University of Groningen
Genetic susceptibility for inflammatory bowel disease across ethnicities and diseases
van Sommeren, Suzanne
DOI:
10.33612/diss.100597247
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2019
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
van Sommeren, S. (2019). Genetic susceptibility for inflammatory bowel disease across ethnicities and
diseases. Rijksuniversiteit Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.100597247
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
125
Nederlandse samenvatting
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Hoewel de inflammatoire darmziekten (inflammatory bowel disease – IBD) slechts uit twee grote entiteiten bestaan, namelijk de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC), is het ziekte spectrum uitgebreid. Er is een grote variatie in ernst van de ontsteking, maar ook in ziekte localisatie, voor UC zijn dit proctitis ulcerosa (beperkt tot het rectum), linkszijdige colitis (tot de flexura lienalis) en pancolitis (uitbreiding proximaal van de flexura lienalis). Bij CD kan het gehele maagdarm-kanaal aangedaan zijn, waarbij met name het terminale ileum en het colon het vaakst zijn aangedaan. Verder is er bij CD variatie in het type ontsteking, waarbij dit ook stenoserend en penetrerend kan zijn, met daarbij complicaties als abcessen en fistels. Daarnaast kunnen patienten last hebben van klachten buiten het maagdarmkanaal, de extraintestinale manifestaties (EIM) genoemd. Hierbij zijn vooral de huid (erythema nodosum en pyoderma gangrenosum), de gewrichten (ankylosing spondylitis), de ogen (uveitis en episcleritis) en de lever (pri-maire scleroserende cholangitis – PSC) betrokken. Dit alles zorgt voor een breed scala aan klachten. Omdat het chronische darmontstekingen betreft, die voor een groot deel jonge patienten treft is de last voor zowel individuele patienten als de maatschappij groot. Voor patienten is het daarnaast onzeker hoe de ziekte zich in de toekomst zal gaan gedragen omdat dit vooralsnog slecht te voorspellen is. Ook is het moeilijk te voorspellen op welke therapievorm patienten het beste resultaat zullen hebben omdat de respons per patient verschilt.
Al vele jaren wordt de oorzaak van IBD toegewijd aan een overactieve reactie van het immuunsysteem op commensale darmbacterieen, waar-bij genetische en omgevingsfactoren samen met de samenstelling van de darmbacterieen een rol spelen. Ondanks vele jaren van onderzoek is de pathogenese echter nog niet opgehelderd. Het streven is hier meer duidelijkheid in te krijgen zodat we in de toekomst de ziekte beter begrijpen en daarmee beter kunnen voorspellen hoe de ziekte zich per patient zal gaan gedragen en welke medicamenten nodig zijn om de ontsteking te onderdrukken.
Dit proefschrift richt zich op de genetische varianten die ten grondslag liggen aan de gevoeligheid van een patiënt om IBD te krijgen. Sinds het vinden van het eerste IBD gen in 2001 is er veel onderzoek gedaan naar de identificatie van meer genetische risicovarianten. Er zijn vele genoomwijde associatie studies (GWAS) gedaan waarbij grote aantallen genetische varianten tegelijkertijd getest kunnen worden in grote aantallen individuen. Doordat we weten welke genen geassocieerd zijn is duidelijker geworden welke biologische pathways een rol spelen in de pathogenese van IBD. Hoofdstuk 1 is een uitgebreide introductie waar-bij ik meer uitleg geef over de ziekte, de pathogenese en de problemen waar we tegenaan lopen.
126
Addendum
Deel I: Identificatie van genetische risico factoren en het effect op genexpressie
Allereerst wilden we onze kennis van de genetische achtergrond van IBD uitbreiden door nieuwe genetische loci te identificeren. In
hoofd-stuk 2 beginnen we met het repliceren van bevindingen van een eerder
uitgevoerde GWAS in UC. Het is namelijk belangrijk deze bevindingen te repliceren in een onafhankelijk cohort. We hebben de 3 loci (met kandidaatgenen CDH1, HNF4A en LAMB1) getest in ons Nederlandse UC cohort (821 patienten en 1,260 controles). We vonden duidelijke associaties met CDH1 en HNF4A. De associatie met LAMB1 konden we niet bevestigen. We vermoeden dat dit komt doordat ons cohort relatief veel patienten met uitgebreide ziekte bevat in vergelijking met het GWAS cohort. Toen we later de mogelijkheden hadden dit locus uitgebreider te testen in dit cohort zagen we ook met andere geneti-sche markers geen associatie. In andere cohorten is dit locus later wel gerepliceerd, wat er op wijst dat er inderdaad populatieverschillen zijn. Alle drie de kandidaatgenen zijn belangrijk voor de integriteit van de barrierefunctie van de darm.
Vervolgens hebben we een transethnische meta- analyse verricht waar we bijna 100,000 individuen uit Europa, India, Iran en oost Azie hebben geincludeerd (hoofdstuk 3). We hebben hiermee 38 nieuwe genetische risicoloci geidentificeerd voor CD, UC of IBD. Daarmee komt het totale aantal risicoloci op 200. Dit was de grootste uitgevoerde ge-netische analyse in IBD tot dan toe. We hebben met deze analyse tevens laten zien dat het grootste gedeelte van de genetische achtergrond van IBD gedeeld wordt door de verschillende populaties. Dit betekent dat we verschillende populaties kunnen samenvoegen om meer statistische power te krijgen om genetische risicoloci te vinden. Naarmate we meer risicoloci ontdekken kunnen we de pathogenese beter begrijpen door-dat we hiermee nieuwe biologische pathways ontdekken of het belang van een pathway onderstrepen. Er waren enkele verschillen tussen de populaties, sommige loci lijken een grotere of kleinere rol te spelen in niet-Kaukasische populaties. Verder kunnen verschillende populaties bijdragen in het vinden van de causale varianten die ten grondslag lig-gen aan de lig-genetische associatie. Ook kunnen deze populaties helpen in het ontrafelen van de invloed van omgevingsfactoren.
Voordat we zulke grote aantallen genetische markers tegelijk kon-den testen was het belangrijk om relevante single nucleotide poly-morphisms (SNPs) te testen. We hebben in hoofdstuk 4 een methode ontwikkeld waarmee we SNPs selecteerden op basis van hun bekende correlatie met genexpressie van bepaalde genen, met de hypothese dat deze SNPs een biologisch relevant signaal zouden vertegenwoordigen. Hiermee hebben we twee nieuwe CD loci gevonden, met daarin de kandidaatgenen UBE2L3 and BCL3.
127
Nederlandse samenvatting
Om een translatie te maken van genetische risicovarianten naar veran-deringen in een biologisch relevant pathway hebben we in hoofdstuk 5 gekeken naar de invloed van genetische risicovarianten op de genexpres-sie van genen in het Th17/IL23 pathway. Dit pathway is in functionele studies van groot belang gebleken voor de pathogenese van IBD. Verder zijn er veel genetische loci die een kandidaatgen hebben met een rol in het Th17/IL23 pathway. Wij hebben het genetische risico van 10 SNPs gecombineerd en dit gecorreleerd met genexpressie van 9 genen in dit pathway in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) van 80 IBD patienten en 40 gezonde controles. We vonden een lagere expressie van IL6 in IBD patienten en na stimulatie een kleinere toename van IL23A expressie en een grotere afname van RORC expressie in patienten ten op-zichte van controles. We vonden echter geen relatie tussen genetisch ri-sico en genexpressie. We vermoeden dat dit te maken heeft met het feit PBMCs een mix van celtypen is en we inmiddels weten dat genexpressie erg celtype specifiek kan zijn. Hierdoor kan het zijn dat het relevante signaal ondergesneeuwd werd door ruis van andere celtypen.
Deel II: Genetische risicofactoren van IBD in andere ziekten
Zoals aangegeven bevat het ziektespectrum van IBD extraintestinale manifestaties. In hoofdstuk 6 kijken we naar de overlap in zowel gene-tische risicoloci als biologische pathways voor IBD en de EIM. We zien dat meerdere risicoloci gedeeld worden door IBD en de EIM. Daarnaast zien we op basis van co-expressie van genen en eiwit-eiwit interacties dat kandidaatgenen in verschillende loci voor verschillende ziekten samenwerken in dezelfde biologische pathways.
Als laatste hebben we gekeken naar de genetische overlap tussen IBD en een ziekte die ontstaat na allogene stamceltransplantatie en klini-sche overeenkomsten heeft met CD: gastro-intestinale graft-vs.-host disease. In onze (relatief kleine) onderzoekspopulatie vonden we geen significante associaties, echter we vonden wel suggestieve signalen in interessante loci zoals JAK2, IL2 and IL2RA.
In de toekomst zal de nadruk minder op de identificatie van nieuwe risicoloci liggen maar meer op het vinden van causale varianten en de vertaalslag naar biologische pathways om de pathogenese beter te kunnen begrijpen. Ik benadruk in de discussie het belang van meerdere ethnische populaties. Daarnaast zal de integratie van verschillende in-formatielagen zoals genetische informatie, informatie over genexpres-sie, het microbioom en uitgebreide fenotypische informatie zeer be-langrijk zijn om deze vertaalslag uiteindelijk te kunnen maken. Omdat een deel van de pathogenese van IBD gedeeld wordt met andere ziekten kunnen we ook veel leren van werk dat in andere ziekten gedaan is. Daarnaast zal het denk ik van belang zijn niet alleen het ontstaan van de ziekte te leren begrijpen, maar ook de verdere ontwikkeling in de tijd (het gedrag) van IBD.
128
Addendum
LIST OF PUBLICATIONS
1. Analysis of SNPs with an effect on gene expression identifies UBE2L3 and BCL3 as potential new risk genes for Crohn’s disease.
Fransen K*, Visschedijk MC*, van Sommeren S, Fu JY, Franke L, Festen EA, Stokkers PC, van Bodegraven AA, Crusius JB, Hommes DW, Zanen P, de Jong DJ, Wijmenga C, van Diemen CC, Weersma RK. Hum Mol Genet 2010; 19: 3482–8.
*These authors contributed equally to this work.
2. Differential association of two PTPN22 coding variants with Crohn’s disease and ulcerative colitis.
Diaz-Gallo LM, Espino-Paisan L, Fransen K, Gomez- Garcia M,
van Sommeren S, Cardena C, Rodrigo L, Mendoza JL, Taxonera C,
Nieto A, Alcain G, Cuto I, Lopez-Nevot MA, Bottini N, Barclay ML, Crusius JB, van Bodegraven AA, Wijmenga C, Ponsioen CY, Gearry RB, Roberts RL, Weersma RK, Urcelay E, Merriman TR, Alizadeh BZ, Martin J.
Inflamm Bowel Dis 2011; 17: 2287–94.
3. HNF4α and CDH1 are associated with ulcerative colitis in a Dutch cohort.
van Sommeren S, Visschedijk MC, Festen EA, de Jong DJ, Ponsioen CY,
Wijmenga C, Weersma RK. Inflamm Bowel Dis 2011; 17:1714–8.
4. Functional genomics identifies type I interferon pathway as central for host defence against Candida albicans.
Smeekens SP, Ng A, Kumar V, Johnson MD, Plantinga TS, van Diemen C, Arts P, Verwiel ET, Gresnigt MS, Fransen K, van Sommeren S, Oosting M, Cheng SC, Joosten LA, Hoischen A, Kullberg BJ, Scott WK, Perfect JR, van der Meer JW, Wijmenga C, Netea MG, Xavier RJ. Nat Commun 2013; 4: 1343.
5. Correlation of genetic risk and messenger RNA expression in a Th17/ IL23 pathway analysis in inflammatory bowel disease.
Fransen K*, van Sommeren S*, Westra HJ, Veenstra M, Lamberts LE, Modderman R, Dijkstra G, Fu J, Wijmenga C, Franke L, Weersma RK, van Diemen CC.
Inflamm Bowel Dis 2014; 20: 777–82.
*These authors contributed equally to this work.
6. Copper metabolism domain-containing 1 represses genes that promote inflammation and protects mice from colitis and colitis- associated cancer.
Li H, Chan L, Bartuzi P, Melton SD, Weber A, Ben-Schlomo S, Varol C, Raetz M, Mao X, Starokadomskyy P, van Sommeren S, Mokadem M, Schneider H, Weisberg R, Westra HJ, Esko T, Metspalu A, Kumar V,
129
List of publications
Faubion WA, Yarovinsky F, Hofker M, Wijmenga C, Kracht M, Franke L, Aguirre V, Weersma RK, Gluck N, van de Sluis B, Burstein E.
Gastroenterology 2014; 147: 184–95.
7. Extraintestinal manifestations and complications in inflammatory bowel disease: from shared genetics to shared biological pathways.
van Sommeren S*, Janse M*, Karjalainen J*, Fehrmann R, Franke L, Fu J,
Weersma RK.
Inflamm Bowel Dis 2014; 30: 987–94.
*These authors contributed equally to this work.
8. Genome-wide association scan in north Indians reveals three novel HLA-independent risk loci for ulcerative colitis.
Juyal G, Negi S, Sood A, Gupta A, Prasad P, Senapati S, Zaneveld J, Singh S, Midha V, van Sommeren S, Weersma RK, Ott J, Jain S, Juyal RC, Thelma BK.
Gut 2015; 64: 571–9.
9. High-density mapping of the MHC identifies a shared role for HLA-DRB1*01:03 in inflammatory bowel diseases and heterozygous ad-vantage in ulcerative colitis.
Goyette P, Boucher G, Mallon D, Elinghaus E, Jostins L, Huang H, Ripke S, Gusareva ES, Annese V, Hauser SL, Oksenberg JR, Thomsen I, Leslie S,
International Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium,
Australia and New Zealand IBDGC, Belgium IBD Genetics Consortium, Italian Group for IBD Genetics Consortium, NIDDK Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium, United Kingdom IBDGC, Wellcome Trust Case Control Consortium, Quebec IBD Genetics Consortium, Daly MJ, Van Steen K, Duerr RH, Barrett JC, McGovern DP, Schumm LP, Traherne JA, Carrington MN, Kosmoliaptsis V, Karlsen TH, Franke A, Rious JD. Nat Genet 2015; 47: 172–9.
10. Complex host genetics influence the microbiome in inflammatory bowel disease.
Knights D, Silverberg MS, Weersma RK, Gevers D, Dijkstra G, Huang H, Tyler AD, van Sommeren S, Imhann F, Stempak JM, Huang H, Vangay P, Al-Ghalith GA, Russel C, Sauk J, Knight J, Daly MJ, Huttenhower C, Xavier RJ.
Genome Med 2014; 6: 107.
11. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations. Liu JZ*, van Sommeren S*, Huang H, Ng SC, Alberts R, Takahashi A, Ripke S, Lee JC, Jostins L, Shah T, Abedian S, Cheon JH, Cho J, Dayani NE, Franke L, Fuyuno Y, Hart A, Juyal RC, Juyal G, Kim WH, Morris AP, Poustchi H, Newman WG, Midha V, Orchard TR, Vahedi H, Sood A, Sung JY, Malekzadeh R, Westra HJ, Yamazaki K, Yang SK; International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; International IBD Genetics
130
Addendum
Consortium, Barrett JC, Alizadeh BZ, Parkes M, BK T, Daly MJ, Kubo M, Anderson CA, Weersma RK.
Nat Genet. 2015; 47: 979–86.
*These authors contributed equally to this work.
12. Inherited determinants of Crohn’s disease and ulcerative colitis phe-notypes: a genetic association study.
Cleynen I, Boucher G, Jostins L, Schumm LP, Zeissig S, Ahmad T, Andersen V, Andrews JW, Annese V, Brand S, Brant SR, Cho JH, Daly MJ, Dubinsky M, Duerr RH, Ferguson LR, Franke A, Gearry RB, Goyette P, Hakonarson H, Halfvarson J, Hov JR, Huang H, Kennedy NA, Kupcinskas L, Lawrence IC, Lee JC, Satsangi J, Schreiber S, Theatre E, van der Meulen-de Jong AE, Weersma RK, Wilson DC, International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium, Parkes M, Vermeire S, Rioux JD, Mansfield J,
Silverberg MS, Radford-Smith G, McGovern DP, Barrett JC, Lees CW. Lancet 2016; 387: 156–67.
13. Fine-mapping inflammatory bowel disease loci to single-variant resolution.
Huang H, Fang M, Jostins L, Umicevic Mirkov M, Boucher G, Anderson CA, Andersen V, Cleynen I, Cortes A, Crins F, D’Amato M, Deffontaine V, Dmitrieva J, Docampo E, Elansary M, Farh KK, Franke A, Gori AS, Goyette P, Halfvarson J, Haritunians T, Knight J, Lawrance IC, Lees CW, Louis E, Mariman R, Meuwissen T, Mni M, Momozawa Y, Parkes M, Spain SL, Theatre E, Trynka G, Satsangi J, van Sommeren S, Vermeire S, Xavier RJ; International Inflamma-tory Bowel Disease Genetics Consortium, Weersma RK, Duerr RH, Mathew CG, Rioux JD, McGovern DPB, Cho JH, Georges M, Daly MJ, Barrett JC.
Nature 2017; 547: 173–8.
14. Genomic and Expression Analyses Identify a Disease-Modifying Vari-ant for Fibrostenotic Crohn’s Disease.
Visschedijk MC, Spekhorts LM, Cheng SC, van Loo ES, Jansen BHD, Blokzijl T, Kil H, de Jong DJ, Pierik M, Maljaars JPWJ, van der Woude CJ, van Bodegraven AA, Oldenburg B, Lowenberg M, Nieuwenhuijs VB, Imhann F, van Sommeren S, Alberts R, Xavier RJ, Dijkstra G, Nico Faber K, Marcelo Aldaz C, Weersma RK, Festen EAM.
J Crohns Colitis 2018; 12:582–8.
15. IBD risk loci are enriched in multigenic regulatory modules encom-passing putative causative genes.
Momozawa Y, Dmitrieva J, Théâtre E, Deffontaine V, Rahmouni S, Charloteaux B, Crins F, Docampo E, Elansary M, Gori AS, Lecut C, Mariman R, Mni M, Oury C, Altukhov I, Alexeev D, Aulchenko Y, Amininejad L, Bouma G, Hoentjen F, Löwenberg M, Oldenburg B, Pierik MJ, van der Meulen-de Jong AE, Janneke van der Woude C, Visschedijk MC;
International IBD Genetics Consortium, Lathrop M, Hugot JP, Weersma
RK, De Vos M, Franchimont D, Vermeire S, Kubo M, Louis E, Georges M. Nat Commun 2018;9:2427–44
131
Curriculum vitae
CURRICULUM VITAE
Suzanne van Sommeren werd geboren 17 december 1984 te Luyksgestel. In 2004 haalde ze haar VWO diploma aan de Regionale Scholengemeenschap in Steenwijk. Vervolgens startte ze aan de studie Geneeskunde aan de Universiteit van Groningen, welke ze in 2011 afronde. Gezien haar interesse in de maag-, darm- en leverziekten en inflammatoire darmziekten in het bijzonder plande ze haar wetenschap-pelijke stage bij de groep van prof. dr. Rinse Weersma waar ze kennis maakte met het genetische onderzoek bij IBD. Vanuit deze stage werd ze aangenomen voor het MD/PhD programma, uiteindelijk spendeerde ze ruim 3 jaar aan full-time onderzoek. Tijdens deze periode bezocht ze twee keer het Sanger Institute in Cambridge om onder leiding van dr. Carl Anderson te werken aan het transethnic project. In 2013 werd ze aangenomen voor de opleiding tot maag-, darm- en leverarts. In 2014 startte ze met de vooropleiding interne geneeskunde in de Isala klinieken in Zwolle (opleider Paul Groeneveld), waarna ze in 2016 de opleiding vervolgde bij de MDL eveneens in de Isala klinieken (opleider Maarten Meijssen). Begin 2020 zal ze haar opleiding vervolgen in het Universitaire Medisch Centrum in Groningen. In 2019 voltooide ze haar promotietraject.
Suzanne is getrouwd met Mario Ganzeboom, samen hebben ze twee dochters: Eva en Lieke.
132
Addendum
DANKWOORD
Inmiddels is het bijna een decade geleden dat ik begonnen ben met dit onderzoekstraject. Ondanks een aantal jaren vertraging heb ik altijd gedacht en gehoopt dat dit moment een keer zou komen, het einde is in zicht. Dit zou echter niet mogelijk zijn geweest zonder de hulp van vele collega’s, familie en vrienden.
Allereerst dank aan alle patienten die hun bloed afstonden voor het onderzoek, zonder deze duizenden mensen zou geen enkel onderzoek mogelijk zijn. De projecten in dit proefschrift zijn mogelijk gemaakt met behulp van samples van het Nederlands Initiatief voor Crohn en Colitis (ICC) en samples verzameld binnen het International IBD Genetics Consortium. Graag wil ik alle leden danken voor hun inzet bijhet verzamelen van het DNA en de fenotyperingen.
Prof. dr. R.K. Weersma, beste Rinse. Het is fantastisch om te zien hoe groot je groep geworden is, waar we met slechts 4 man begonnen. Om heel eerlijk te zijn is het niet verwonderlijk: je bent een geweldige be-geleider, met veel kennis, efficient maar toch persoonlijk. Dank je voor het openen van deuren waardoor ik heb mee kunnen doen aan de top van het internationale wetenschappelijke onderzoek, wat een geweldige ervaring is geweest. Daarnaast wil ik je danken voor het vertrouwen dat je in me hebt gehad en de ruimte die je me hebt gegeven op momenten waarop dit even nodig was.
Prof. dr. C. Wijmenga, beste Cisca. Dank dat ik in je groep heb mogen meedraaien. Ik heb ontzettend veel geleerd over de ‘hardcore genetica’ en heb mogen meemaken hoe de onderzoekslijnen zich steeds verder uitbreiden. Het is geweldig om te zien hoeveel je de afgelopen jaren bereikt hebt, en toch kan ik me ook nog goed herinneren dat ik ook met kleine problemen met een Taqman genotypering bij je aan kon kloppen. Heel veel succes en plezier met je nieuwe functie.
Dr. E.A.M. Festen, beste Noortje. Jij hebt mij de weg gewezen toen ik al ‘jouw’ student begon. Je enthousiasme bleek zo aanstekelijk dat ik graag verder ging met het onderzoek. Naast alle uitleg die je hebt geven was het ook fijn dat je me de ruimte gaf om af en toe even aan te prutsen. Verder was het natuurlijk gewoon supergezellig om met je samen te werken. Ik wens je veel plezier met je nieuwste project! Dr. C.C. van Diemen, beste Cleo. Ook al ben je misschien nooit formeel een begeleider geweest, ik heb vreselijk veel van je geleerd, natuurlijk met name voor het functionele werk. Ik kan me nog veel momenten herinneren waarop je met engelengeduld me toch nog maar een keer uitleg gaf over hetzelfde onderwerp omdat het even moest bezinken.
133
Dankwoord
Prof. dr. J. Yang-Fu, beste Jingyuan. Ik vind het geweldig wat je allemaal aan resultaten uit je computer kan ‘toveren’. Dank dat je me hier deel van hebt laten uitmaken.
Dr. C.A. Anderson, dear Carl. Thank you for welcoming me at the Sanger institute. I have learned so much and have really enjoyed working on TEAS. The thing I remember most is that there seems to be no question that can’t be answered with a statistical test.
All collaborators of the International IBD Genetics Consortium, thank you for entrusting me with the transethnic project. I hope for succesfull collaborations between our groups in the future.
Jimmy, thanks for all the patience you had explaining me everything needed for TEAS.
De beoordelingscommissie, prof. dr. G. Bouma, prof. dr. H.J. Verkade en prof. dr. A. Zhernakova, bedankt voor de positieve beoordeling van mijn proefschrift.
IBD genetica research groep
Karin, als jut en jul gingen we door het leven tijdens onze gezamenlijke jaren bij de IBD genetica. Uiteindelijk hebben we ‘maar’ voor 2 artikelen samengewerkt, maar voor mijn gevoel deden we alles samen. Hoe kan dat toch? ;)
Marijn, toen onze samenwerking begon was dat er met name een op af-stand. Wat ben ik blij dat je een AGIKO constructie ging doen waardoor je fysiek bij ons op de afdeling kwam werken. Ik vond het ontzettend gezellig en wil je danken voor al je adviezen voor het afronden van het proefschrift terwijl je zelf waarschijnlijk nauwelijks meer rond kan lopen met een 9-maanden dikke buik.
Rudi, je was de eerste echte bio-informaticus in onze groep en ik denk dat je ook werkelijk met iedereen hebt samengewerkt. Dank alle scripts en je gortdroge humor.
Jenny, thank you for your collaboration on GVHD. You’re input and efforts are priceless.
Marcel, Lieke, Floris, Arnau, Valerie, Ineke en de rest van de IBD groep: ondanks dat we elkaar niet geregeld meer zien vind ik het fantastisch om jullie tegen te komen. Keep up the good work!
134
Addendum
Coeliakie groep en laboratorium
First of all thank you for the collaboration Juha, Harm-Jan, Lude. Dear ALL! Thank you for the amazing three years: coffeebreaks, lunches and great (sushi)parties and drinks. I am afraid I can’t mention everybody, but I would especially like to thank Agata, Asia, Soesma, Mathieu, Astrid, Rutger, Michiel, Pieter, Ettje, Esther, Marijke, Rian en Duco for the great, great time.
Asia, thank you for making my thesis look like this!
Kliniek
Maarten, ondanks dat je inhoudelijk weinig van doen hebt gehad met dit proefschrift heb je toch een grote bijdrage gehad aan het feit dat het er nu toch ligt. De afgelopen jaren heb je me ruim de tijd en mogelijkhe-den gegeven om dit proefschrift af te ronmogelijkhe-den. Dank hiervoor.
Opleidingsteam van de Isala: dank dat jullie mij het prachtige vak van de MDL leren en jullie interesse in mijn proefschrift.
Beste mede-AIOS en ANIOS en met name Laura, Christel, Peter, Sophie, Jasmijn, Elmire, Boudewijn, Dorien, Dorien en Sarah dank voor jullie interesse en de gezellige tijd.
Vrienden en familie
Lieve Nienke, Manon, Marjolein, Thecla, Dieuwke, Simone, Merette, Bart, Bas, Pim, Jochem, Martijn, de gehele BFS en wintersport 2019 skoll! en inmiddels alle vastgeroeste aanhang, de meeste van jullie (behalve Dieuwke, Martin en Martijn) hebben waarschijnlijk geen idee waar dit proefschrift over gaat en daar ben ik zo ontzettend blij om. De meeste van jullie ken ik al vele, vele jaren door en door. Dank voor alle steun en geweldige afleiding!
Lieve familie, ook voor jullie geldt dat dit niet bepaald jullie cup of tea is, en desalniettemin altijd geinteresseerd. Dank hiervoor!
Lieve Thecla en Marjolein, al tijdens de studie ‘dwongen’ jullie af om paranimfen te worden. Ik had het niet anders willen zien.
Lieve familie Ganzeboom, dank jullie dat jullie mij zo hebben opgenomen in jullie familie en dank voor alle hulp die jullie hebben geboden om dit proefschrift tot een goed einde te brengen. Theo en Marijke voor het altijd klaarstaan om op te passen en Natalie bedankt dat je met je taalkundige blik mijn introductie en discussie fatsoenlijk leesbaar hebt gemaakt.
135
Dankwoord
Marjolein en Hanneke, lieve zussen. Ik heb het zo ontzettend getroffen met jullie en zou niet weten wat ik zonder jullie zou moeten: we hebben dezelfde humor, steunen elkaar door dik en dun en weten wat onvoor-waardelijke liefde voor elkaar is. Dank jullie wel.
Lieve papa en mama, jullie hebben zo veel voor me betekent en gedaan en ik ben daar zo dankbaar voor, dat valt met geen pen te beschrijven: van het ophalen bij Smithy’s tot het (altijd) bieden van een luisterend oor. Jullie hebben ons altijd vrij gelaten en gesteund om onze eigen keu-zes te maken. Jullie staan altijd voor ons klaar en ik kan absoluut geen betere ouders bedenken.
Lieve Mario, we hebben elkaar leren kennen op een borrel met onze col-lega’s. We hadden toen vooral ontzettend veel lol met elkaar. Inmiddels zijn we een paar jaar verder en is dat uitgegroeid tot wat we nu hebben en weet je wat je voor me betekent. Ik weet dat ik het niet te vaak mag zeggen, nog een keer: dank je wel.
Lieve Eva en Lieke, dank jullie wel dat jullie alle voorgaande bladzijden een stuk minder belangrijk maken.
