpak waren erg waardevol bij het opsturen van aanvragen (zoals de NVLE award) of abstracts en de manuscripten, bedankt daarvoor!
Bij deze wil ik ook de leden van de beoordelingscommissie, bestaande uit prof. dr. H. van Goor, prof. dr. A.L. Herrick en prof. dr. J.M. van Laar bedanken voor het beoordelen en goedkeuren van dit proefschrift. Thank you for approving my thesis.
Already before the official start of my PhD trajectory, I had the opportunity to go to Manchester for a month. I would like to thank prof. Ariane Herrick, for welcoming me in her research group. Graham, Tonia, Joan, and all the others, thank you for your help with my project. It is an honour to have published the capillaroscopy images, of one of the patients I studied, with your group. During my stay, I learned a lot about nailfold capillaroscopy and was inspired by the improving techniques of your centre. I hope we will keep on working together in the future.
For my, one month, lab experience in Southampton I would like to thank prof. Martin Feelisch, Bernadette, Magda, and the others, for welcoming me at your department. Bernadette and Magda, thank you for patience and explaining all the procedures. Unfortunately, in my thesis the manuscript did not make the cut, but because my PhD entailed mainly clinical studies, it was a nice change of surroundings to see and perform the RXNO, nitrate and nitrite measurements.
Drs. M. Kuijpers, beste Michiel, aan het begin van mijn MD/PhD traject kwam jij met het voorstel voor de studie naar SPTS in Raynaud patiënten. Ondanks dat de inclusie in het begin langzaam ging, hebben we een heel mooie studie kunnen doen. Patiënten benoemden vaak tijdens de vaatmetingen dat er door jou goed voor ze gezorgd was, en ook ik merkte dat je je 100% inzet voor een zo prettig mogelijke ervaring voor de patiënt. Bedankt voor de prettige samenwerking, wordt vervolgd.
Bij deze wil ik ook graag dr. Marc Bijl uit het Martini Ziekenhuis, en dr. Dan Zhang en dr. Reinhard Bos uit het Medisch Centrum Leeuwarden, bedanken voor het helpen includeren van patiënten en het kritisch beoordelen van de manuscripten.
Aan het begin van mijn onderzoek zat ik een periode op het vaatlab, en later ben ik nog vele malen langsgelopen. Daarom wil ik ook iedereen van het vaatlab bedanken, en in het bijzonder Anne van Gessel voor ook het helpen beoordelen van alle capillairbeelden.
Dankwoord
Er zijn ook verschillende studenten geweest die hebben bijgedragen aan onderdelen van verschillende studies. Ban, Cato, Marlies, Martijn, en Tessa bedankt!
Op de onderzoekskamer zijn er een heleboel kamergenootjes geweest. Naast het harde werken was er gelukkig ook altijd tijd voor gezelligheid en een luisterend oor. Beste Hariëtte, bedankt voor de morele steun en ook praktische adviezen. Beste Stefanie, zonder jou was de CEASE misschien wel nooit voltooid. Vele onderdelen van jouw, zeer goed geregelde en georganiseerde, RELEASE studie konden worden overgenomen. Bedankt ook voor alle verdere steun en hulp! Beste Esther en Lisanne, toen ik begon met mijn MD/PhD traject, waren jullie al een eind op weg. Twee betere voorbeelden had ik mij niet kunnen wensen, beide zeer harde werkers maar in jullie geheel eigen stijl. Bedankt voor jullie tips en adviezen! Beste Dorienke, het was voor jou lang niet altijd makkelijk, maar je stond altijd voor anderen klaar. Bedankt voor je geduld, de prettige gesprekken en het monitoren van de CEASE. Beste Bernadette, onze wegen zijn niet heel vaak gekruist, maar op de borrels was het altijd gezellig. Bedankt daarvoor, en onze wegen zullen in toekomst vast nog wel eens kruisen, aangezien je inmiddels al weer even bent begonnen met de opleiding tot reumatoloog. Beste Hilde, wat is het voor jou soms een strijd geweest, maar opgeven deed je nooit. Ik vind het heel mooi hoe jij kunt reflecteren op gebeurtenissen, niet alleen bij het onderzoek maar ook bij andere aspecten van het leven. Bedankt voor alle gezelligheid en het heerlijke ventileren, ik kijk er naar uit om straks in de kliniek als collega’s te werken! Beste Trynke, wat heerlijk om maandagochtend samen studie ontwijkende dingen te kunnen doen. De rest van de week werkte je hard genoeg om dat weer ruim in te halen. Bedankt voor alle gezelligheid en je goeie grappen (“maisje”), maar ook voor het luisterend oor en goeie adviezen. Beste Amel, dankzij jou konden de studies tijdens mijn M2 gewoon doorgaan. In het begin was het even zoeken, maar nu kunnen we (letterlijk en figuurlijk) heel goed lezen en schrijven met elkaar, en moet ik zelfs voor anderen jou vertalen. Bedankt voor al je hulp, en ook je geweldige humor en zelfspot. Beste Isabella, “ik heb honger” heb ik je denk ik het vaakst horen zeggen na “oprecht” en “matig”. Behalve van eten geniet je, net als ik, ook van cocktails, die we na hard werken ook wel hadden verdiend. Bedankt voor alle gezelligheid en kleding adviezen! Beste Merel, wat kan jij lachen, geweldig. Maar zo nu en dan even flink zeuren over wat er misgaat kan je ook erg goed. Ondanks je frustraties ga je stug door, en komt het ook echt wel goed, nu moet je alleen zelf dat nog gaan geloven. Bedankt voor je vrolijkheid en je luisterend oor. Beste Melanie, we hebben
niet zo vaak samen op de onderzoekskamer gezeten, maar bedankt voor je enthousiasme en de gezellige praatjes.
Lieve Saskia, natuurlijk ben jij mijn paranimf, dat was volgens mij voor iedereen duidelijk behalve voor jou. Vanaf het begin heb je als vaatlaborant alle vaatmetingen gedaan, voor zowel de CEASE als de SPTS. Samenwerken met jou was een makkie, we houden allebei van dingen op tijd en goed regelen, wat erg prettig was. Je bent heel betrouwbaar, niet alleen als vaatlaborant maar ook als vriendin. Naast vaatlaborant, was je ook mede onderzoeker en zat je ook regelmatig op de onderzoekskamer. Onze gedeelde liefde voor ijsjes en oliebollen kwam goed uit als we even pauze nodig hadden. Ik hoop dat je je eigen weg kunt vinden met je onderzoek en werk, en in ieder geval heel veel geluk samen met Pim in jullie nieuwe huis. Bedankt voor alles!
Lieve Liza, al vanaf de basisschool zijn we vriendinnen. Ondanks dat we naar andere middelbare scholen gingen hebben we altijd contact gehouden. Met jou is het altijd vertrouwd, en je kan me altijd weer geruststellen als ik gefrustreerd ben over iets. Daarom was het voor mij ook logisch dat jij mijn paranimf zou zijn, als iemand mij rustig kan houden ben jij het wel. Bedankt voor alle gezellige avonden en dagen, die een welkome afleiding waren van mijn onderzoek! En er zullen nog vele volgen.
Lieve Annita, Inge, Gemma, Marieke, Sanne en Mieke, op de middelbare school zijn we bevriend geraakt en gebleven. Bedankt voor alle leuke weekendjes weg, sinterkerst en gezellige avondjes! Annita, aangezien jij ook promotieonderzoek doet begreep je de frustraties en leefde je extra mee bij de leuke momenten. Daarom is het ook extra jammer dat je er niet bij kunt zijn, maar ik weet zeker dat je ook vanuit LA zoals altijd met me mee zult leven. Inge, je bent een super loyale vriendin en staat altijd voor iedereen klaar. Ik weet zeker dat het tussen ons altijd goed zal zitten. Gemma, naast een lieve en waardevolle vriendin ben je ook een van de studenten die onderzoek heeft gedaan met mijn database. Je verslag is hartstikke goed geworden en hopelijk volgt er nog een mooie publicatie! Marieke, ook al is geneeskunde en onderzoek nogal een ver-van-je-bed-show, je bent altijd geïnteresseerd en probeert het op jouw manier begrijpelijk te maken. Sanne, heerlijk hoe wij allebei de dingen goed gestructureerd willen hebben en elkaar daarin kunnen vinden. Mieke, beide met een omweg, jij via Maastricht en ik via onderzoek, zijn we binnenkort naast vriendinnen ook collega’s in hetzelfde ziekenhuis!
Dankwoord
Lieve Suzanne, sinds we samen een tent deelden op bruggerkamp zijn we vriendinnen. Ook bedankt voor alle kilometers die we samen hebben hardgelopen (en gekletst), het is erg fijn om mijn gedachten te kunnen verzetten met iets sportiefs.
Lieve Esther, dankzij de gedeelde smart bij het coschap plastische chirurgie hebben wij elkaar helemaal gevonden. Bedankt voor je luisterend oor en je altijd goede adviezen tijdens het shoppen.
Lieve Miriam, Eline en Melanie, ook al is het een hele uitdaging om iets af te spreken met onze dramatische schema’s, we geven niet op! Het is altijd fijn om jullie verhalen te horen, bedankt voor het altijd gezellige bijkletsen! Miriam, van klasgenootjes naar studiegenootjes en ook nog huisgenootjes. Ook al spreken we elkaar inmiddels een stuk minder dan toen, je blijft een hele waardevolle vriendin.
Lieve Nynke, Malou en Maria, bedankt voor al mijn stoten en vooral trappen die jullie hebben opgevangen. Het was altijd fijn, en erg gezellig, om met jullie te trainen. Malou, succes nog met de laatste loodjes van jouw MD/PhD traject, het was fijn om ook dat te kunnen delen.
Lieve familie, bedankt voor jullie altijd oprechte interesse. Opa Piet, het doet mij heel veel verdriet dat je mijn promotie en afstuderen niet meer mee hebt kunnen maken, wat zou je trots geweest zijn. Bedankt dat je altijd mijn nummer één fan was. Oma Suus, ook al is de inhoud van mijn onderzoek voor jou lastig, je bent altijd trots en blij voor mij. Calle en Bente, wat was ik blij toen ik hoorde dat ik twee nichtjes had! En jullie stelden niet teleur, want nog is steeds is het geweldig om jullie als nichtjes te hebben, maar ik mag ook zeker niet klagen over al mijn leuke neven. Mieke, Joost, Luuk, Mart en Anneke, bedankt voor de vele gezellige spelletjes, etentjes, feestdagen en verjaardagen.
Lieve ouders, alle tegenslagen maar ook alle leuke dingen hebben jullie meebeleefd. Mama, altijd een luisterend oor en je hielp ook meedenken over presentaties, posters en nog veel meer dingen. Papa, je hielp met statistiek, databases, Excel en was coauteur van de meeste stukken, maar vooral als vader stond je altijd klaar. Bedankt voor jullie onvoorwaardelijke liefde.
Lieve Thijs, je bent mijn rots in de branding. Bedankt voor al je geduld, hulp, lieve cadeautjes en berichtjes, goede grappen die mij altijd weer aan het lachen maken, alle keren dat ik mijn presentaties mocht oefenen en nog veel en veel meer. Ik kan me geen leven meer voorstellen zonder jou.
CURRICULUM VITAE
Anniek Maaike van Roon werd op 11 november 1991 geboren in Groningen. In 2010 behaalde ze het Atheneum plus diploma aan het Zernike College te Haren. Datzelfde jaar startte ze met de studie Geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen.
Tijdens de bachelor begon ze, als bijbaantje, aan het maken van een database met gegevens van patiënten die een nagelriem capillairmicroscopie hadden ondergaan, bij de afdeling Vasculaire Geneeskunde. Tijdens de master deed zij op dezelfde afdeling ook haar stage wetenschap, wat leidde tot een MD/PhD traject. Gedurende dit traject is zij tweemaal een maand naar Engeland geweest voor een onderzoeksstage. In 2014 één maand naar Manchester onder begeleiding van prof. dr. Herrick, voor het bestuderen van nagelriem capillair microscopie beelden. Later in 2016 ging zij één maand naar Southampton, onder begeleiding van prof. dr. Feelisch, voor aanvullende lab bepalingen in samples die eerder tijdens het promotietraject verzameld waren. Naast het promotietraject liep zij coschappen in het Universitair Medisch Centrum Groningen en binnen de regio Friesland. Juni 2019 rondde zij haar master geneeskunde af, en een maand later haar proefschrift.
Bibliography
BIBLIOGRAPHY
van Roon AM, Kuijpers M, van de Zande SC, Abdulle AE, van Roon AM, Bos R,
Bouma W, Klinkenberg TJ, Bootsma H, DeJongste MJL, Mariani MA, Smit AJ, Mulder DJ. Treatment of resistant Raynaud’s phenomenon with single-port thoracoscopic sympathicotomy: a novel minimally invasive endoscopic technique. Accepted in Rheumatology (Oxford)
van Roon AM, van Roon AM, Stel AJ, Bootsma H, Smit AJ, Mulder DJ. Assessing
recovery after cold challenge and thumb involvement can help to rule out systemic sclerosis in patients presenting with Raynaud’s phenomenon. Accepted in Scandinavian Journal of Rheumatology
Abdulle AE, van Roon AM, Smit AJ, Pasch A, van Meurs M, Bootsma H, Bakker SJL, Said MY, Fernandez BO, Feelisch M, van Goor H, Mulder DJ. Rapid free thiol rebound is a physiological response following cold-induced vasoconstriction in healthy humans, primary Raynaud and systemic sclerosis. Physiol Rep. 2019;7:e14017.
van Roon AM, Huisman CC, van Roon AM, Zhang D, Stel AJ, Smit AJ, Bootsma H,
Mulder DJ. Abnormal Nailfold Capillaroscopy Is Common in Patients with Connective Tissue Disease and Associated with Abnormal Pulmonary Function Tests. J Rheumatol. 2018;pii: jrheum.180615. [Epub ahead of print]
Dinsdale G, van Roon AM, Murray A, Taylor C, Herrick AL. Longitudinal nailfold capillaroscopy tracking of microangiopathic changes in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2018;57:1554.
van Roon AM, Smit AJ, van Roon AM, Bootsma H, Mulder DJ. Digital ischaemia during
cooling is independently related to nailfold capillaroscopic pattern in patients with Raynaud’s phenomenon. Rheumatology (Oxford). 2016;55:1083-90.
van Roon AM, Abdulle AE, van de Zande SC, van Roon AM, Zhang D, Bos R, Bijl M,
Stel AJ, Bootsma H, Smit AJ, Mulder DJ. Pulse Wave Velocity in Systemic Sclerosis: potential beneficial effects of bosentan on forearm arterial stiffness? An exploratory study. Submitted
Abdulle AE, van Roon AM, Habing MMB, Stel AJ, Bulthuis MLC, Smit AJ, van Goor H, Mulder DJ. Nailfold capillaroscopy is associated with BMI but not with serum levels of adiponectin in subjects with Raynaud’s phenomenon. Submitted
Brieven resultaten voor deelnemers
BRIEVEN RESULTATEN VOOR DEELNEMERS
Brief naar aanleiding van de resultaten in hoofdstuk 7
Groningen, december 2018 ONDERZOEK NAAR HET EFFECT VAN BOSENTAN (TOEGEVOEGD AAN DE STANDAARDTHERAPIE) OP DE STIJFHEID VAN BLOEDVATEN BIJ PATIËNTEN MET SCLERODERMIE
INFORMATIE TEN AANZIEN VAN DE RESULTATEN VAN HET ONDERZOEK
Geachte mevrouw/meneer,
Enige tijd geleden heeft u deel genomen aan een onderzoek naar de werking het geneesmiddel bosentan (TRACLEER). Het onderzoek had als hoofddoel om na te gaan of bosentan, in combinatie met de standaard behandeling, de vaatstijfheid verbetert. Verder wilden we onderzoeken of er minder beschadigingen aan de haarvaatjes optreden, of de doorbloeding in de hand verbetert en of de patiënten over het algemeen minder klachten hebben en zich prettiger voelen wanneer zij bosentan gebruiken. Later is er ook een groep gezonde proefpersonen onderzocht, om te kijken of al deze onderdelen verschillend zijn tussen mensen met systemische sclerose (ook wel sclerodermie genoemd, afgekort SSc) en het fenomeen van Raynaud, en gezonde mensen (gezonde controles). Met deze brief willen wij u informeren over onze bevindingen.
Verschillen tussen gezonde controles en mensen met systemische sclerose (SSc) en het fenomeen van Raynaud
Om het verschil tussen deze twee groepen te onderzoeken zijn er eenmalig bij gezonde controles dezelfde metingen uitgevoerd als bij de deelnemers met SSc en Raynaud. De gezonde controles hebben geen medicatie gekregen, het gaat alleen om het verschil bij het begin van de studie. Zo weten we hoe de uitgangswaarden (“baseline”) van de deelnemers waren, ten opzichte van de gezonde controles. Om dit zo goed mogelijk te
kunnen vergelijken, zijn er gezonde controles met hetzelfde geslacht en dezelfde leeftijd gemeten. Er zijn 19 mensen met SSc en Raynaud bij baseline gemeten, daarom zijn er ook 19 gezonde controles gemeten.
- Vaatstijfheid
We hebben de vaatstijfheid gemeten van de aorta (de grote slagader van het hart tot aan de lies), de bovenarm, de hele arm en de onderarm. De vaatstijfheid in de mensen met SSc en Raynaud was niet slechter dan bij de gezonde proefpersonen. In andere studies hebben ze eerder vergelijkbare resultaten gevonden, hoewel er ook studies zijn geweest waarin de vaatstijfheid wel slechter was bij mensen met SSc en Raynaud. Deze gemengde resultaten van eerdere studies was ook de aanleiding voor ons om de uitgangswaarden te vergelijken met gezonde controles. Dat de vaatstijfheid niet verschilde is nuttige informatie voor ons, dit betekent namelijk dat de deze vaten van de patiënten met SSc en Raynaud in goede staat zijn en niet zijn aangetast door de ziekte.
- Doorbloeding van de hand
De doorbloeding van de hand werd gemeten met “Laser Doppler Perfusion Imaging”, hierbij werd er een plaatje van beide handen gemaakt. De kleur van de hand gaf aan hoe goed het doorbloed was (blauw – slecht; rood – goed; en alles daartussenin). We hebben nadien drie gebieden beoordeeld: de vingertoppen van de wijsvinger, middelvinger en ringvinger; het onderste kootje van dezelfde drie vingers; en de rug van de hand. Met name in de vingertoppen was er enig verschil tussen de patiënten met SSc en Raynaud, ten opzichte van de gezonde controles.
- Haarvaatjes
De haarvaatjes (ook wel capillairen) werden beoordeeld met nagelriem capillair microscopie. Van alle vingers, behalve de duim, zijn er plaatjes gemaakt van de haarvaatjes. We zagen bij patiënten met SSc en Raynaud dat er gemiddeld minder haarvaatjes waren, en dat er meer verwijde vaatjes waren. Dit komt overeen met wat bekend is bij SSc en Raynaud.
- Kwaliteit van leven
De kwaliteit van leven werd beoordeeld aan de hand van de ingevulde vragenlijsten. De vragen werden opgedeeld in acht gebieden (lichamelijk functioneren, beperkingen als
Brieven resultaten voor deelnemers
gevolg van lichamelijke gezondheid, beperkingen als gevolg van mentale gezondheid, energie en vermoeidheid, emotioneel welbevinden, sociaal functioneren, pijn en als laatste algemene gezondheid). In alle gebieden, behalve beperkingen als gevolg van mentale gezondheid, zagen we dat patiënten met SSc en Raynaud iets slechter scoorden dan de gezonde controles.
Effect van bosentan
Om het effect van bosentan op de vaatstijfheid en de andere onderdelen te beoordelen, werden de deelnemers in een groep met of zonder bosentan geloot. Uiteindelijk hebben 16 deelnemers de studie afgerond (zowel de 3 maanden als 1 jaar visite), waarvan 9 bosentan hebben gekregen en 7 geen bosentan.
- Vaatstijfheid
Er was geen verschil in vaatstijfheid tussen de twee groepen met betrekking tot de aorta, en de slagaders van de bovenarm en gehele arm. Echter was de vaatstijfheid aan het begin van de studie niet slechter dan in gezonde controles, dit zou een verklaring kunnen zijn waarom er geen verbetering was van de grote slagaders. Wel zagen we dat de mensen met bosentan enige verbetering hadden van hun vaatstijfheid van de slagader in de onderarm, terwijl bij de mensen zonder bosentan het licht verslechterde. Mogelijk heeft bosentan vooral invloed op de kleinere slagaders, en dus niet op de grote bloedvaten. Deze bevinding is voor ons van belang omdat we nu voor toekomstig onderzoek beter weten waar we verandering kunnen verwachten. We zullen dus in vervolg studies met name gaan kijken naar de vaatstijfheid in de onderarm bij mensen met SSc en Raynaud, en de grotere vaten zoals de aorta of de bovenarm zijn minder van belang.
- Doorbloeding van de hand & haarvaatjes
We zagen geen verschil in de doorbloeding van de hand (met “Laser Doppler Perfusion Imaging”). Daarnaast zagen we geen verandering in de haarvaatjes. In eerder onderzoek zagen ze echter wel verandering in de haarvaatjes, maar dit werd pas goed zichtbaar na 2-3 jaar. Mogelijk is onze studie dus te kort geweest om hier verandering in waar te nemen.
Er was geen verschil te zien tussen de groepen met betrekking tot de kwaliteit van leven. Bosentan was niet van positieve invloed, maar ook niet van negatieve invloed. Eerder onderzoek toonde wel aan dat bosentan de duur en hoeveelheid van de Raynaud aanvallen kan verbeteren. De mogelijke vermindering van de Raynaud klachten zorgde echter niet voor een duidelijke verbetering in kwaliteit van leven.
Samenvatting
Van deze studie hebben we veel geleerd. De belangrijkste bevindingen waren:
1. Er was in deze groep geen verschil tussen de vaatstijfheid van de aorta en arm slagaders tussen patiënten met SSc en Raynaud en gezonde controles.
2. Bosentan heeft mogelijk een positief effect op de vaatstijfheid van de slagader in de onderarm.
Door deze bevindingen hebben wij weer nieuwe ideeën en richting gekregen voor verder onderzoek. Daarom nogmaals hartelijk dank voor uw deelname aan het onderzoek!
Brieven resultaten voor deelnemers
Brief naar aanleiding van de resultaten in hoofdstuk 8
Groningen, juni 2019 ONDERZOEK NAAR SINGLE-PORT THORACALE SYMPATHICOTOMIE (SPTS) ALS BEHANDELING VAN HET FENOMEEN VAN RAYNAUD
INFORMATIE TEN AANZIEN VAN DE RESULTATEN VAN HET ONDERZOEK
Geachte mevrouw/meneer,
Enige tijd geleden heeft u deel genomen aan een onderzoek naar de single-port thoracale sympathicotomie (SPTS) operatie als behandeling van het fenomeen van Raynaud. Het onderzoek had als hoofddoel om het effect van de operatie (links) te beoordelen en deze te vergelijken met de niet geopereerde kant (rechts). Dit hebben we gedaan met behulp van een aantal vaatmetingen, het Raynaud dagboek en vragenlijsten. Met deze brief willen wij u informeren over onze bevindingen. Vooralsnog zijn dit de eerste resultaten, van één maand na de operatie.
Vaatmetingen
Tijdens de visites zijn verschillende vaatmetingen gedaan om de doorbloeding objectief te bepalen. De afkoeling en ‘laser speckle analyse’ zijn daarvan de belangrijkste. Tijdens de afkoeling wordt de doorbloeding van de vingers gemeten. Daarmee kunnen we berekenen hoe lang er slechte doorbloeding is en bij welke temperatuur de doorbloeding uitvalt. Na één maand zagen we dat de doorbloeding van de linker (geopereerde) hand verbeterde, ten opzichte van voor de operatie en ook ten opzichte van de rechterhand. Ook de temperatuur waarop de doorbloeding uitviel was lager in de linkerhand (dus de doorbloeding bleef bij een koudere temperatuur nog goed). Met ‘laser speckle analyse’ werd de doorbloeding van de huid bij kamertemperatuur gemeten. Ook daarmee zagen we een verbetering van de doorbloeding in de linkerhand. Kortom, de doorbloeding verbeterde in de hand aan de geopereerde kant, terwijl die in de andere niet-geopereerde kant gelijk bleef.
Raynaud dagboek en vragenlijsten
Met het Raynaud dagboek werden de duur van de aanvallen en het aantal aanvallen van het fenomeen van Raynaud bijgehouden, over een periode van 14 dagen. Voor en na operatie was er een groot verschil, in de linkerhand waren nauwelijks Raynaud aanvallen. De aanvallen die er nog wel waren, waren veel korter van duur.
Door middel van de vragenlijsten konden we scores berekenen die iets zeggen over de kwaliteit van leven op verschillende onderdelen (zoals fysiek, mentaal en algehele gezondheid). Hierin waren geen grote verschillen, alleen het onderdeel ‘algehele gezondheid’ verbeterde ten opzichte van voor de operatie. Dit is waarschijnlijk omdat de vragenlijsten geen rekening houden met het verschil tussen de linker- en rechterhand. Ze zullen van grotere betekenis zijn bij het beoordelen van de verandering in kwaliteit van leven nadat de operatie ook rechts is uitgevoerd.
Samenvatting
Van deze studie hebben we veel geleerd. De belangrijkste bevindingen waren:
1. SPTS is een nieuwe, veilige en minimaal belastende behandeloptie voor het fenomeen van Raynaud
a. Het verbetert de doorbloeding van de hand
b. Het vermindert de aanvallen en de duur van de aanvallen van het fenomeen van Raynaud
Met de bevindingen van dit onderzoek hebben we kunnen besluiten om de operatie als reguliere behandeloptie aan te bieden. Belangrijk is om nog te onderzoeken hoe lang het effect aanhoudt. Daarom zullen we de nieuwe mensen die geopereerd worden goed vervolgen en kan het ook zijn dat we u in de toekomst benaderen om de vaatmetingen te herhalen.
