96
INLEIDING
Antigeenpresenterende cellen (APC’s) behoren tot het aan- geboren immuunsysteem en dienen als poortwachters. Hun functie is het signaleren van binnendringende pathogenen, zoals bacteriën, schimmels en virussen, om vervolgens het pathogeen op te nemen en delen hiervan (antigenen) te pre-
senteren aan cellen van het verworven immuunsysteem:
T-lymfocyten. Herkenning van het antigeen door specifieke T-lymfocyten leidt tot activatie en sterke proliferatie van deze pathogeenspecifieke T-lymfocyten. Deze pathogeenspeci- fieke immuunreactie zal de infectie tegengaan. APC’s spelen dus een cruciale rol bij het initiëren en reguleren van de SAMENVATTING
De overgang van een virus van de ene gastheer naar de andere wordt virale transmissie of overdracht genoemd. Dit artikel gaat in op de biologische mechanismen die een rol spelen bij de seksuele overdracht van virussen. Hierbij wordt vooral de rol van dendritische cellen besproken, omdat deze immuuncellen verschillende, vaak tegengestelde functies hebben bij seksuele overdracht van virus- sen. Bij een hiv-1-infectie hebben dendritische cellen een verspreidende rol, terwijl een ander subtype dendritische cel, genaamd Langerhanscel, juist beschermt tegen deze verspreiding. Wanneer sprake is van immuunactivatie, bijvoorbeeld door de aanwe- zigheid van andere soa’s, verliezen Langerhanscel- len hun beschermende rol en versterken zij de ver- spreiding van het virus. In dit artikel worden tevens strategieën besproken die de seksuele overdracht van virussen tegengaan.
(TIJDSCHR INFECT 2019;14(3):96-102)
SUMMARY
Transfer of viruses from one host to another is referred to as viral transmission. Here, we discuss the mechanisms involved in sexual transmission of viruses by dendritic cells. Interestingly, different den- dritic cell subsets have different functions in viral infection and spread. In the context of HIV-1, the epi- thelial dendritic cell subset called Langerhans cell has a protective function whereas the sub-epithelial dendritic cells contribute to viral spread. Co-infec- tion with sexual transmitted infections activate Lang- erhans cells, which results in loss of protection and viral dissemination. This review article describes the dual role of dendritic cells in viral transmission and how these mechanisms can be blocked to prevent sexual transmission of viruses.
De verschillende functies van
dendritische cellen bij de seksuele overdracht van virussen
The distinct roles for dendritic cells in sexual transmission of viruses
Drs. B.M. Nijmeijer1, prof. dr. T.B.H. Geijtenbeek2
1assistent in opleiding, 2hoogleraar, afdelingshoofd, beiden afdeling Experimentele Immunologie, Amsterdam UMC, locatie AMC, Amsterdam Infection & Immunity Institute, Amsterdam.
Correspondentie graag richten aan: dhr. prof. dr. T.B.H. Geijtenbeek, hoogleraar, afdelingshoofd, afdeling Experimentele Immunologie, Amsterdam UMC, Amsterdam Infection & Immunity Institute, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, tel.: 020 566 60 63, e-mailadres:
t.b.geijtenbeek@amc.uva.nl Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: het onderzoek is gesubsidieerd door het Aidsfonds, projectnummer: 2014014 en met een European research council Advanced grant, projectnummer: 670424.
Trefwoorden: dendritische cellen, hepatitis C, hiv-1, Langerhanscellen, seksuele transmissie.
Keywords: dendritic cells, hepatitis C, HIV-1, Langerhans cells, sexual transmission.
3
OVERZICHTSARTIKELEN 97
immuunrespons.1 APC’s zijn echter ook betrokken bij de verspreiding van virussen, omdat verschillende virussen in staat zijn om de functie van APC’s te misbruiken. De inter- actie tussen het pathogeen en de gastheer is bepalend voor de verspreiding van virussen. Het immuunsysteem richt zich op het controleren van de virale infectie, terwijl het virus hieraan probeert te ontsnappen. Succesvolle virussen hebben technieken ontwikkeld om het immuunsysteem te omzeilen en zo een systemische infectie te waarborgen.
Twee belangrijke soorten APC-subtypen spelen een rol bij de seksuele overdracht van virussen. Dit zijn (1) de sub- mucosale dendritische cellen (DC’s), aanwezig in het sub-epitheel van mucosale weefsels en (2) de mucosale Lan- gerhanscellen (LC’s) die zich in de epidermis van de huid en in het mucosa-epitheel van de vagina en het praeputium bevinden (zie Figuur 1).2 De overvloedige aanwezigheid van DC’s en LC’s in mucosale weefsels maakt deze cellen een belangrijk celtype bij de primaire interactie tussen gastheer en seksueel overgedragen virussen, zoals hiv type 1 (hiv- 1).3,4 Ondanks de enorme vooruitgang in de behandeling van hiv-1, voorlichting en preventieve maatregelen waren in 2017 wereldwijd nog 1,8 miljoen nieuwe hiv-1-infecties.5 De aids-epidemie blijft een wereldwijd gezondheidsprobleem waarbij seksuele transmissie de meest voorkomende ver- spreidingsroute is voor hiv-1.6 De precieze mechanismen die betrokken zijn bij seksuele transmissie zijn echter nog onduidelijk. Meer kennis is nodig om efficiënte strategieën te ontwikkelen om transmissie van hiv-1 te voorkomen. In de initiële fase van infectie passeert hiv-1 het mucosale epit- heel, om uiteindelijk via de drainerende lymfeklieren een permanente infectie in de gastheer tot stand te brengen.7 Dit artikel licht de rol toe van DC’s en LC’s bij de bescherming tegen en verspreiding van virussen.
VERSPREIDING VAN HIV-1 DOOR DC’S Om pathogenen te herkennen beschikken DC’s en LC’s over pathogeenherkenningsreceptoren. Deze herkenningsrecep- toren zijn cruciaal bij de wisselwerking tussen pathogeen en gastheer. Belangrijke typen herkenningsreceptoren zijn
‘RIG-I-like’-receptoren (RLR’s), ‘toll-like’-receptoren (TLR’s) en C-type-lectinereceptoren (CLR’s). Verschillende pathoge- nen worden vaak herkend door een combinatie van RLR’s, TLR’s en CLR’s. Dit stelt het immuunsysteem in staat om een specifieke reactie tegen het pathogeen te bewerkstelli- gen. Sommige pathogenen zijn echter in staat om deze receptoren juist te gebruiken om het immuunsysteem te moduleren en zich zo te verspreiden in de gastheer.8
Herkenning en opname van het pathogeen zorgt ervoor dat DC’s worden geactiveerd en zich verplaatsen naar de lymfe- klieren; een essentiële functie van DC’s om het verworven
immuunsysteem in werking te zetten. Hierbij spelen recep- toren die suikers herkennen een belangrijke rol, omdat veel pathogenen specifieke suikerstructuren hebben. CLR’s zijn receptoren die suikers binden en daardoor dus ook pathoge- nen, wat leidt tot opname van de pathogenen door DC’s.
Sommige pathogenen maken echter juist misbruik van deze CLR’s. Een belangrijke CLR op DC’s is de voor DC’s speci- fieke ‘ICAM-grabbing non-integrine’-receptor (DC-SIGN).9 DC-SIGN herkent specifieke structuren van de suikers man- nose en fucose die aanwezig zijn op het oppervlak van pathogenen.10 Door de herkenning van mannose-structuren bindt DC-SIGN aan het hiv-1-envelop glycoproteïne gp120.
Hierdoor speelt het een belangrijke rol bij de seksuele trans- missie van hiv-1 (zie Figuur 2A op pagina 98).11 Aangetoond is dat submucosale DC’s die DC-SIGN tot expressie brengen hiv-1 zeer efficiënt binden. Daarnaast leidt binding van hiv-1 door DC-SIGN er ook toe dat het virus wordt beschermd tegen afbraak. Bij dit zogenoemde transmechanisme vindt geen infectie plaats van DC’s, maar deze hiv-dragende DC’s zijn wel in staat om hiv-1 te verspreiden naar de cellen die het doelwit zijn van het virus (zie Figuur 3A op pagina 99).12 Dit leidt tot verschillende reacties. Wanneer de DC met behulp van hun TLR’s of RLR’s hiv-1 herkennen, zullen ze migreren naar de dichtstbijzijnde drainerende lymfeklieren.
Hier gaat de DC interacties aan met CD4+-T-lymfocyten waardoor de T-lymfocyten worden geïnfecteerd. Daarnaast speelt activatie ook een belangrijke rol bij seksuele transmis-
subtypen dendritische cellen
mucosa submucosa langerin
DC-SIGN rustende LC
DC
FIGUUR 1. Aanwezigheid van DC-subtypen in mucosa en submucosa. DC=dendritische cel, DC-SIGN=dendritische cel-specifieke ‘ICAM-grabbing non-integrine’-receptor, LC=
Langerhanscel.
98
sie, want geactiveerde DC’s zijn efficiënter in trans-transmis- sie van hiv-1 dan rustende DC’s.13-15 DC-gefaciliteerde trans- infectie kan plaatsvinden via het creëren van infectieuze synapsen. Deze synapsen worden gevormd door nauw con- tact tussen DC’s en T-lymfocyten. Hierbij wordt het virus efficiënt overgedragen, wat leidt tot infectie van de T-lymfo- cyt.16,17 Door het nauwe contact is deze infectie efficiënter dan een infectie van T-lymfocyten met virus dat niet van cellen gebruikmaakt.
Een andere vorm van trans-infectie met hiv-1 vindt plaats via DC-geproduceerde exosomen.18,19 Exosomen zijn een soort blaasjes van 50-100 nm die worden uitgescheiden door cellen, ze bevatten verschillende signaalmoleculen, eiwitten en lipiden. Ook via exosomen kunnen DC’s opge- nomen hiv-1 uitscheiden. Hierbij leidt DC-activatie tot een verhoging van de opname van hiv-1 en uitscheiding van exo- somen.19 In vergelijking met een infectie van T-cellen door
vrije virusdeeltjes, zijn DC-geproduceerde exosomen, geïso- leerd van met hiv-1 geïnfecteerde DC’s, beter in het overdra- gen van hiv-1 aan T-lymfocyten.20 Recentelijk is aangetoond dat virus dat wordt overgedragen via cel-celcontact resistent is tegen de werking van neutraliserende antilichamen.21 Dit onderzoek onderstreept het belang van de kennis van virale transmissie bij de ontwikkeling van behandelstrategieën.
DC’s zelf zijn ook vatbaar voor een infectie met hiv-1, hierbij produceren DC’s nieuwe virussen. Geïnfecteerde DC’s kun- nen dienen als viraal reservoir waarin het retrovirus is geïn- tegreerd in het genoom van de gastheer, waarbij deze DC’s op elk moment nieuwe virussen kunnen produceren.22 De nieuwe virussen kunnen vervolgens T-lymfocyten infecte- ren; dit wordt cis-infectie genoemd (zie Figuur 3B).23,24 In tegenstelling tot trans-infectie is voor cis-infectie aange- toond dat immature DC’s beter zijn in de overdracht van hiv-1 dan geactiveerde DC’s.23 DC-maturatie onderdrukt
Lymfeklier
hiv-1-transmissie hiv-1-barrière
geen verspreiding hiv-1-transmissie
langerin submucosa
lymfeklier
virale transmissie virale transmissie
DC-SIGN
T-lymfocyt hiv-1
degradatie
activatie hiv-1
mucosa
infectie
HCV-transmissie
HCV-transmissie HCV hiv-1/SOA
Onbekende receptor
retentie
B C D
A
bloedbaan lymfeklier rustende LC
DC geactiveerde LC geactiveerde LC
FIGUUR 2. De rol van dendritische cellen bij de bescherming en verspreiding van virussen. (A) DC’s binden hiv-1 via DC-SIGN waarna ze hiv-1 meenemen naar de lymfeklier om CD4+-T-lymfocyten te infecteren. (B) Rustende LC’s vangen hiv-1 via langerin om vervolgens het virus af te breken, waardoor geen verspreiding van hiv-1 plaatsvindt. (C) Hiv-1 infecteert de geactiveerde LC’s waarna ze hiv-1 meenemen naar de lymfeklier om CD4+-T-lymfocyten te infecteren. (D) De geactiveerde LC bindt HCV, wat leidt tot virale retentie of mogelijk transmissie van HCV naar de lymfeklier of verspreiding in de bloedbaan.
DC=dendritische cel, DC-SIGN=dendritische cel-specifieke ‘ICAM-grabbing non-integrine’-receptor, HCV=hepatitis C-virus, hiv-1= hiv type 1, LC=Langerhanscel.
3
OVERZICHTSARTIKELEN 99
hiv-1-infectie via verschillende mechanismen, zoals het ver- minderen van virale fusie met de DC, het blokkeren van het proces van reverse-transcriptase van hiv-1 en het remmen van hiv-1-postintegratie.25-27 Het is aannemelijk dat in vivo zowel cis- als trans-infectie van DC’s bijdraagt aan de seksu- ele overdracht van hiv-1.
LANGERHANSCELLEN EN HIV-1
Voorheen werd aangenomen dat mucosale LC’s, vergelijk- baar met submucosale DC’s, betrokken zijn bij de versprei- ding van virussen tijdens seksuele transmissie. In tegenstel- ling tot DC’s kunnen LC’s bij hiv-1 echter zowel een beschermende als verspreidende rol hebben. Een belang- rijke receptor in dit proces is de C-type lectine langerin.3 Onder gezonde, niet-inflammatoire omstandigheden zijn LC’s niet geactiveerd. In die omstandigheden brengen ze de receptor langerin hoog tot expressie op het celoppervlak.
Langerin bindt zeer efficiënt aan hiv-1 en binding leidt tot internalisering en afbraak van het virus (zie Figuur 2B).3 Hierdoor zijn LC’s beschermd tegen hiv-1-infectie: de afbraak met behulp van langerin voorkomt infectie van LC’s.
Het afbraakproces in LC’s heet autofagie en wordt na inter- nalisering van hiv-1 door langerin geactiveerd door het eiwit E3-ubiquitine ligase tripartiet-motief 5α (TRIM5α).28 Niet-geactiveerde LC’s in de slijmvliezen kunnen dus beschermen tegen hiv-1-infectie en voorkomen daarmee overdracht van het virus. Dit afbraakproces werkt echter niet efficiënt bij geactiveerde LC’s. Daarom worden geacti-
veerde LC’s wel geïnfecteerd door hiv-1 en verspreiden zij het virus naar T-lymfocyten (zie Figuur 2C).29,30 LC’s kunnen worden geactiveerd door diverse factoren, zoals de aanwe- zigheid van soa’s of ontstekingen en beschadigingen van het mucosale weefsel. De hierop volgende productie van inflam- matoire cytokines induceert LC-activatie, waardoor het fenotype en gedrag verandert.31,32
Diverse factoren dragen bij aan het vergroten van de over- dracht van hiv-1. De aanwezigheid van andere soa’s, zoals herpessimplexvirus type 2 (HSV-2), syfilis, gonorroe, tri- chomonas en chlamydia, vergroot de overdrachtskans 2-8 keer.33 In aanwezigheid van een soa verloopt de overdracht van hiv-1 door geactiveerde LC’s efficiënter dan wanneer geen sprake is van een co-infectie. HSV-2 verlaagt de expres- sie van langerin door LC-activatie.32 Daarnaast gaat het een competitie aan met langerin-binding, wat de efficiëntie van hiv-1-infectie en daaropvolgende cis-transmissie van LC’s verhoogt.32 Verder worden pathogeengeassocieerde molecu- len (aanwezig tijdens co-infectie) herkend door TLR’s, wat resulteert in LC-activatie.34 De geïnduceerde immuunactiva- tie draagt tevens bij aan hiv-1-verspreiding door LC’s.29 MODULATIE VAN DE IMMUUNREACTIE Het onderdrukken van DC-geïnitieerde immuunreacties door virussen is een belangrijk onderdeel bij de verspreiding van het virus in de gastheer. Hiv-1 is een meester in het manipuleren en blokkeren van verschillende activatieroutes.
Hiv-1 blokkeert actief de manieren die leiden tot hiv-1-her-
hiv-1-transmissie hiv-1-transmissie
lymfeklier B A
trans cis
nucleus T-lymfocyt T-lymfocyt
DC hiv-1-dragende DC DC geïntegreerd virus
productieve infectie productieve infectie
T-lymfocyt
FIGUUR 3. Verspreiding van hiv-1 door DC’s via cis- en trans-mechanismen. (A) Hiv-1-dragende DC’s gaan nauw contact aan met T-lymfocyten, waardoor de virussen vanuit intracellulaire blaasjes naar de T-lymfocyten worden verspreid. Dit proces wordt transmissie in trans genoemd. (B) Bij geïnfecteerde DC’s is het virus geïntegreerd in het genoom van de gastheer, wat leidt tot de productie van nieuwe virussen (productieve infectie), waarbij de nieuwe virussen worden uitgescheiden en zo T-lymfocyten kunnen infecteren. Dit proces wordt cis-transmissie genoemd. DC=dendritische cel, hiv-1=hiv type 1, LC=Langerhanscel.
100
kenning en DC-activatie, waardoor geen efficiënte immuun- reactie in gang wordt gezet. Het gevolg is dat hiv-1 ontsnapt aan de antivirale druk van de gastheer.35 Hiv-1 misbruikt daarnaast zowel DC-SIGN als een virale TLR om DC’s effici- ent te kunnen infecteren, wat vervolgens leidt tot virale transmissie naar T-lymfocyten.36 Ook is aangetoond dat de activatie van DC-SIGN door hiv-1 de vorming van de infec- tieuze synaps tussen DC’s en T-lymfocyten verhoogt, wat de overdracht van hiv-1 faciliteert.37 Recentelijk zijn daarnaast genetische polymorfismen ontdekt bij met hiv-1 geïnfec- teerde individuen.38 Door deze polymorfismen zijn deze patiënten ongevoelig voor hiv-1-onderdrukking. Uit de Amsterdam cohort studies is gebleken dat bij deze indivi- duen de virusreplicatie vermindert wanneer hiv-1 niet in staat is om de antivirale responsen te onderdrukken.38 Dit bevestigt dat strategieën, die de onderdrukking van de anti- virale reactie tegen hiv-1 tegengaan, een hoge potentie heb- ben om replicatie van hiv-1 of zelfs overdracht te beperken.
Over de virale modulatie van de immuunreactie bij LC’s is veel minder bekend. Wel is bekend dat LC’s worden geacti- veerd in aanwezigheid van pathogenen, met transmissie van hiv-1 tot gevolg. Om de verspreiding van hiv-1 in een gast- heer beter te begrijpen is het van belang dat immuunactiva- tie bij LC’s beter wordt onderzocht.
SEKSUELE TRANSMISSIE VAN HEPATITIS C Uit recent epidemiologisch onderzoek blijkt dat met hiv-1 geïnfecteerde mannen die seks hebben met mannen (MSM) een verhoogd risico hebben om geïnfecteerd te worden met hepatitis C-virus (HCV).39-41 HCV kan hierbij seksueel wor- den overgedragen. Patiënten met een co-infectie van hiv-1 en HCV zijn slechter in staat een acute HCV-infectie aan te vechten, hebben een hogere virale lading en ervaren een snellere ziekteprogressie, wat kan resulteren in cirrose,
leverfalen en hepatocellulair carcinoom.42 De nieuwe klasse van anti-HCV-medicatie, de NS5-proteaseremmers, is gericht op de remming van virale replicatie.43,44 Hiermee zijn enorme successen geboekt bij de behandeling van HCV, ook onder hiv-1-positieve MSM.43,44 De kans op re-infectie bij deze groep is echter groot.45 Of hier een biologisch mecha- nisme aan ten grondslag ligt is nog onduidelijk.
Recentelijk is aangetoond dat LC’s mogelijk een rol spelen bij de seksuele overdracht van HCV. 47 LC’s zijn aanwezig in de anale biopten van met hiv-1 geïnfecteerde MSM. LC’s worden echter niet geïnfecteerd door HCV en de niet-geactiveerde LC’s zijn ook niet in staat om het virus over te dragen naar hepatocyten. Verrassend genoeg zijn de aan hiv-1 blootge- stelde LC’s en geactiveerde LC’s wel in staat om HCV over te dragen aan hepatocyten (zie Figuur 2D op pagina 98).47 De overdracht van HCV door LC’s is onafhankelijk van de repli- catie van HCV. Dit duidt erop dat deze LC’s een reservoir kunnen vormen voor HCV. Actieve replicatie van hiv-1 in LC’s is essentieel voor HCV-overdracht en kan worden voor- komen door de hiv-1 ‘replication inhibitors’.47 Dit toont aan dat lage replicatie van hiv-1 en immuunactivatie bij MSM kan leiden tot de opname en retentie van HCV in de geactiveerde LC’s. Door activatie van de LC’s krijgt HCV de kans om het weefsel binnen te dringen, wat leidt tot de overdracht van HCV naar andere cellen in het mucosale weefsel of verdere verspreiding van HCV in de bloedbaan. Identificatie van het moleculaire mechanisme dat betrokken is bij het vangen en beschermen van HCV zal verdere aanknopingspunten geven voor het voorkomen van HCV-transmissie tijdens seksueel contact.
CONCLUSIE
DC’s en LC’s spelen een cruciale rol bij zowel de afbraak als de verspreiding van virussen. De in dit artikel besproken AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK
1 Begrip van de immuunmodulatie van hiv-1 in dendritische cellen kan worden gebruikt voor de ontwikkeling van een behandelstrategie voor hiv-1.
2 Het van de langerinreceptor afhankelijke degradatiemechanisme kan dienen als aanknopingspunt voor het verhinderen van transmissie van en infectie met hiv-1.
3 In aanwezigheid van soa’s verliezen Langerhanscellen (LC’s) hun beschermende rol: productieve replicatie van hiv-1 vindt plaats in LC’s met als gevolg dat het virus wordt overgedragen naar
gastheercellen. Preventie en vroege opsporing van soa’s kan de kans op hiv-1-infecties verminderen.
4 LC’s in mucosale weefsels kunnen als mogelijk doelwit worden gebruikt om seksuele transmissie van HCV te voorkomen.
3
OVERZICHTSARTIKELEN 101
studies geven nieuw inzicht in de mechanismen die ten grondslag liggen aan de pathogenese van virale infecties.
Door deze mechanismen te begrijpen, kunnen preventie- strategieën worden verbeterd en interventies worden ont- wikkeld die de seksuele transmissie van virussen kunnen verhinderen.
REFERENTIES
1. Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity.
Nature 1998;392:245-52.
2. Patterson BK, Landay A, Siegel JN, et al. Susceptibility to human immuno- deficiency virus-1 infection of human foreskin and cervical tissue grown in explant culture. Am J Pathol 2002;161:867-73.
3. De Witte L, Nabatov A, Pion M, et al. Langerin is a natural barrier to HIV-1 transmission by Langerhans cells. Nat Med 2007;13:367-71.
4. Kawamura T, Kurtz SE, Blauvelt A, et al. The role of Langerhans cells in the sexual transmission of HIV. J Dermatol Sci 2005;40:147-55.
5. UNAIDS. 2017 Global HIV Statistics. Beschikbaar via: http://www.unaids.
org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_FactSheet_en.pdf
6. Royce R, Seña A, Cates W. Sexual transmission of HIV-1. N Engl J Med 1997;336:1072-8.
7. Spira BA, Marx PA, Patterson BK, et al. Cellular targets of infection and route of viral dissemination after an Intravaginal inoculation of Simian immunodefi- ciency virus into Rhesus macaques. J Exp Med 1996;183:215-25.
8. Gringhuis SI, Den Dunnen J, Litjens M,et al. C-Type lectin DC-SIGN modu- lates Toll-like receptor signaling via raf-1 kinase-dependent acetylation of transcription factor NFkB. Immunity 2007;26:605-16.
9. Geijtenbeek TB, Torensma R, Van Vliet SJ, et al. Identification of DC-SIGN, a novel dendritic cell-specific ICAM-3 receptor that supports primary immune responses. Cell 2000;100:575-85.
10. Feinberg H, Mitchell DA, Drickamer K, et al. Structural basis for selective re- cognition of oligosaccharides by DC-SIGN and DC-SIGNR. Science 2001;294:2163-6.
11. Geijtenbeek TB, Kwon DS, Torensma R, et al. DC-SIGN, a dendritic cell-spe- cific HIV-1-binding protein that enhances trans-infection of T cells. Cell 2000;100:587-97.
12. Cameron PU, Freudenthal PS, Barker JM, et al. Dendritic cells exposed to human immunodeficiency virus Type-1 transmit a vigorous cytopathic infec- tion to CD4 T cells. Science 1992;257:383-7.
13. Dong C, Janas AM, Wang J-H, et al. characterization of human immunodefi- ciency virus type 1 replication in immature and mature dendritic cells reveals dissociable cis- and trans-infection. J Virol 2007;81:11.352-62.
14. Wang J-H, Janas AM, Olson WJ, et al. Functionally distinct transmission of human immunodeficiency virus type 1 mediated by immature and mature dendritic cells. J Virol 2007;81:8933-43.
15. Izquierdo-Useros N, Blanco J, Erkizia I, et al. Maturation of blood-derived dendritic cells enhances human immunodeficiency virus type 1 capture and transmission. J Virol 2007;81:7559-70.
16. McDonald D, Wu L, Bohks SM, et al. Recruitment of HIV and its receptors to dendritic cell-T cell junctions. Science 2003;300:1295-7.
17. Garcia E, Pion M, Pelchen-Matthews A, et al. HIV-1 trafficking to the dendritic cell-T-cell infectious synapse uses a pathway of tetraspanin sorting to the immunological synapse. Traffic 2005;6:488-501.
18. Wiley RD, Gummuluru S. Immature dendritic cell-derived exosomes can me- diate HIV-1 trans infection. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:738-43.
19. Izquierdo-Useros N, Naranjo-Gómez M, Archer J, et al. Capture and transfer of HIV-1 particles by mature dendritic cells converges with the exosome-dis- semination pathway. Blood 2009;113:2732-41.
20. Kulkarni R, Prasad A. Exosomes derived from HIV-1 infected DCs mediate viral trans-infection via fibronectin and galectin-3. Sci Rep 2017;7:1-14.
21. Li H, Zony C, Chen P, et al. Reduced potency and incomplete neutralization of broadly neutralizing antibodies against cell-to-cell transmission of HIV-1 with transmitted founder envs. J Virol 2017;91:e02425-16.
22. Wu L, KewalRamani VN. Dendritic-cell interactions with HIV: infection and viral dissemination. Nat Rev Immunol 2006;6:859-68.
23. Turville SG, Santos JJ, Frank I, et al. Immunodeficiency virus uptake, turnover, and 2-phase transfer in human dendritic cells. Blood 2004;103:2170-9.
24. Nobile C, Petit C, Moris A, et al. Covert human immunodeficiency virus repli- cation in dendritic cells and in DC-SIGN-expressing cells promotes long- term transmission to lymphocytes. Am Soc Microbiol 2005;79:5386-99.
25. Cavrois M, Neidleman J, Kreisberg JF, et al. Human immunodeficiency virus fusion to dendritic cells declines as cells mature. J Virol 2006;80:1992-9.
26. Granelli-Piperno a, Finkel V, Delgado E, et al. Virus replication begins in den- dritic cells during the transmission of HIV-1 from mature dendritic cells to T cells. Curr Biol 1999;9:21-9.
27. Bakri Y, Schiffer C, Zennou V, et al. The maturation of dendritic cells results in postintegration inhibition of HIV-1 replication. J Immunol 2001;166:3780-8.
28. Ribeiro CM, Sarrami-Forooshani R, Setiawan LC, et al. Receptor usage dic- tates HIV-1 restriction by human TRIM5α in dendritic cell subsets. Nature 2016;540:448-52.
29. De Jong MA, De Witte L, Oudhoff MJ, et al. TNF-a and TLR agonists incre- ase susceptibility to HIV-1 transmission by human Langerhans cells ex vivo.
J Clin Invest 2008;118:3440-52.
30. Kawamura T, Gulden FO, Sugaya M, et al. R5 HIV productively infects Lan- gerhans cells, and infection levels are regulated by compound CCR5 poly- morphisms. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8401-6.
31. Berthier-Vergnes O, Bermond F, Flacher V, et al. TNF-α enhances phenotypic and functional maturation of human epidermal Langerhans cells and induces IL-12 p40 and IP-10/CXCL-10 production. FEBS Lett 2005;579:3660-8.
32. De Jong MA, De Witte L, Taylor ME, et al. Herpes simplex virus type 2 en- hances HIV-1 susceptibility by affecting Langerhans cell function. J Immunol 2010;185:1633-41.
33. Ward H, Rönn M. Contribution of sexually transmitted infections to the sexu- al transmission of HIV. Curr Opin HIV AIDS 2010;5:305-10.
34. Flacher V, Bouschbacher M, Verronese E, et al. Human Langerhans cells express a specific TLR Profile and differentially respond to viruses and gram-positive bacteria. J Immunol 2006;177:7959-67.
35. Hertoghs N, Van der Aar AM, Setiawan LC, et al. SAMHD1 degradation en- hances active suppression of dendritic cell maturation by HIV-1. J Immunol 2015;194:4431-7.
102
36. Gringhuis SI, Van der Vlist M, Van den Berg LM, et al. HIV-1 exploits innate signaling by TLR8 and DC-SIGN for productive infection of dendritic cells.
Nat Immunol 2010;11:419-26.
37. Hodges A, Sharrocks K, Edelmann M, et al. Activation of the lectin DC-SIGN induces an immature dendritic cell phenotype triggering Rho-GTPase activi- ty required for HIV-1 eplication. Nat Immunol 2007;8:569-77.
38. Gringhuis SI, Hertoghs N, Kaptein TM, et al. HIV-1 blocks the signaling adap- tor MAVS to evade antiviral host defense after sensing of abortive HIV-1 RNA by the host helicase DDX3. Nat Immunol 2017;18:225-35.
39. Van de Laar TJ, Matthews GV, Prins M, et al. Acute hepatitis C in HIV-infected men who have sex with men: an emerging sexually transmitted infection.
AIDS 2010;24:1799-812.
40. Hagan H, Jordan AE, Neurer J, et al. Incidence of sexually transmitted hepa- titis C virus infection in HIV-positive men who have sex with men. AIDS 2015;29:2335-45.
41. Van de Laar TJ, Van der Bij AK, Prins M, et al. Increase in HCV Incidence among men who have sex with men in Amsterdam most likely caused by
sexual transmission. J Infect Dis 2007;196:230-8.
42. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al. Liver fibrosis progression in hu- man immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. Hepa- tology 1999;30:1054-8.
43. Macías, J, Berenguer J, Japón MA, et al. Fast fibrosis progression between repeated liver biopsies in patients coinfected with human immunodeficiency virus/hepatitis C virus. Hepatology 2009;50:1056-63.
44. European Association for The Study of The Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2018. J Hepatol 2018;69:461-511.
45. Naggie S, Curtis C, Workowski K, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for HCV in patients coinfected with HIV-1. N Engl J Med 2015;705-13.
46. Ingiliz P, Martin TC, Rodger A, et al. HCV reinfection incidence and sponta- neous clearance rates in HIV-positive men who have sex with men in Wes- tern Europe. J Hepatol 2017;66:282-7.
47. Nijmeijer BM, Sarrami-Forooshani R, Steba GS, et al. HIV-1 exposure and immune activation enhance sexual transmission of hepatitis C virus by pri- mary Langerhans cells. J Int AIDS Soc 2019;22:e25268.
