University of Groningen
MCR-Based Exploitation and Application of Diverse (Poly)Heterocyclic Scaffolds
Wang, Qian
DOI:
10.33612/diss.133937133
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Wang, Q. (2020). MCR-Based Exploitation and Application of Diverse (Poly)Heterocyclic Scaffolds. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.133937133
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
SAMENVATTING EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN
242
SAMENVATTING EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN
Het doel van dit proefschrift is om milieuvriendelijke componenten te bespreken die worden gebruikt in multicomponent-reactie (MCR) chemie, om MCR-chemie toe te passen op scaffolds die belangrijk zijn voor medicinale chemie en om nieuwe modaliteiten (PROTAC's) te implementeren in geneesmiddelontwerp en medicinale chemie.
In hoofdstuk 1 wordt het gebruik van ammoniak in Ugi-reacties besproken, aangezien het goedkoop en gemakkelijk verkrijgbaar is en minder afval produceert. De reacties van het Ugi-type zijn verreweg een van de krachtigste strategieën die leiden tot een hoge structurele diversiteit en moleculaire complexiteit. Ammoniak is een van de meest geproduceerde en geconsumeerde chemicaliën ter wereld. Ondanks het grote synthetische potentieel van Ugi-reacties en brede toepassingen van ammoniak, wordt het gebruik van ammoniak in Ugi-reacties beperkt, aangezien producten vaak in lage opbrengsten of als complexe productmengsels worden verkregen. Deze review beschrijft de ontwikkelingen van oplosmiddelen, reactieomstandigheden en uitgangsmaterialen in ammoniak-Ugi-reacties, die de snelle en efficiënte productie van nieuwe structuren mogelijk maken die bestaan uit een verscheidenheid aan biologisch relevante verbindingen. Er zullen ook representatieve voorbeelden worden gegeven die de succesvolle toepassingen van ammoniak-Ugi-reacties demonstreren die respectievelijk peptiden, heterocycli, macrocycli en synthese van natuurlijke producten omvatten.
Het ontwikkelen van efficiëntere technieken voor het synthetiseren van complexe geneesmiddelmoleculen is nauwgezet maar urgent, aangezien we geconfronteerd worden met ongelooflijke doorbraken op het gebied van het identificeren van nieuwe biologische doelen op moleculair niveau. In tegenstelling tot conventionele benaderingen, stellen multicomponent-reacties wetenschappers in staat om chemische syntheses in minder stappen uit te voeren die snel nieuwe chemische structuren kunnen genereren bij het ontdekken en optimaliseren van leads. Het sequencen van multicomponent-reacties (MCR's) en daaropvolgende modificaties is een krachtige strategie voor de snelle constructie van diverse (poly)heterocyclische scaffolds. In de hoofdstukken 2-8 worden toepassingen van multicomponent-reacties in een aantal intrigerende scaffolds gepresenteerd (Figuur 1).
243 In hoofdstuk 2 is ons doel om direct gebruik te maken van C, N-onbeschermde aminozuren in de Ugi-tetrazool-reacties om een nieuwe klasse van zuur-tetrazool verbindingen te produceren. Verrassend genoeg wordt alleen tetrazool Ugi-product gevonden en geen sporen van andere mogelijke Ugi-achtige reacties. Op basis van dit reactiepad hebben we de synthese van nieuwe tetrazool-peptidomimetica ontworpen. Een hoge structurele diversiteit kan worden bereikt met deze op isocyanide gebaseerde multicomponent-reacties (IMCR's), die een platform bieden voor de productie van gefunctionaliseerde bouwstenen voor nieuwe bioactieve moleculen en niet-traditionele scaffolds die voorheen niet toegankelijk waren.
Figuur 2. Beknopte synthese van tetrazool-peptidomimetica door twee opeenvolgende Ugi-reacties.
In hoofdstuk 3 verleggen we onze focus van analogen van natuurlijke producten naar heterocyclische groepen. Heterocycli worden veel gebruikt in de medicinale chemie en in de meeste geneesmiddelen op de markt is ten minste één heterocyclische ring aanwezig. Ze worden gebruikt om de biologische affiniteit te vergroten en de farmacokinetische / farmacodynamische eigenschappen van de moleculen af te stemmen. Daarom is er een constante behoefte aan het ontwikkelen van betere, snellere en efficiëntere syntheseroutes voor heterocyclische verbindingen. We laten zien dat de combinatie van Ugi-tetrazool- en Huisgen-reacties met succes leidt tot poly-gesubstitueerde 1,3,4-oxadiazolen. Opgemerkt moet worden dat 1,3,4-oxadiazolen bekende bioisosteres zijn voor amiden en esters en verschillende toepassingen hebben in de medicinale chemie en materiaalkunde. Met onze methodologie worden talrijke secundaire amines, zoals piperazine, morfoline en piperidine, waarvan bekend is dat ze gunstig zijn voor de oplosbaarheid en het afstemmen van PK / PD-eigenschappen, gemakkelijk in de scaffold opgenomen. Een library van derivaten werd gesynthetiseerd met een hoge diversiteit en er werd aangetoond dat de methode uitstekende schaalbaarheid heeft en tolerant is voor post-modificaties.
Figuur 3. 1,3,4-oxadiazolen door Ugi-tetrazool en Huisgen-reactie.
De combinatie van multicomponent-reacties (MCR's) en overgangsmetaal-gekatalyseerde post-transformaties biedt een enorm vermogen om moleculaire complexiteit en diversiteit te genereren in een minimaal aantal stappen. In hoofdstuk 4 laten we de potentie zien van Ugi-reacties voor het synthetiseren van complexe indool-gefuseerde polyheterocycli. Indool-gefuseerde scaffolds, worden niet alleen waargenomen in natuurlijke producten, maar zijn ook nuttig in medicinale chemie. Er zijn al een verscheidene synthetische methoden beschreven, echter voor zover wij weten, zijn MCR’s nog niet eerder toegepast bij de synthese van deze scaffold. Het oorspronkelijke Ugi-product ondergaat een palladium gekatalyseerde reactie resulterend in de gewenste indol[3,2-c]chinolinonen. Opmerkelijk is dat diversiteit kan worden bereikt door alle vier componenten van de Ugi-reactie; het aniline, het aldehyde / keton, het isocyanide en het indool-2-carbonzuur. Wat betreft mogelijke toepassingen, geven docking studies aan dat dit soort derivaten nuttig zouden kunnen zijn als kinaseremmers.
SAMENVATTING EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN
244
Figuur 4. Pd-gekatalyseerde de novo synthese van indolo[3,2-c]quinolinonen.
In hoofdstuk 5 wordt eenvoudige bediening, gemakkelijk toegankelijke uitgangsmaterialen en korte syntheses van de geprivilegieerde scaffold indeno[1,2-c]isochinolinon bereikt door een MCR-gebaseerd protocol via een ammoniak-Ugi-4CR / koper-gekatalyseerde annulatie sequentie. Optimalisatie en reikwijdte en beperkingen van deze korte en algemene reeks worden beschreven. De methodologie maakt een efficiënte constructie van een grote verscheidenheid aan indenoisochinolinonen in slechts twee stappen mogelijk.
Figuur 5. Door koper gekatalyseerde modulaire samenstelling van indeno[1,2-c isoquinolinonen.
In hoofdstuk 6 wordt een Cu-gekatalyseerde cascadereactie met succes toegepast in de Ugi postcyclisatie strategie door ammoniak en 2-halobenzoëzuren als sleutelbouwstenen te gebruiken. Bevoorrechte meervoudig gesubstitueerde isochinoline-1(2H)-onen worden geconstrueerd in een combinatorisch formaat met in het algemeen matige tot goede opbrengst. Het protocol met ligandvrij katalytisch systeem, vertoont een breed substraatbereik en een goede tolerantie voor functionele groepen voor uitstekende moleculaire diversiteit. Gratis 4-carboxy-isochinolonen zijn nu voor het eerst algemeen toegankelijk via een convergent multicomponent-reactie protocol.
Figuur 6.Isoquinolon-4-carbonzuren door ammoniak-Ugi-4CR en Cu-gekatalyseerde cascadereactie. In hoofdstuk 7 wordt de beta-carbolinon scaffold onderzocht. Deze scoffold is aanwezig in natuurlijke producten met diverse biologische activiteiten. De bekende methoden vereisen meestal zware reactieomstandigheden om er toegang toe te krijgen. Hier laten we zien dat het hoofdskelet kan worden gebouwd door een Ugi-vier componenten-reactie te gebruiken met een indoolcarbonzuur en propargylamine. In een éénpotsysteem, zonder het Ugi-product te isoleren, maar door direct zilvertriflaat aan het reactiemengsel toe te voegen, vindt een intramoleculaire cyclisatie plaats die leidt tot de bèta-carbolinon-analogen. Een library van 22 derivaten werd gesynthetiseerd in hoge opbrengsten. Docking studies van de gesynthetiseerde verbindingen geven aan dat de derivaten geschikt kunnen zijn als allosterische remmers van DAPK3-kinase, die analogen van het natuurlijke product Bauerine C nabootst.
245
Figuur 7. Ag-gekatalyseerde gemakkelijke synthese van β-carbolinonen.
In het laatste deel van het proefschrift, hoofdstuk 8, ligt de focus op een zeer opwindende nieuwe modaliteit in de medicinale chemie, de proteolyse-targeting chimera's (PROTAC's). De term werd voor het eerst beschreven in 2001, maar de laatste jaren is het grote potentieel van deze aanpak duidelijk aangetoond. PROTAC's zijn bifunctionele moleculen, gericht op een eiwit van belang en een E3-ligase. In tegenstelling tot de klassieke medicinale chemie, waar het doel is om een ziektegerelateerd eiwit te remmen, induceren PROTAC's de afbraak van het doelwit door te profiteren van het normale proteasomale afbraakproces. In dit relatief nieuwe veld zijn in preklinische onderzoeken talloze doelwitten met succes afgebroken en eerder dit jaar werd de eerste klinische proef aangekondigd. In hoofdstuk 8 werden de principes van PROTAC-ontwerp toegepast op de cycline-afhankelijke kinasen CDK4 / 6, die betrokken zijn bij de regulatie van de celcyclus en een gevalideerd doelwit zijn voor kanker. Sinds 2015 zijn drie dubbele kinaseremmers goedgekeurd door de FDA. Het bereiken van totale selectiviteit was echter onbereikbaar geweest voor kleine moleculen. Zoals aangetoond in de recente publicatie, kon selectiviteit worden verkregen door PROTAC's. Hier, uitgaand van abemaciclib, de laatste goedgekeurd door FDA, en door structurele aanpassingen toe te passen, werden op abemaciclib gebaseerde PROTAC's ontworpen en gesynthetiseerd. De voorlopige biologische gegevens zijn veelbelovend en het doel is om in vivo studies voor dit doelwit op te nemen, die nog niet zijn uitgevoerd door CDK4 / 6-PROTAC's.
Figuur 8. Structuren van kinase CDK4 / 6-remmer en voorbeelden van gesynthetiseerde PROTAC's.
Over het algemeen was het doel van dit proefschrift om aan te tonen dat de wijdverbreide toepassing van de Ugi-reactie voor de synthese van een verscheidenheid aan heterocyclische verbindingen met diverse biologische eigenschappen, waarbij zorgvuldige selectie van de uitgangsbouwstenen de juiste functionaliteit biedt voor post-Ugi modificaties. Tot nu toe bezetten overgangsmetaal-gekatalyseerde (hetero) annulaties meestal de eerste plaats in de post-MCR-transformatiechemie. De ontwikkeling van nieuwe transformaties voor het genereren van meer complexe geneesmiddelachtige structuren via het afstemmen van het katalytische systeem, de liganden en de reactiviteit van de substraten, evenals het onderzoeken van de mechanistische aspecten, zijn uitdagingen op dit gebied. Bovendien verschuift de focus van medicinale chemie van enzymen en eiwitten met goed gedefinieerde pockets naar eiwit-eiwitinteracties en meer uitdagende doelen. De keuze van het doelwit heeft ook invloed op het type noodzakelijke chemie en geneesmiddelontwerp. Medicinale chemici ontwikkelen dus voortdurend nieuwe methodologieën en nieuwe modaliteiten om de uitdagingen het hoofd te bieden.
