OVERZICHTSARTIKELEN
1
22
SUMMARY
Acquired hemophilia A is a potentially severe condi- tion characterized by spontaneous bleeding episodes.
Direct recognition and prompt treatment are manda- tory. Diagnostic coagulation assays show an isolated prolonged aPTT, not correcting in a mixing assay. An isolated decrease of FVIII activity together with the presence of a neutralizing antibody confirm the diag- nosis. Treatment consists of cessation of a possible bleed and the eradication of the neutralizing antibody.
1Van Creveldkliniek, internist-hematoloog/epidemioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Universiteit Utrecht.
Correspondentie graag richten aan dhr. prof. dr. R.E.G. Schutgens, internist-hematoloog/epidemioloog, Van Creveldkliniek, Centrum voor Benigne Hematologie, Trombose en Hemostase, Divisie Interne Geneeskunde en Dermatologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Kamernummer C.01.414, Huispostnummer C.01.428, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, tel.: 088 75 584 50, e-mailadres: r.schutgens@umcutrecht.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: anti-FVIII-antistoffen, FVIII, therapie, verworven hemofilie A Keywords: acquired hemophilia A, anti-FVIII antibodies, FVIII, therapy ONTVANGEN 31 JULI 2018, GEACCEPTEERD 25 OKTOBER 2018
Verworven hemofilie A
Acquired hemophilia A
Prof. dr. R.E.G. Schutgens1, dr. K.P.M. van Galen1
SAMENVATTING
Verworven hemofilie A is een potentieel ernstige aan- doening gekenmerkt door spontane bloedingen. Het ziektebeeld vraagt om directe herkenning en snelle behandeling. De diagnostiek bestaat uit stollingson- derzoek, waarbij een geïsoleerde aPTT-verlenging wordt waargenomen die niet corrigeert in een ‘mixing’- test. Een geïsoleerde FVIII-verlaging en het aantonen van anti-FVIII-antistoffen bevestigen de diagnose.
De behandeling bestaat uit het stoppen van een eventuele bloeding en het verdelgen van de neutrali- serende antistof.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2019;16:22-9)
INLEIDING
Verworven hemofilie A (‘acquired hemophilia A’; AHA) is een zeldzame auto-immuunaandoening die wordt geken- merkt door de vorming van autoantistoffen tegen endogeen factor VIII (FVIII). Als gevolg hiervan ontstaat een ernstige bloedingsneiging. Deze is voornamelijk mucocutaan, maar spierbloedingen, gastro-intestinale bloedingen en hematurie worden regelmatig gerapporteerd. De prevalentie van AHA is laag: 1:1.000.000. Het is van belang dat de diagnose tijdig wordt onderkent om morbiditeit en mortaliteit te voorkomen.
Vertraging in de diagnostiek leidt tot een langere duur voor de start van een adequate behandeling, met ernstige bloe- dingscomplicaties en hoge zorgkosten tot gevolg.1
Het klinisch beeld varieert van grote subcutane hematomen tot herhaalde postoperatieve bloedingen. De diagnose wordt even vaak gesteld bij mannen als bij vrouwen en vooral bij patiënten ouder dan 65 jaar. De prognose bij ouderen
(>76 jaar) is ongunstig met een mortaliteit van 76% na een jaar.2 Een aparte groep vormt postpartum-AHA. De kliniek ontstaat meestal 2-3 maanden na de partus. De prognose van deze patiënten is excellent.
Dit artikel geeft een overzicht van de pathogenese, diagnos- tiek en behandeling van verworven hemofilie A.
PATHOGENESE: ANTISTOFFEN TEGEN STOLLINGSFACTOR VIII
Door een vaak onbekende trigger worden bij patiënten met AHA autoantistoffen gevormd tegen het lichaamseigen FVIII dat daardoor nauwelijks meer functioneel is. Soms worden deze antistoffen gevormd tegen de achtergrond van een onderliggende ziekte. Een maligniteit wordt gevonden bij 6-18%, een auto-immuunziekte bij 9-17%. Ook is een aantal medicamenten beschreven in relatie met AHA, waar- onder bèta-lactam-antibiotica en clopidogrel. In 43-63% van
23
de gevallen wordt geen onderliggende oorzaak gevonden.3 Deze antistoffen zijn van de IgG-klasse en kunnen gericht zijn tegen alle vijf de domeinen van FVIII (zie Figuur 1). De antistoffen in AHA zijn vooral gericht tegen de A2- (23%), C1- (78%) en C2- (68%) domeinen van het FVIII-eiwit, met overlappende epitopen.4 Anti-A2-antistoffen verstoren de FVIII-binding aan FX en FIXa. Anti-C1/C2-antistoffen inter- fereren met de binding van FVIII aan fosfolipiden en von- Willebrandfactor.
DIAGNOSTIEK
In de diagnostische ‘work-up’ van een verhoogde bloedings- neiging is het meten van de aPTT de standaard (zie Figuur 2). Een geïsoleerde verlengde aPTT wordt altijd gezien bij AHA. De vervolgstap is het uitvoeren van een 1:1-verdun- ning (‘mixing’-test). Een ‘mixing’-test wordt gedaan om het onderscheid te maken tussen factordeficiëntie en een factor- remmer (zoals lupus-anticoagulans of specifieke factorrem- mers zoals bij verworven hemofilie A). Normaal gezien is 50% van een stolfactor voldoende om de aPTT te normali- seren. Bij een ‘mixing’-test wordt normaal plasma gemengd met plasma van de patiënt. Indien daarbij geen correctie optreedt van de aPTT, is sprake van een remmer en is de diagnose verworven hemofilie A aannemelijk. Het bepalen van de FVIII-waarde is de vervolgstap, die de diagnose zal bevestigen. Indien de FVIII-activiteit normaal is, moeten de aanvullende aPTT-gerelateerde stollingsfactoren worden
bepaald (factor IX en XI; FXII hoort hier theoretisch ook bij, maar deze kan bij verlaging geen verhoogde bloedingsnei- ging verklaren).
Vervolgens wordt een verdunningsreeks ingezet. Een serie van verdunningen van het plasma van de patiënt (die FVIII- deficiënt is) wordt geïncubeerd met een gelijke hoeveelheid normaal plasma voor 2 uur op 37oC. The resterende FVIII- activiteit wordt dan gemeten. Antistoffen tegen FVIII ver- tonen daarbij een type 1 of type 2 kinetisch patroon. De klassieke allo-antistoffen tegen FVIII bij congenitale hemofilie tonen een lineair verband (type 1-kinetiek), terwijl die bij verworven hemofilie een type 2-patroon laten zien (zie Figuur 3, pagina 25).5 Type 2-kinetiek betekent dat er een plateaufase ontstaat na verdunning, waarbij de gemeten FVIII-waarde uiteindelijk rond de 10% zal blijven. Het is belangrijk zich te realiseren dat deze in vitro gemeten FVIII- activiteit niet overeenkomt met het bloedingsfenotype van de patiënt. De verdunningsmoeilijkheden zorgen er ook voor dat een betrouwbare uitslag van de remmerhoogte (titer) niet mogelijk is bij AHA. De kinetiek van de remmer heeft verder tot gevolg dat de 1:1-verdunning vaak 2 uur bij 37oC moet worden geïncubeerd, om voldoende tijd te geven voor bin- ding van de antistoffen aan het FVIII in het donorplasma.
Het gebeurt regelmatig dat de 1:1-verdunning direct volledig corrigeert, maar dat er na 2 uur incubatie wel degelijk rem- meractiviteit wordt gezien. Na het stellen van de diagnose verworven hemofilie A dient verder aanvullend onderzoek FIGUUR 1. Schematisch overzicht van Factor VIII.
OVERZICHTSARTIKELEN
1
24
plaats te vinden naar eventuele onderliggende aandoeningen.
Dit bestaat uit een volledig bloedbeeld, eventueel een perifere bloedimmuunfenotypering, M-proteïne, een antinucleaire antistoffen (ANA)-bepaling en beeldvorming met CT-thorax en abdomen. Dit is mede afhankelijk van eventuele bijkomen- de klinische verschijnselen.
BEHANDELING
De behandeling heeft twee belangrijke pijlers: 1) stollings- correctie in het geval van een bloeding en 2) het verdelgen van de remmeractiviteit. De remmerbehandeling dient zo snel mogelijk te worden gestart, omdat het gemiddeld 2-3 weken duurt voordat de remmer verdwijnt.
STOLLINGSCORRECTIE IN HET GEVAL VAN EEN BLOEDING
Vrijwel alle patiënten met AHA vertonen een bloedingsnei- ging, maar niet alle bloedingen hoeven te worden behandeld.
De keuze om een bloeding te behandelen hangt af van de leeftijd, comorbiditeit, locatie en ernst van de bloeding. Er zijn meerdere mogelijkheden om de initiële bloeding te doen stoppen, samengevat in Tabel 1, pagina 26. Expliciet willen we hier vermelden dat behandeling altijd in overleg dient te gebeuren met een hemofiliebehandelcentrum. Gezien de beschikbaarheid van meerdere middelen is er (nog) geen uniform behandelschema voorhanden, is behandeling maat- werk en is ervaring in deze behandeling noodzakelijk.
Bepaal aanvullende stolfactoren en M-proteïne
PATIËNT MET VERWORVEN BLOEDINGSNEIGING
Verder onderzoek:
PT, vWF: act, plaatjesfunctie 1:1 mengproef
370C, 0 en 2 uur
afwijkend
Diagnose verworven hemofilie A
Aanvullend onderzoek naar onderliggende oorzaak (bloedbeeld, ANA, perifere IF, CT-th/abd)
Geïsoleerde verlengde aPTT (normale PT en TT)
JA NEE
Bepaal FVIII-activiteit en
FVIII-antistoffen Bepaal
FVIII-, FIX-, FXI- activiteit
corrigeert corrigeert niet
niet afwijkend
FIGUUR 2. Laboratoriumdiagnostiek bij verworven hemofilie.
25
DDAVP
De werking van DDAVP berust op het vrijmaken van FVIII en von-Willebrandfactor uit de Weibel-Palade-lichaampjes in het endotheel. Bij gezonde personen en milde hemofilie A ziet men een stijging van 2-4 x de basale waarde gedurende enkele uren. Aangezien het mechanisme van AHA een verhoogde klaring is van FVIII, is de werking van DDAVP maar van zeer korte duur. Deze korte duur wordt daarnaast bepaald door de tachyfylaxie: na 3 x DDAVP-toediening is de voorraad in het endotheel uitgeput. In een grote Europese studie (EACH2) bleek slechts 4,6% van alle bloedingen te worden behandeld met DDAVP.6 Het voordeel van DDAVP is dat dit middel in elk ziekenhuis beschikbaar is en dat de kosten laag zijn. Als allereerste maatregel kan het behulp- zaam zijn, in afwachting van effectievere stollingscorrectie na overleg met een hemofiliebehandelcentrum. Het nadeel van DDAVP is waterretentie en hyponatriëmie.
FVIII-concentraat
Het toedienen van hoge doses FVIII kan worden overwogen om het effect van de antistoffen te neutraliseren. Ook hier is het te verwachten effect niet groot en bovendien kortdurend, gezien de neutraliserende werking van de antistoffen. In de EACH2-studie werd 18% van de bloedingen initieel behan- deld met FVIII-concentraten.6 Het FVIII-streefgehalte is
>50% of hoger in geval van bedreigende bloedingen.
Een nieuwe mogelijkheid is toediening van recombinant por- cine-FVIII (rpFVIII, susoctocog alfa, Obizur®). Een fase 2/3- studie bij 28 patiënten met AHA liet een adequate hemosta- tische respons zien bij alle patiënten binnen 24 uur.7 Na de eerste infusie steeg het FVIII-gehalte gemiddeld met 203%
(range 20-540%). Het voordeel is dus een zeer effectieve stij- ging van de FVIII, met daarmee goede hemostase en een goed meetbaar effect. Nadelen zijn dat dit middel niet in alle ziekenhuizen voorhanden is en dat het erg kostbaar is.
rFVIIa (NovoSeven®)
De werking van rFVIIa berust op het activeren van het protrombinasecomplex (zie Figuur 4, pagina 27) en de directe activatie van bloedplaatjes. Van oudsher is rFVIIA het meest gebruikte middel voor bloedingen bij AHA. Uit de EACH2- studie blijkt dat rFVIIA bij 57% wordt gebruikt als eerste- lijnsbehandeling met een hoge effectiviteit van 91%.6 De nadelen zijn dat er geen laboratoriummonitoring kan plaats- vinden en de hoge kosten.
aPCC (Feiba®)
Geactiveerd protrombinecomplex (aPCC) bevat onder andere FIIa, FVIIa, FIXa en FXa. Het wordt bereid uit plasma. Het werkt via de activatie van zowel het intrinsieke en extrinsieke tenasecomplex als het protrombinasecomplex. De effectivi- teit in de behandeling van bloedingen is met 93% verge- FIGUUR 3. Kinetiek van anti-FVIII-antistoffen. In tegenstelling tot de lineaire kinetiek van klassieke alloantistoffen tegen FVIII (type 1) bij patiënten met congenitale ernstige hemofilie A, geven de autoantistoffen tegen FVIII bij verworven hemofilie een type 2-kinetiek. Daarbij vlakt de gemeten FVIII-activiteit na langere incubatietijd met plasma van gezonde donoren af.
OVERZICHTSARTIKELEN
1
26
lijkbaar met rFVIIa (alhoewel er geen ‘head-to-head’-vergelij- kingen zijn gedaan).6 Het nadeel is dat er geen laboratorium- monitoring kan plaatsvinden en dat de kosten hoog zijn.
Overwegingen
Naast de effectiviteit dient ook rekening te worden gehouden met kosten en mogelijkheden voor een intraveneuze toegang voor frequente intraveneuze toedieningen. Als voorbeeld:
een man van 80 kg dient drie dagen te worden behandeld voor een bloeding. De kosten voor NovoSeven® (met een schema van 90 μg/kg elke 3 uur gedurende 48 uur en de derde dag elke 4 uur) zijn dan 126.316 euro. Voor Feiba® (met een schema van 50 IU/kg elke 6 uur de eerste 48 uur en de derde dag elke 8 uur) is dit 68.314 euro. Voor Obizur® (met een schema van 200 IU/kg oplaaddosis en elke 6 uur 50 IU/kg gedurende 48 uur en de derde dag 50 IU/kg elke 12 uur) is dit 175.929 euro. Wij hebben er lokaal voor gekozen om de initiële oplaaddosis van Obizur® met 50%
te verlagen, gezien het gemiddelde herstel van 203% op 200 IU/kg.7 Dit verlaagt de kosten aanzienlijk en omdat het FVIII-gehalte goed te monitoren is, kan makkelijk worden bijgestuurd.
VERDELING VAN DE REMMERACTIVITEIT TEGEN FVIII
De belangrijkste behandeling van AHA is het verdelgen van de remmeractiviteit tegen FVIII. De meest voorkomende therapieën zijn prednison, cyclofosfamide en rituximab, en combinaties van deze. De meeste gegevens komen uit de grote EACH2-registratie van 501 patiënten.8
Prednison-monotherapie
De kans op een complete remissie (CR) bij monotherapie met prednison is 48% in de EACH2-studie en 36% in onze lokale gegevens van de Van Creveldkliniek (niet-gepubli- ceerde uitkomsten, als abstract gepresenteerd tijdens ECTH 2017).8 De dosering is 1 mg/kg gedurende drie weken met langzaam afbouwen in de vier maanden nadien. Monothera- pie met prednison wordt niet geadviseerd, omdat de respons- kans laag is.
Rituximab
De kans op een blijvende remissie met monotherapie rituxi- mab is 42% en is daarmee vergelijkbaar met prednison.8 In de EACH2-registratie zijn echter slechts 12 patiënten beschre- TABEL 1. Overzicht van behandelmogelijkheden voor bloedingen bij verworven hemofilie.
Middel Voordeel Nadeel Dosering Kosten
DDAVP (desmopressine)
Goedkoop, overal beschikbaar
Weinig effectief Tachyfylaxie
0,3 mcg/kg i.v. in 100 ml NaCl 0,9% in 20 min
6,57 euro per 4 mcg;
bij 80 kg 39 euro
FVIII-concentraat Goed meetbaar Matig effectief, niet overal beschikbaar
140 IU/kg, evt. na 6 uur herhalen met 30-50 IU/kg; sturen o.b.v.
FVIII-waarden
1.011 euro per 1.000 IU;
bij 80 kg en 50 IU/kg 4.044 euro per gift
rpFVIII (Obizur®) Zeer effectief, goed meetbaar
Zeer duur, alleen beschikbaar in hemo- filiebehandelcentra
100-200 IU/kg, evt. met vervolginfusies o.b.v.
FVIII-waarden
3.142 euro per 1000 IU;
bij 80 kg 12.566 euro per gift
rFVIIA (NovoSeven®) Zeer effectief Niet meetbaar, zeer korte halfwaardetijd, zeer duur
90 μg/kg, elke 2-3 uur 797 euro per 1 mg;
bij 80 kg 5.742 euro per gift
aPCC (Feiba®) Zeer effectief Niet meetbaar, zeer duur
50 IU/kg elke 6 uur 1.548 euro per 1.000 IU;
bij 80 kg 6.192 euro per gift
Emicizumab (Hemli- bra®)
Subcutaan, zeer effectief
Niet meetbaar, zeer beperkte data bij AHA, zeer duur
3 ug/kg s.c. wekelijks (4 x)
12.038 euro per 150 mg; bij 80 kg 20.466 per gift
27
ven die deze monotherapie kregen. Bij 28 andere patiënten werd gelijktijdig met prednison behandeld; hiermee was de CR-kans 64%. Rituximab gecombineerd met een ander middel (prednison of cyclofosfamide) had dezelfde remissie- kans van 64%. Rituximab-monotherapie wordt dan ook niet geadviseerd. De dosering is 375 mg/m2 wekelijks op dag 1, 8, 15 en 22.
Cyclofosfamide
Cyclofosfamide is alleen in combinatie met prednison toege- past. De remissiekans was 70% bij 83 patiënten en daarmee het hoogst van alle beschreven remmerverdelingstherapieën.8 Het was echter ook het middel met de meeste bijwerkingen:
41% van de patiënten kreeg een bijwerking. Dit betrof in meer dan de helft van de gevallen een infectie. Opvallend is ook dat de mortaliteit na gemiddeld 262 dagen 36% bedroeg in de cyclofosfamide/prednison-groep, in vergelijking met 30% in de prednison- en 22% in de rituximab-groep. Het is niet duidelijk of dit een selectiebias betreft, aangezien de EACH2-studie geen gerandomiseerd ontwerp had. Wel toont het dat de behandeling met cyclofosfamide met een aanzien-
lijke toxiciteit gepaard gaat. Deze hogere toxiciteit werd met name ook beschreven bij ouderen.2
Mycofenolaatmofetil
Hoewel er weinig over is gepubliceerd, hebben wij zelf recente goede ervaringen met mycofenolaatmofetyl (MMF; Cellcept®).
MMF geeft over het algemeen weinig bijwerkingen en wordt goed verdragen. De combinatie prednison 1 mg/kg en MMF 2 dd 1.000 mg is effectief gebleken bij vijf patiënten in de laatste twee jaar (niet-gepubliceerde uitkomsten). Twee van deze vijf patiënten kreeg een recidief na staken van MMF, goed reagerend op herstart van deze medicatie.
Stroomdiagram immuunsuppressieve behandeling
In Figuur 5 staat een stroomdiagram voor de behandeling van de remmer bij AHA, zoals dat in het hemofiliebehandel- centrum van het UMC Utrecht, de Van Creveldkliniek, wordt gehanteerd. De combinatie prednison en rituximab heeft de voorkeur, omdat deze combinatie de minste kans geeft op bijwerkingen en redelijke kans op een CR. Het effect kan tot drie weken op zich laten wachten. Als er geen res- FIGUUR 4. Aangrijpingspunten procoagulantia bij verworven hemofilie A. DDAVP en FVIII-concentraten verhogen de plasma- spiegel van FVIII. rFVIIa activeert het protrombinasecomplex via het extrinsieke tenasecomplex. aPCC activeert zowel het extrinsieke tenasecomplex als het protrombinasecomplex.
OVERZICHTSARTIKELEN
1
28
pons te zien is na drie weken, kan worden overwogen MMF toe te voegen.
Hoewel immuunsuppressie wordt geadviseerd om de remmer te verdelgen en bloedingen te voorkomen, is het geassocieerd met mortaliteit. Zestien procent van alle sterfte in de EACH2- database waren het gevolg van immuunsuppressie.3
Toekomstperspectief
Met de komst van emicizumab, een bispecifieke antistof die in staat is FIX en FX te binden, is een doorbraak gekomen in de behandeling van congenitale hemofilie met remmer- vorming tegen FVIII.9 Hoewel bij wekelijkse subcutane toe- diening van emicizumab pas een ‘steady state’ wordt bereikt na vier weken, blijkt uit de ervaringen met emicizumab tot nu toe dat het middel reeds effectief is voor het bereiken van deze ‘steady state’. De meeste patiënten stoppen met
bloeden direct na de eerste gift. Dat biedt de theoretische mogelijkheid om patiënten met verworven hemofilie A eerst stabiel te krijgen met emicizumab, de bloedingen te stoppen en de algehele conditie te verbeteren, alvorens te starten met immuunsuppressie. Dit zal in een prospectieve studie wor- den onderzocht.
CONCLUSIE
Verworven hemofilie A is een zeldzaam, maar levensbedrei- gend ziektebeeld met een hoge mortaliteit. De diagnose wordt in de klinische praktijk vaak pas laat gesteld met veel morbiditeit tot gevolg. De behandeling is duur en risicovol en dient daarom plaats te vinden in ervaren handen. Het is dan ook belangrijk om in een vroeg stadium te overleggen met een hemofiliebehandelcentrum. De behandeling heeft twee pijlers: zowel het stoppen van een eventuele bloeding
Prednison 1 dd 30 mg, na een week 5 mg/week
tot 15 mg, daarna met 2,5 mg/week tot 0 mg Cellcept/cyclofosfamide na 3-6 maanden afbouwen
in 6 weken Respons
VERWORVEN HEMOFILIE A
Overig
Prednison 60 mg p.o.
Rituximab 375 mg/m2
Geen respons
Prednison 40 mg + Cellcept 2 dd 1.000 mg
OF Prednison 40 mg + cyclofosfamide 1 dd 100 mg
Prednison na 3 weken 10 mg per week afbouwen
tot 30 mg, daarna met 5 mg/week tot 15 mg, daarna
met 2,5 mg/week tot 0 mg Effect
wekenna 3
Geen respons
Prednison 1 dd 30 mg Switch van Cellcept naar cyclofosfamide
of vice versa Effect wekenna 3 Zwangerschaps-
gerelateerd
Prednison 1 mg/kg p.o.
gedurende 3 weken
Geen respons
Prednison 1 dd 40 mg p.o.
Rituximab 375 mg/m2 Effect
wekenna 3 Respons
Prednison 1 dd 30 mg, na een week 5 mg/week
tot 15 mg, daarna met 2,5 mg/week tot 0 mg Cellcept/cyclofosfamide na 3 maanden afbouwen
in 6 weken
Respons Na 3 weken 10 mg per week
afbouwen tot 30 mg, daarna met 5 mg/week tot 15 mg, daarna met 2,5 mg/week tot 0 mg
Respons
Geen respons Effect
wekenna 3
FIGUUR 5. Stroomdiagram voor de behandeling met een remmer bij verworven hemofilie A. Respons is een klinische res- pons (bloeding stopt) in combinatie met een stijging van het FVIII-gehalte (hoeft nog niet genormaliseerd te zijn).
*Geef ook profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg, calcium, vitamine D, alendroninezuur en een maagbeschermer.
29
met behulp van stollingscorrectie als het zo snel mogelijk starten met gecombineerde immuunsuppressieve medicatie om de remmende antistof te verdelgen.
REFERENTIES
1. Pardos-Gea J, et al. Diagnostic delay in acquired haemophilia: analysis of causes and consequences in a 20-year Spanish cohort. Haemophilia 2018;
24:e163-6.
2. Lambotte O, et al. Acquired hemophilia in older people: a poor prognosis despite intensive care. J Am Geriatr Soc 2007;55:1682-5.
3. Knoebl P, et al. Demographic and clinical data in acquired hemophilia A:
results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). J Thromb Haemost 2012;10:622-31.
4. Kahle J, et al. Frequency and epitope specificity of anti-factor VIII C1 domain antibodies in acquired and congenital hemophilia A. Blood 2017;130:808-16.
5. Ma AD, et al. Acquired factor VIII inhibitors: pathophysiology and treatment.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006:432-7.
6. Baudo F, et al. Management of bleeding in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) Registry. Blood 2012;120(1):39-46.
7. Kruse-Jarres R, et al. Efficacy and safety of OBI-1, an antihaemophilic factor VIII (recombinant), porcine sequence, in subjects with acquired haemophilia A.
Haemophilia 2015;21(2):162-70.
8. Collins P, et al. Immunosuppression for acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood 2012;120:47-55.
9. Schep SJ, et al. Nieuwe ‘designerdrugs’ in de behandeling van hemofilie A.
Ned Tijdschr Hematol 2017;14:77-86.
AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK
1 Bij een patiënt met een verworven bloedingsneiging hoort minimaal de bepaling van aPTT en het uitsluiten of aantonen van verworven hemofilie A.
2 De behandeling van verworven hemofilie A berust op het stoppen van een eventuele bloeding en het verdelgen van de antistof door immuunsuppressiva. Na het stellen van de diagnose hemofilie A dient onderzoek naar een onderliggende maligniteit plaats te vinden.
