Onderwerp: Verschillende niet-chirurgische locoregionale
interventies bij levertumoren zijn een te verzekeren prestatie; RFA nog niet
Samenvatting: Het CVZ heeft een systematische review laten uitvoeren naar niet-chirurgische locoregionale interventies bij levertumoren. Naar aanleiding hiervan neemt het CVZ het volgende standpunt in:
Voor de behandeling van het hepatocellulair carcinoom voldoen de interventies percutane ethanol-injectie, radiofrequente ablatie (RFA) en trans-arteriële chemo-embolisatie aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk. Voor de behandeling van levermetastasen voldoet
infusie van de arteria hepatica aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk. Voor wat betreft de behandeling van
levermetastasen met RFA wacht het CVZ de resultaten van een lopende RCT af, alvorens een herbeoordeling uit de voeren. Nu de effectiviteit (nog) niet is aangetoond, kan deze behandeling vooralsnog niet worden aangemerkt als conform de stand van de wetenschap en praktijk.
Soort uitspraak: SpZ = standpunt Zvw
Datum: 19 mei 2009
Onderstaand de volledige uitspraak.
Geen te verzekeren prestatie
Bij levertumoren voldoen de volgende niet chirurgische interventies aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk:
1. voor de behandeling van het hepatocellulair carcinoom: percutane ethanol-injectie (PEI),
radiofrequente ablatie (RFA) en trans-arteriële chemo-embolisatie (TACE);
2. voor de behandeling van levermetastasen: infusie van de arteria hepatica.
Voor RFA als interventie bij levermetastasen geldt dat dit een veelbelovende behandeling is met mogelijke voordelen ten opzichte van systematische chemotherapie. Er zijn echter nog geen resultaten uit een gerandomiseerd onderzoek (RCT) naar de effectiviteit hiervan bekend. Op dit moment wordt een RCT
naar de effectiviteit van RFA bij levermetastasen afgerond. Zodra de gegevens van deze RCT zijn gepubliceerd voert het CVZ een herbeoordeling uit.
Voor wat betreft de indicatie levermetastasen concludeert het CVZ dat zowel TACE als LITT (laser induced interstitial
thermotherapy) niet voldoet aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk.
1. Onderwerp
Systematische reviewHet CVZ krijgt met enige regelmaat van verzekerden, zorgverzekeraars en zorgaanbieders de vraag voorgelegd of niet-chirurgische locoregionale behandeling van levertumoren zorg is conform de stand van de wetenschap en praktijk. Het betreft meestal patiënten met levermetastasen aan wie in het buitenland dergelijke zorg wordt geboden. Er zijn veel verschillende technieken en er is veel onduidelijkheid over de indicaties. Naar aanleiding hiervan heeft het CVZ een
systematische review laten uitvoeren naar dit onderwerp. De resultaten van deze review en de medische beoordeling daarvan door het CVZ staan meer uitgebreid beschreven in de bijgevoegde achtergrondrapportage. De review is eveneens bijgevoegd. De nadruk van het onderzoek lag op de behandelingen van levermetastasen, maar het primaire levercelcarcinoom (hepatocellulair carcinoom, HCC) is ook bij het onderzoek betrokken. Dit standpunt heeft dan ook zowel betrekking op de niet-chirurgische behandelingen van het hepatocellulair carcinoom als op niet-chirurgische behan-delingen van levermetastasen.
2. Standpunt
De behandeling van hepatocellulair carcinoom door middel van PEI, RFA en TACE, alleen of in combinatie, is zorg conform de stand van de wetenschap en praktijk.
De behandeling van levermetastasen middels infusie van de arteria hepatica is eveneens zorg conform de stand van de wetenschap en praktijk.
Voor wat betreft de behandeling van levermetastasen middels RFA wacht het CVZ de resultaten van een lopende RCT af, alvorens een herbeoordeling uit te voeren. Nu de effectiviteit (nog) niet aangetoond is, geldt voor deze behandeling vooralsnog dat het geen zorg is conform de stand van de wetenschap en praktijk.
3. Consequenties
Geneeskundige zorg
Basisverzekering
Vaststaat dat de behandeling van hepatocellulair carcinoom door middel van PEI, RFA en TACE, alleen of in combinatie, en de behandeling van levermetastasen middels infusie van de arteria hepatica zorg, zorg is zoals medisch-specialisten die plegen te bieden.
Nu is gebleken dat de behandeling van hepatocellulair carcinoom door middel van PEI, RFA en TACE, alleen of in combinatie, en de behandeling van levermetastasen middels infusie van de arteria hepatica zorg is conform de stand van de wetenschap en praktijk, neemt het CVZ het standpunt in dat deze zorgvormen vallen onder de te verzekeren prestatie geneeskundige zorg.
Een verzekerde kan aanspraak maken op geneeskundige zorg als hij of zij hier een indicatie voor heeft en bovendien naar inhoud en omvang redelijkerwijs op de behandeling is aangewezen.
4. Motivering
4.a.
Wet- en regelgeving
Te verzekeren risico’s/prestaties Geneeskundige zorg Stand wetenschap en praktijkArtikel 10, onder a van de Zorgverzekeringswet bepaalt dat de behoefte aan geneeskundige zorg verzekerd moet worden in een zorgverzekering.
Artikel 11, derde lid van de Zorgverzekeringswet bepaalt dat bij algemene matregel van bestuur de inhoud en omvang van de te verzekeren prestaties nader kunnen worden geregeld. Deze algemene maatregel van bestuur is het Besluit zorgverzekering.
Artikel 2.4, eerste lid van het Besluit zorgverzekering bepaalt dat geneeskundige zorg mede omvat de zorg zoals medisch specialisten die plegen te bieden.
Voor alle zorgvormen die als te verzekeren prestaties in de wet zijn genoemd, geldt het gestelde in artikel 2.1, tweede lid van het Besluit zorgverzekering. Daarin is bepaald dat de inhoud en omvang van de zorgvormen mede bepaald worden door de stand der wetenschap en praktijk en, bij ontbreken van een zodanige maatstaf, door hetgeen in het betrokken vakgebied geldt als verantwoorde en adequate zorg en diensten.
4.b.
Evidence based medicine
Werkwijze:EBM-methode
Het CVZ volgt, ter bepaling van wat tot de stand van de wetenschap en praktijk gerekend dient te worden, de principes van evidence based medicine (EBM).
Principes EBM Selectie en weging Kern methode Standpuntbepaling CVZ Gelijkwaardig of meerwaarde Beschrijving werkwijze CVZ: rapport 5-11-2007
De methode van EBM integreert de medische praktijk en wetenschappelijke inzichten. De methode houdt rekening met internationale literatuur, wetenschappelijke onderzoeken en gepubliceerde expert-opinies.
Evidence based wil niet zeggen dat voor alle geneeskundige interventies sprake moet zijn van harde bewijzen of harde
eindpunten, maar wel dat de beschikbare evidence systematisch is geselecteerd en op gestructureerde wijze is gewogen en gebruikt. Bij de beoordeling worden ook zachte eindpunten zoals bijvoorbeeld kwaliteit van leven en patiënttevredenheid betrokken.
Kern van de methode is dat aan de medisch-wetenschappelijke informatie die is geselecteerd een niveau van bewijskracht wordt toegekend (het toekennen van "levels of evidence"), waardoor een hiërarchie in evidence ontstaat. Kardinaal uitgangspunt bij EBM is verder dat sterke evidence in principe zwakkere evidence verdringt.
Uiteindelijk neemt het CVZ een standpunt in over de vraag of de interventie al dan niet voldoet aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk. Hierbij geldt als uitgangspunt dat er voor een positieve beoordeling medisch-wetenschappelijke gegevens
voorhanden zijn met een zo hoog mogelijke bewijskracht.
Het CVZ kan van dit vereiste afwijken, maar motiveert in dat geval waarom genoegen genomen wordt met bewijs van een lager niveau. Alleen als de te beoordelen interventie gelijkwaardig is aan, of een meerwaarde heeft ten opzichte van de standaardbehandeling of gebruikelijke behandeling, concludeert het CVZ dat er sprake is van zorg conform stand van de wetenschap en praktijk.
Voor een uitvoerige beschrijving van de wijze waarop het CVZ beoordeelt of een interventie voldoet aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk, verwijst het CVZ naar zijn rapport
Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk. (CVZ 2007/254)
4.c Medische beoordeling
Hepatocellulair carcinoom
Levermetastasen
Uit de beoordeling van de systematische review komt het volgende naar voren:
De niet-chirurgische interventies PEI, RFA en TACE voldoen voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom alleen of in combinatie met elkaar aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk. De keus voor één van bovenvermelde interventies, hangt af van een aantal factoren zoals tumor-grootte en lokalisatie. Aan de hand hiervan kan (mede) bepaald worden welke loco-regionale behandeling optimaal is. De therapiekeus zal dus vaak individueel bepaald worden.
De behandeling van levermetastasen middels infusie van de arteria hepatica voldoet eveneens aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk. Van deze behandeling is
RFA bij
levermetastasen
aangetoond dat dit voordelen biedt boven palliatieve behan-deling, systematische chemotherapie of chemo-embolisatie.
Uit de systematische review is gebleken dat van alle experi-mentele locoregionale interventies ter behandeling van niet-reseceerbare levermetastasen, RFA de meest veelbelovende lijkt. De bewijsvoering voor wat betreft de effectiviteit ten opzichte van chemotherapie is op dit moment echter van onvoldoende niveau om deze zorg aan te merken als zorg conform de stand van de wetenschap en praktijk. Na publicatie van de RCT die hierover momenteel loopt, verricht het CVZ een herbeoordeling.
4.d.
Afwijking standpunt 2005
Beoordeling TACEen LITT
Van gebruikelijk naar de stand van de wetenschap en praktijk
Naar aanleiding van o.a. een geschil tussen een verzekerde en een zorgverzekeraar heeft het CVZ in 2005 een tweetal loco-regionale niet-chirurgische interventies bij levermetastasen beoordeeld, namelijk TACE en LITT. Destijds is geconcludeerd dat TACE en LITT, afzonderlijk, in geselecteerde gevallen en bij bepaalde indicaties als ‘gebruikelijke therapie’ kunnen worden beschouwd. In alle gevallen was sprake van levermetastasen. Het standpunt dat nu wordt ingenomen naar aanleiding van de beoordeling van de systematische review houdt in dat bij lever-metastasen van de onderzochte interventies slechts infusie van de arteria hepatica voldoet aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk. Hieronder legt het CVZ uit waarom TACE en LITT in 2005 in bepaalde gevallen als ‘gebruikelijk’ werden aangemerkt en tegenwoordig worden gekenmerkt als ‘niet conform de stand van de wetenschap en praktijk’.
Het wettelijke gebruikelijkheidscriterium zoals dat gold onder de Ziekenfondswet en aanverwante regelgeving (oud) is bij de invoering van de Zorgverzekeringswet per 1 januari 2006 geactualiseerd. De inhoud en omvang van de betreffende zorgvorm wordt niet alleen bepaald door de woorden ‘die
plegen te bieden’ in artikel 2.4, eerste lid van het Besluit
zorgverzekering, maar ook door artikel 2.1, tweede lid van het Besluit zorgverzekering. Het geactualiseerde gebruikelijkheids-criterium slaat niet zozeer op de frequentie waarin een
verrichting of behandelingswijze toepassing vindt, maar verklaart die zorg tot dat deel van het pakket, welke de betrokken beroepsgroep tot het aanvaarde arsenaal van medische onderzoeks- en behandelingsmogelijkheden rekent. Daarbij zijn zowel de stand van de medische wetenschap als de mate van acceptatie in de medische praktijk belangrijke graadmeters. In die zin heeft het criterium veel gemeen met de rechtspraak welke het gebruikelijk zijn afmeet aan de houding in de kringen van de medische wetenschap en
praktijk-uitoefening. Hierbij kan worden vastgehouden aan hetgeen het Hof van justitie van de Europese Gemeenschappen in de zaken Peerbooms en Smits (C-157/99) heeft bepaald, namelijk dat de prestatie die in geding is door de internationale medische
EBM-medicine Huidige beoordelingssyste-matiek Beoordeling 2005 Beoordeling 2009
wetenschap voldoende beproefd en deugdelijk moet zijn bevonden.
Gelet op bovenstaande en artikel 2.1, tweede lid van het Besluit zorgverzekering spreekt het CVZ dan ook van een behandeling die al dan niet “voldoet aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk”. In de loop der jaren heeft het CVZ de werkwijze, beoordeling en daaruit volgende conclusies aan de hand van EBM-toetsing verder uitgekristal-liseerd. Zo is er ook beter vorm gegeven aan de beoordeling van het wetenschappelijk bewijs. Dit heeft geleid tot het eerder-genoemde rapport Beoordeling stand van de
weten-schap en praktijk. Dit rapport is aan de minister van VWS
aangeboden en deze heeft hier instemmend op gereageerd.
Door deze uitwerking van de beoordeling van het weten-schappelijk bewijs is het in dit geval voor TACE en LITT mogelijk dat nu een andere en meer gefundeerde conclusie wordt getrokken dan in 2005. Aan het CVZ is destijds specifiek gevraagd naar de gebruikelijkheid van TACE en LITT bij
levermetastasen. Met het literatuuronderzoek is daar toen rekening mee gehouden. Op grond van enkele observationele studies en één niet-gerandomiseerde vergelijkende studie is in 2005 geconcludeerd dat TACE en LITT in geselecteerde gevallen als ‘gebruikelijke’ therapie kan worden beschouwd. Eén van de ontwikkelingen die de beoordeling van het wetenschappelijk bewijs heeft doorgemaakt, is dat voor een positieve beoordeling medisch-wetenschappelijke gegevens voorhanden moeten zijn met een zo hoog mogelijke bewijskracht. Een positieve beslissing (zorgvorm voldoet aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk) kan ook worden genomen op basis van lagere bewijskracht. Er dienen dan wel plausibele, zwaarwegende argumenten te zijn waarom geen bewijskracht van het hoogste niveau bestaat.
In 2005 waren voor wat betreft de behandeling van levermetastasen met TACE en/of LITT geen RCT’s beschikbaar. Er is toen gekeken naar studies van een lager niveau. Er zijn (gematigd) positieve bevindingen uit kleinschalige studies van matige kwaliteit bij het onderzoek betrokken. Op grond van deze bevindingen is destijds geoordeeld dat TACE en/of LITT bij bepaalde indicaties als ‘gebruikelijke zorg’ kon worden aangemerkt.
Naar de huidige maatstaven van onderzoek naar de stand van de wetenschap en praktijk zijn er geen redenen om voor de indicatie levermetastasen af te wijken van het algemene vereiste van gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek voordat een positief oordeel gevormd kan worden over het criterium stand van de wetenschap en praktijk. Het betreft hier immers geen zeldzaam ziektebeeld en het is mogelijk gebleken om kwalitatief goed onderzoek uit te voeren bij deze patiënten in de vorm van RCT’s. De RCT’s die zijn uitgevoerd zijn kwalitatief van onvoldoende niveau
Stand wetenschap en praktijk
Plegen te bieden
om bij de beoordeling te worden betrokken. Er zijn geen RCT’s gepubliceerd waarin de effectiviteit van TACE en/of LITT bij de indicatie levermetastasen wordt aangetoond.
Op grond van de matige kwaliteit van zowel de vorm als de inhoud van het huidige voorliggende wetenschappelijk bewijs kunnen TACE en/of LITT bij de indicatie levermetastasen momenteel niet worden aangemerkt als zorg conform de stand van de wetenschap en praktijk.
In de huidige beoordelingssystematiek van het plegen te bieden criterium, zoals nader omschreven in het CVZ rapport Betekenis en
beoordeling criterium ‘plegen te bieden’ (CVZ 2008, 268), hecht
zowel de regelgever als het CVZ veel waarde aan hetgeen de richtlijnen van de betreffende beroepsgroepen over interventies vermelden. Bij het ‘plegen te bieden’ criterium gaat het – kort gezegd – om de zorg die de zorgverlener volgens de standaard van zijn beroepsgroep behoort aan te bieden en toe te passen (het aanvaarde zorgarsenaal) op een wijze die de beroepsgroep als professioneel juist beschouwt. Om vast te stellen wat de beroeps-groep tot het eigen zorgarsenaal rekent, gaat men te rade bij de richtlijnen en standaarden van de betreffende beroepsgroep. Aan deze richtlijnen kan veelal het zorgaanbod van een bepaalde beroepsgroep worden ontleend. Onderzoek naar richtlijnen in andere Europese landen en de Verenigde Staten heeft uitgewezen dat TACE en/of LITT nergens als behandelvorm wordt vermeld bij de indicatie levermetastasen. In de Nederlandse richtlijn1staan TACE en LITT voor de behandeling van levermetastasen niet vermeld als aan te bevelen zorg.
Gelet op alle factoren zoals hierboven vermeld, oordeelt het CVZ op grond van de huidige stand van de wetenschap en praktijk en hetgeen de beroepsgroep pleegt te bieden, dat TACE en LITT bij de indicatie levermetastasen geen zorg is die voldoet aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk.
5. Financiering experimentele zorg
De interventie RFA bij levermetastasen wordt in Nederland in sommige ziekenhuizen toegepast in het kader van een onderzoekssetting. Slechts een klein aantal patiënten komt in aanmerking voor deze interventie. De behandelaar maakt deze afweging.
Aangezien deze zorg niet voldoet aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk, kan deze interventie niet vergoed worden met een beroep op de Zorgverzekeringwet. In Nederland zijn er financieringsmogelijkheden voor
1Evidence based richtlijn van de Landelijkse werkgroep gastrointestinale tumoren, versie 1.0,
experimentele zorg vanuit de ziekenhuisbudgetten (met name de academische component), met behulp van de beleidsregel innovatie van de Nederlandse Zorgautoriteit of vanuit de collectebusfondsen. Deze constructie bevordert dat experimentele zorg alleen in een onderzoekssetting wordt geleverd waarbij informed consent door de patiënt nodig is en waarbij de gegevens worden geanalyseerd en gerapporteerd. Patiënten die naar het oordeel van hun behandelaar naar inhoud en omvang redelijkerwijs niet zijn aangewezen op niet-chirurgische locoregionale interventies bij de indicatie
levermetastasen, gaan hiervoor vaak naar het buitenland. Het kan hierbij gaan om verzekerden van wie de behandelaars oordelen dat het niet langer zinvol wordt geacht ze medisch te behandelen en daarom hun heil zoeken in het buitenland. Indien deze verzekerden experimentele zorg (niet conform de stand van de wetenschap en praktijk) ondergaan in het buitenland, wordt deze zorg gedeclareerd bij de zorgver-zekeraar. Hierdoor ontstaan geschillen tussen verzekerden en zorgverzekeraars. De zorgverzekeraar weigert namelijk vergoeding vanwege het experimentele karakter van de zorg. Weigering van vergoeding van de zorgverzekeraar brengt de verzekerde in een moeilijke positie. Het betreft vaak ernstig zieke patiënten en de behandelingen zijn kostbaar. Het is daarom van belang om vooraf duidelijkheid te verschaffen over de status van de zorg (experimenteel of niet) en over de daarmee samenhangende mogelijkheid tot vergoeding. Dit standpunt draagt hier naar verwachting aan bij.
6. Conclusie
Hepatocellulair carcinoom Levermetastasen Te verzekeren prestatieBij de behandeling van hepatocellulair carcinoom voldoen de niet-chirurgische interventies PEI, RFA en TACE alleen of in combinatie met elkaar aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk.
Bij de behandeling van levermetastasen is de niet chirurgische interventie infusie van de arteria hepatica een behandeling die voldoet aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk.
Deze interventies behoren bij bovenvermelde indicaties tot de te verzekeren prestatie geneeskundige zorg in de zin van de Zorgverzekeringswet en aanverwante regelgeving.
Rapport
Achtergrondrapportage beoordeling stand
van de wetenschap en praktijk
niet-chirurgische locoregionale behandeling
van levertumoren
ICD-10 code: C22.0 (HCC) en C78.7 (metastasen)
Datum: 28-04-2009
Uitgave
College voor zorgverzekeringen Postbus 320 1110 AH Diemen Fax (020) 797 85 00 E-mail info@cvz.nl Internet www.cvz.nl Volgnummer Afdeling Auteurs 29059376 PAK mw. dr. G. Ligtenberg; mw. drs. J. Heymans Doorkiesnummer Tel. (020) 797 87 95
Inhoudsopgave
Samenvatting ...1
1. Inleiding ...2
1.a. Aanleiding ...2
1.b. Achtergrond locoregionale behandeling van levertumoren ...2
1.c. Vraagstelling literatuuronderzoek...3
2. Systematische literatuur review ...5
2.a. Standpunten en richtlijnen ...11
3. Bespreking ...15
4. Inhoudelijke consultatie...17
5. Standpunt stand van wetenschap & praktijk...17
6. Literatuurlijst ...18
Bijlage 1: Riemsma R. Non-surgical ablation methods for primary malignant liver tumours and liver metastases. Kleijnen Systematc Reviews Ltd. Jan 2009. Document nummer 29013883.
Bijlage 2: Reactie NVNG per mail dd 28 april 2009. Document nummer 29047048.
Samenvatting
Het CVZ krijgt met enige regelmaat de vraag voorgelegd of niet-chirurgische locoregionale behandeling van levertumoren zorg is conform de stand van de wetenschap en praktijk. Meestal gaat het dan om patiënten met levermetastasen aan wie in het buitenland dergelijke zorg wordt aangeboden. Er zijn veel verschillende technieken en er is veel onduidelijk-heid over de indicaties. Daarom heeft het CVZ een
systematische review laten uitvoeren over dit onderwerp. De uitkomsten van deze review en bestudering van
Nederlandse en buitenlandse richtlijnen leiden tot de conclusie dat de volgende interventies zorg zijn conform de stand van de wetenschap en praktijk:
1. voor de behandeling van het hepatocellulaire
carcinoom: percutane ethanol-injectie, radiofrequente ablatie en trans-arteriële chemo-embolisatie;
2. voor de behandeling van levermetastasen: infusie van de arteria hepatica.
Voor radiofrequente ablatie van levermetastasen geldt dat dit een veelbelovende behandeling is met mogelijke voordelen t.o..v systemische chemotherapie. Op dit moment wordt een RCT naar de effectiviteit van RFA afgerond. Zodra de gegevens van deze RCT zijn gepubliceerd zal het CVZ een herbeoor-deling uitvoeren.
1. Inleiding
1.a. Aanleiding
Het CVZ krijgt met enige regelmaat de vraag voorgelegd of niet-chirurgische locoregionale behandeling van levertumoren zorg is conform de stand van de wetenschap en praktijk. In het bijzonder gaat het dan om behandeling uitgevoerd in het buitenland bij patiënten met levermetastasen. Deze behan-deling bestaat dan vrijwel altijd uit transarteriële (chemo)-embolisatie en/of laser-induced interstitiële thermotherapie (LITT). Er zijn echter nog veel meer technieken die toegepast worden bij de behandeling van levertumoren.
Omdat er veel onduidelijkheid is over deze technieken, de indicaties en de relevantie van uitkomstmaten heeft het CVZ een systematische review laten uitvoeren naar dit onderwerp. In deze rapportage wordt deze review samengevat en worden de huidige richtlijnen besproken, uitmondend in een stand-punt over de vraag of deze zorg conform de stand van de wetenschap en praktijk is. De nadruk ligt op de behandelingen van metastasen van de lever: de meeste vragen betreffen dit onderwerp en bovendien is de prevalentie hiervan vele malen groter dan die van het hepatocellulair carcinoom.
1.b. Achtergrond locoregionale behandeling
van levertumoren
De partiële leverresectie is de gouden standaard voor de curatieve behandeling van patiënten met levertumoren. Een leverresectie is echter niet altijd mogelijk, bv vanwege de anatomische ligging van de tumor, een te klein resterend levervolume of de aanwezigheid van bilobulaire tumoren (1). In de afgelopen jaren zijn locoregionale behandelingen ontwikkeld, zoals cryochirurgie, radiofrequente ablatie, laserablatie en embolisatie. Deze behandelingen kunnen geïsoleerd worden toegepast of in combinatie met systemische therapie of partiële resectie.
Twee
hoofdindicaties
Neuro -endocrien
Er zijn twee hoofdgroepen te onderscheiden wat betreft de patiëntenpopulatie. Enerzijds betreft het patiënten met een primair levercelcarcinoom (HCC, hepatocellular carcinoma), anderzijds patiënten met levermetastasen. De primaire tumor is dan meestal een colorectaal carcinoom. De groep met levermetastasen is de grootste en de aan het CVZ gestelde vragen gaan ook voornamelijk over deze groep. In deze rapportage bespreken we deze twee hoofdgroepen apart. Levermetastasen van een neuro -endocriene tumor zijn niet apart in de sy stematische review geadresseerd. Dit betreft zeldzame aandoeningen. Omdat recent een richtlijn over deze groep is gepubliceerd, bespreken we deze kort.
Hepatocellulair carcinoom
Levermetastasen
Het primaire levercelcarcinoom (hepatocellulair carcinoom, HCC) komt vnl. voor in associatie met levercirrose als gevolg van hepatitis C. De behandeling van keus is chirurgische resectie en levertransplantatie, maar dat is niet altijd mogelijk. Alternatieven van belang voor deze rapportage zijn
cryoablatie, radiofrequente ablatie (RFA), transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en percutane ethanolinjectie (PEI).
Er bestaan verschillende algorithmes (Amerikaans en
Europees) voor de behandeling van HCC (2). In beide hebben de verschillende locoregionale therapieën een plaats. De keus welke therapie zal worden toegepast hangt af van factoren als tumor karakteristieken, lokatie en lokale expertise.
Het HCC is een vrij zeldzame tumor in de Westerse wereld, maar de prevalentie neemt toe, als gevolg v an toegenomen prevalentie van hepatitis C. In de USA nam de incidentie toe van 1.4/100.000 in 1975 naar 3.0/100.000 in 1998 (3). Er zijn geen Nederlandse incidentiecijfers bekend.
Locoregionale behandeling van levermetastasen kan aan de orde zijn als er geen aanwijzingen zijn voor (andere) metastasen op afstand.
Meestal zijn geïsoleerde levermetastasen afkomstig van een colorectaal carcinoom. Dit is in Nederland een veel voor-komende tumor: in 2003 was de incidentie 580 resp
640/100.000 (vrouwen resp mannen, (4 )). Circa 50 tot 60 % hiervan ontwikkelt levermetastasen. Onbehandeld is de prognose infaust: de mediane overleving bedraagt 6-12 maanden (5). De behandeling van keuze is een in opzet curatieve resectie met een 5-jaars overleving van bijna 40 %, een morbiditeit tot 45% en een postoperatieve sterfte tot 5% (5). Echter, slechts 20% van de patiënten met levermetastasen komt hiervoor in aanmerking vanwege lokale irresectabiliteit, extrahepatische uitbreiding en/of comorbiditeit. Dan kan worden gekozen voor locoregionale behandeling, systemische behandeling of een combinatie.
Met systemische chemotherapie kan een mediane overleving van 22 maanden worden bereikt (5), en bij goede respons kunnen eerder niet-reseceerbare metastasen alsnog gereseceerd worden. Locoregionale behandeling en
systemische behandeling kunnen ook op een dergelijke manier worden gecombineerd en locoregionale behandeling kan worden toegevoegd aan partiële resectie.
Er zijn dus diverse combinatie-behandelingen mogelijk.
1.c. Vraagstelling literatuuronderzoek
Vraagstelling De systematische review (bijlage 1) heeft als doel om deeffecten van niet-chirurgische lokale ablatiemethoden en eventuele combinaties daarvan vast te stellen, vergeleken met geen behandeling, met elkaar, met combinaties van
ablatiemethoden of met systemische behandeling bij patiënten met HCC en bij patiënten met levermetastasen.
Relevante uitkomstmaten
Bij de inclusie van geschikte studies in de review zijn als primaire uitkomstmaten mortaliteit en overlevingsduur metingen en kwaliteit van leven gebruikt. Als secundaire uitkomstmaten zijn failure/recurrence rate, tijd tot progressie, tumor respons metingen en alle bijwerkingen en complicaties meegenomen.
2. Systematische literatuur review
Systematischereview
De systematische review is uitgevoerd volgens de Methods of systematic reviews, beschreven in Report 4 van de Centre for Reviews and Dissemination (CRD) en in het Cochrane
Handbook. Zie de bijlage voor methoden en resultaten.
Uitleg technieken
Het gedeelte van de review over het hepatocellulair carcinoom wordt beknopt samengevat, aangezien dit niet het speerpunt is van deze rapportage. Voor de uitgebreide tekst wordt ver-wezen naar de bijlage. Het deel over levermetastasen wordt hieronder wat uitgebreider samengevat.
De verschillende technieken worden vaak afgekort in de literatuur. Hieronder volgt een korte beschrijving van de diverse technieken. Dezelfde rubricering als in de systematische review wordt aangehouden.
1. methodes waarbij gebruik wordt gemaakt van warmte/ koude.
- Cryochirurgie. Hierbij wordt pathologisch weefsel selectief vernietigd d.m.v. koude-applicatie, bv d.m.v. vloeibare stikstof - Electrocoagulatie. Hierbij wordt pathologisch weefsel selectief vernietigd d.m.v. electrocoagulatie.
- Laserablatie (laser thermal ablation, LTA; laser interstitial thermotherapy, LITT) is een techniek waarbij m.b.v. een laserbeam pathologisch weefsel wordt verwijderd.
- Microwave coagulatie. D.m.v. electromagnetische straling wordt pathologisch weefsel selectief verhit en vernietigd. - Radiofrequente ablatie. D.m.v. radiogolven (in feite
electrische energie) wordt hitte gegenereerd waarmee selectief pathologisch weefsel wordt vernietigd.
- Ultrasound therapie: Hierbij wordt d.m.v. high-intensity focused ultrasound (geluidsgolven, HIFU) hitte gegenereerd waardoor selectief pathologisch weefsel wordt vernietigd.
2. Methodes waarbij gebruik wordt gemaakt van embolisatie, met of zonder gebruik van chemotherapie. Hierbij wordt selectief de bloedtoevoer naar de tumor geblokkeerd (embolisatie) en wordt eventueel een chemotherapeutisch middel selectief ingespoten (ook wel TACE genoemd, trans-arteriële chemo-embolisatie). Dit laatste maakt lokaal hogere doseringen mogelijk die ook langer in contact zijn met de tumor dan bij systemische toediening. In de studies worden diverse middelen voor de embolisatie en als cytostaticum gebruikt.
3. Methodes waarbij cytostatica in de arteria hepatica worden gespoten. De cytostatica worden meestal gedurende enige tijd met een pompje gedoseerd. Ook hierbij zijn diverse
cytostatische middelen onderzocht. In enkele studies is ook chemo-infusie in de vena portae toegepast.
Samenvatting HCC
Samenvatting levermetastasen
4. Methodes waarbij lokaal ablatie wordt toegepast d.m.v. directe inspuiting van de tumor met ethanol (percutane ethanol infusie, PEI) of aceetzuur (percutane acetic acid infusie, PAI).
5. Methodes waarbij gebruik wordt gemaakt van lokale straling. Dit kan bereikt worden door externe bestraling op de lever, door infusie van radio-actieve stoffen (bv. radio-actief jodium) of door inspuiten van radio-actieve bolletjes direct in het leverweefsel (SIR-spheres®).
6. Methodes waarbij de zieke leverdelen worden gede-arterialiseerd. De arteria hepatica wordt onderbonden waardoor de bloedtoevoer naar de tumor wordt verstoord.
De locoregionale ablatiemethoden zijn het best onderzocht in patiënten met HCC. PEI is lang de behandeling van eerste keus geweest, maar uit een aantal studies blijkt dat RFA en TACE voordelen bieden boven PEI (niveau van bewijskracht B). Ook de combinatie van RFA of TACE met PEI is effectiever dan PEI alleen (niveau van bewijskracht B). Voor de overige technieken geldt dat verrichte studies matig van kwaliteit zijn, kleine patiënten aantallen betreffen en geen verschillen laten zien in overleving. Aangezien met RFA, TACE en de combinatie gerandomiseerde studies van goede kwaliteit zijn verricht en dit soort onderzoek dus goed mogelijk blijkt, is er geen reden om voor andere technieken bewijs van een lager niveau (d.w.z. niet gecontroleerde studies) te accepteren voor het criterium ‘stand van de wetenschap en praktijk’. Dergelijke technieken dienen nader onderzocht te worden wat betreft hun positie t.o.v. de standaardbehandelingen en zijn dus nog
experimenteel van aard.
Samenvattend: De keus voor welke locoregionale behandeling van HCC optimaal is, hangt af van een aantal factoren, zoals tumorgrootte en lokalisatie. De therapiekeus zal dus vaak individueel bepaald worden. Het arsenaal aan behandelingen waarvoor bewijs van acceptabel niveau aanwezig is bestaat uit PEI, RFA en TACE, eventueel in combinatie.
Levermetastasen zijn meestal afkomstig van een colorectaal carcinoom. Het merendeel van de studies betr. de behandeling van levermetastasen is dan ook verricht bij patiënten met een colorectaal carcinoom. Ook andere tumoren kunnen naar de lever metastaseren. De kans dat metastasering beperkt is tot de lever is dan echter veel kleiner, omdat de v. portae dan niet de route van metastasering is. Levermetastasen zullen dan vaker onderdeel zijn van systemische metastasering, wat locoregionale behandeling van levermetastasen minder voor de hand liggend maakt: de overleving wordt dan tevens bepaald door metastasering elders. In die gevallen waarbij
metastasering van tumoren anders dan van colorectale origine, beperkt is tot de lever, kan locoregionale behandeling worden overwogen.
Warmte/koude technieken
(Chemo) embolisatie
In de systematische review is geen onderscheid gemaakt m.b.t. de origine van de levermetast asen. Het zal echter duidelijk zijn dat het nut van locoregionale behandeling van levermetastasen in hoge mate bepaald wordt door individuele factoren als de aanwezigheid van metastasen elders en andere comorbiditeit.
De diverse locoregionale behandeltechnieken van
levermetastasen worden hieronder beknopt besproken (zie voor uitgebreide bespreking de bijlage).
1. Methodes waarbij gebruik wordt gemaakt van warmte/koude.
Er is één RCT (1997) gerapporteerd waarin cryochirurgie wordt vergeleken met conventionele chirurgie. Deze RCT laat geen verschillen zien in overleving, ziekte-vrije overleving, recidiefkans en bijwerkingen na 10 jaar follow -up. Ook in een Cochrane review uit 2008 (6) wordt gesteld dat er geen redenen zijn om cryochirurgie te verkiezen boven conventionele chirurgie.
Er is één RCT (1993) gerapporteerd waarin electrocoagulatie (met of zonder orale scavengers) wordt vergeleken met geen behandeling. Electrocoagulatie alleen geeft geen verbetering t.o.v. geen behandeling. Toevoeging van orale scavengers lijkt een verbetering van de overleving te geven. De rapportage is echter mogelijk gebiased omdat 27% van de patiënten na randomisatie werd geëxcludeerd. Er zijn geen recentere studies over deze therapie verschenen.
Er is één RCT gerapporteerd (2000) waarin microwave coagulatie wordt vergeleken met partiële hepatectomie. Er is geen verbetering van overleving t.o.v. chirurgie. De studie betrof 40 patiënten waarvan 25% werd geëxcludeerd voor data-analyse.
Er is één lopende studie (CLOCC trial, EORTC 40004) in patiënten met levermetastasen waarin RFA met
chemotherapie wordt vergeleken met chemotherapie alleen
(7). De al gepubliceerde gecontroleerde studies met RFA betreffen alleen het primaire levercelcarcinoom. Recent zijn enkele studies betr. RFA verschenen die niet in de review zijn opgenomen. Deze worden aan het eind van dit hoofdstuk apart besproken.
2. Methodes waarbij gebruik gemaakt wordt van (chemo) embolisatie.
a) Er is één RCT (2002, een fase II studie) gerapporteerd waarin
chemo-embolisatie (TACE) wordt vergeleken met embolisatie
alleen. In deze studie worden geen verschillen gevonden tussen beide behandelingen wat betreft tumor respons of ziekteprogressie. Er zijn twee RCT’s (2000 en 2004) die
chemo-embolisatie hebben vergeleken met selectieve infusie
van de arteria hepatica (HAI). Er zijn diverse cytostatica gebruikt (cisplatinum, doxorubicine in wisselende doseringen). Het betreft kleine patiëntenaantallen: resp 24 en 19.
Regionale infusie
In één studie wordt een verbeterde overleving gevonden na HAI.
b) In één RCT is embolisatie met palliatieve behandeling of met hepatic artery infusion van 5-FU vergeleken (1990). Er zijn geen verschillen in overleving of recidiefkans gerapporteerd in deze kleine patiëntengroep (in totaal 61pts).
Combinatietherapie bestaande uit TACE + PEI werd vergeleken met TACE alleen in één RCT (2007) bij 48 patiënten. Er waren verschillen in overleving na 1, 2 en 3 jaar maar deze waren niet statistisch significant.
3. Methodes waarbij gebruik gemaakt wordt van regionale infusie (in de arteria hepatica, HAI). Met deze techniek wordt selectief in de leverarterie een cytostaticum gespoten, meestal 5-Fluoro -uracil (5-FU). Er zijn acht RCT’s gevonden die HAI vergelijken met systemische behandeling met cytostatica. Niet alle studies gebruikten dezelfde cytostatica, zodat de data niet gepooled zijn. In totaal betrof het > 1000 patiënten, de follow -up duur was in alle studies > 1 jaar. Slechts één studie
rapporteerde een verbeterde overleving in met HAI behandelde patiënten op tijdstip 2 jaar. In twee van de vier studies die tijd tot progressie hebben gemeten was deze langer na
behandeling met HAI. Kwaliteit van leven toonde geen
overtuigende verschillen. Tumorrespons was in zes van de acht studies beter in de HAI-behandelde patiënten. Het is echter niet duidelijk of zich dit ook vertaalt in een verbeterde overleving. De conclusie van de reviewers is dat HAI geen effect heeft op ziektevrije-overleving t.o.v. systemische chemotherapie, maar mogelijk wel op de overall overleving (echter slechts gerapporteerd in één van de acht studies). In drie RCT’s van oudere datum (1990-1997) is HAI vergeleken met palliatie. De resultaten van deze studies zijn gepooled: HAI bleek een significant effect op de overleving te hebben. In één RCT is HAI vergeleken met vena portae infusie
gecombineerd met a. hepatica occlusie (PVI + HAO). Deze RCT is methodologisch matig en betreft 39 pts. Er was geen
verschil in tijd tot progressie, de overall overleving was beter in de PVI +HAO groep (5.6 % versus 23.8% op t = 2 jaar). Deze groep had meer bijwerkingen in de vorm van buikpijn.
HAI is voorts vergeleken met v portae infusie alleen (PVI) in
één RCT uit 1987 met in totaal 25 pts. Deze RCT is van oude datum, en matig van kwaliteit. Er werd geen duidelijk verschil in tumor respons gevonden.
HAI is ook vergeleken met a. lienalis infusie (SAI, splenic artery
infusion). Ook deze studie is van oude datum (1990), klein en van matige kwaliteit, bovendien werden geen verschillen in tumor respons gevonden.
Systemische chemotherapie met of zonder HAI is onderzocht in één RCT met 84 pts. Tumorrespons leek iets verbeterd met de combinatie, maar er was geen verschil in effect op
Radiotherapie
Extra aandacht voor RFA
Radiotherapie (RT) met of zonder HAI is onderzocht in één RCT waarin zowel patiënten met levermetastasen als met primaire levertumoren waren geïncludeerd (in totaal 166, waarvan 83 met colorectale metastasen). In dezelfde studie was ook een behandelarm met RT + systemische chemotherapie Dit is een oude studie (1988) van matige kwaliteit, er zijn geen
verschillen in overall overleving, tijd tot progressie of tumor respons gevonden.
In één RCT (2001) werd locoregionale chemo-immunotherapie (toegediend via a. hepatica) vergeleken met systemische chemotherapie. Dit betrof 86 pts en de follow-up duur was tot 48 maanden. Behandeling bestond uit mitomycine, eloxatin en 5-FU. De locoregionale behandeling leidde tot een toename van de overleving (gem. 33 maanden versus gem. 10 mnd),
verminderde de kans op ziekteprogressie en ging niet gepaard met een toename van bijwerkingen.
4. Locoregionale radiotherapie
Eén RCT (2004) onderzocht systemische chemotherapie met of zonder SIR-spheres, waarmee interne bestraling wordt gegeven. De spheres worden in de a.hepatica geïnjiceerd. Deze studie betrof slechts 21 pts. De overleving was langer in de SIR+ CT groep: mediaan 29 maanden versus 13 maanden, de duur tot progressie eveneens (mediaan 18.6 versus 3.6 maanden).
Ook HAI is toegepast in combinatie met interne bestraling d.m.v. SIR-sphe res. De combinatie versus HAI alleen leverde een verbetering op wat betreft tijd tot progressie en tumor respons. De overleving op tijdstip 1,2,3 en 5 jaar was echter hetzelfde voor de beide behandelingen.
Radiofrequente ablatie (RFA) verdient aparte bespreking.
Deze techniek wordt in diverse Nederlandse centra al
toegepast, vaak in een open procedure. In 2008 werd hierover gerapporteerd (5). Dit betrof een niet-gecontroleerde studie waarin 87 patiënten met colorectale levermetastasen werden behandeld met RFA, in een aantal gevallen gecombineerd met een partiële leverresectie. De mediane progressievrije
overleving was 13 maanden, de mediane overleving 25 maanden, het lokaal recidiefpercentage was 46. Dit laatste percentage is hoog en wordt geweten aan de beperkte ervaring bij behandelaars in de onderzoeksperiode. In een begeleidend commentaar (1) worden de ervaringen in het UMCG
beschreven: de overleving na RFA zou hetzelfde zijn als na partiële leverresectie. Voorts is recent een systematische review over de toepassing van RFA bij colorectale metastasen verschenen, waarin ook de interimresultatan van de CLOCC studie worden genoemd. Omdat RFA de meest veelbelovende interventie lijkt, waarmee ook al veel ervaring is opgedaan, bespreken we deze review hieronder relatief uitgebreid.
Review van case series
Resultaten CLOCC studie veelbelovend
Stang et al (23) hebben een systematische review van in totaal 21 niet-gecontroleerde studies betreffende RFA als
behandeling van colorectale levermetastasen uitgevoerd. Inclusiecriteria voor deze review waren:
- minstens 40 patiënten beschreven;
- mediane follow -up na RFA minstens 18 maanden; - rapportage van overall survival na 3 jaar.
Deze studies waren zeer heterogeen, zodat een meta-analyse niet mogelijk was. RFA werd toegepast als monotherapie of in combinatie met chirurgische resectie en/of chemotherapie. Ook waren de criteria voor ‘niet-reseceerbaar’ verschillend en werd er op verschillende manieren gestadieerd. RFA werd open, via laparoscopie, percutaan of via een combinatie van benaderingswijzen verricht. De gebruikte electrodes
varieerden. De belangrijkste resultaten van de studies waren als volgt:
- recidief percentages na percutane en open RFA waren 9-42 % en 5-14%. De mediane tijdsduur tot lokale progressie was 3.5-9 maanden.
- Nieuwe lever- en/of extrahepatische metastasen traden op in 41-99% van de patiënten. De mediane tijdsduur tot systemische progressie was 6-13 maanden.
- De mediane en 5-jaars overall survival varieerde tussen 24-59 maanden en 18-40% na RFA gecombineerd met
resectie. Na resectie alleen was dit resp. 41-80 maanden en 48-71%.
- Complicaties traden op in 13-27% na open RFA en in 1.8-13% na percutane RFA.
Enkele punten uit de discussie van dit artikel: - de rol van RFA in de behandeling van colorectale
levermetastasen zou d.m.v. gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek moeten worden vastgesteld. Het is echter lastig dergelijke studies uit te voeren vanwege recruterings-problemen. De auteurs vermelden niet of dit komt doordat artsen niet gemotiveerd zijn voor dergelijk onderzoek of omdat patiënten niet aan dergelijk onderzoek willen meedoen. Ook de voortdurende verdere ontwikkeling van de chirurgische en chemotherapeutische behandelingen bemoeilijkt een langlopende studie, waarin immers de te onderzoeken behandeling én de controlebehandeling niet gewijzigd dienen te w orden. De EORTC-CLOCC studie sloot in 2007 na inclusie van 119 patiënten. Ook deze studie kende recruteringsproblemen.
De interimresultaten zijn vermeld in een congres-abstract uit 2008 en geciteerd in de discussie van Stang et al: de combinatie van RFA en chemotherapie verbeterde de progressievrije overleving ten opzichte van chemotherapie alleen (mediane duur 16.8 versus 10 maanden; 60% versus 39% na één jaar). De langere termijns gegevens worden nog afgewacht.
- Uit de diverse studies kan worden geconcludeerd dat RFA geen goed alternatief is voor chirurgische resectie bij
Meeste locoregionale technieken nog experimenteel
patiënten met reseceerbare levermetastasen.
- Wanneer RFA vergeleken wordt met chemotherapie lijkt RFA wel een goed alternatief te zijn: de mediane overleving na state-of-the-art chemotherapie is 16-24 maanden, terwijl dit na RFA 24-59 maanden is. Maar zoals gezegd is dit een conclusie op basis van niet-gerandomiseerde vergelijking met data uit zeer heterogene studies. - De uiteindelijke conclusie van de auteurs is dat RFA een
nuttige aanvulling zou kunnen zijn op chirurgie en chemotherapie bij geselecteerde patiënten met niet-reseceerbare colorectale levermetastasen.
Wij concluderen uit de literatuur betr. RFA het volgende: van alle experimentele locoregionale interventies ter behandeling van niet-reseceerbare levermetastasen lijkt RFA de meest veelbelovende. De bewijsvoering voor wat betreft de
effectiviteit ten opzichte van chemotherapie is op dit moment van onvoldoende niveau om deze zorg als conform de stand van de wetenschap en praktijk te kunnen beoordelen. Van de EORTC-CLOCC studie worden naar verwachting binnenkort de uiteindelijke resultaten gepubliceerd (30 maanden overall survival). Na publicatie van de CLOCC-resultaten zal het CVZ, bij voorkeur in overleg met de betr. wetenschappelijke verenigingen, een herbeoordeling verrichten.
Concluderend zijn er diverse locoregionale behandelings-technieken toegepast bij patiënten met levermetastasen. Het merendeel van de studies is van matige kwaliteit en van oudere datum. Er kunnen i.h.a. geen conclusies over de effectiviteit van de onderzochte techniek worden getrokken, zowel vanwege de matige kwaliteit als vanwege het feit dat niet is vergeleken met op dit moment toegepaste (systemische) behandeltechnieken. Alleen voor de locoregionale toediening van cytostatica (HAI) is aangetoond dat dit voordelen biedt boven palliatieve behandeling, systemische chemotherapie of chemo-embolisatie.
Er zijn redelijke resultaten geboekt met RFA in een aantal Nederlandse centra, en er wordt een internationale
multicenterstudie uitgevoerd naar de effectiviteit van RFA als toevoeging aan chemotherapie. Zodra er lange termijns gegevens van deze studie zijn gepubliceerd zullen wij deze beoordelen, in samenhang met de data uit de
niet-gecontroleerde studies.
2.a. Standpunten en richtlijnen
Buitenlandsestandpunten:
Om een indruk te krijgen van hoe de vergoeding van deze therapieën in andere landen geregeld is, is gezocht op de websites van de Pakketbeheerders van de ons omringende landen en van enkele grote Amerikaanse verzekeraars naar standpunten over de behandeling van HCC en van
HCC Levermetastasen Nederlandse richtlijn Colorectale levermetastasen
De National Institute for health and clinical excellence (NICE, Engeland (8)) heeft in 2007 een guidance gepubliceerd over microwave ablatie van het HCC. De NICE is van mening dat er voldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid van microwave ablatie, maar er is onduidelijkheid over welk energieniveau moet worden gebruikt, en er is behoefte aan verder onderzoek over overleving op de lange termijn en over vergelijking van microwave ablatie met andere ablatie technieken.
KCE (België) en G-BA (Duitsland) hebben geen standpunten
over dit onderwerp gepubliceerd.
CIGNA (Amerikaanse verzekeraar) vergoedt PEI, cryoablatie,
SIRT (selective internal radiation therapy), RFA en TACE voor niet-reseceerbaar HCC (9-13).
AETNA (Amerikaanse verzekeraar) vergoedt PEI,
chemo-embolisatie en SIRT voor niet-reseceerbaar HCC (14-16).
De NICE heeft guidances gepubliceerd over microwave ablatie (2007)(17), SIRT (2004(18) en RFA (2004)() voor behandeling van levermetastasen. Over de microwave ablatie bestaan naar het oordeel van de NICE onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid, en behandeling mag alleen plaatsvinden met informed consent en met dataregistratie en –analyse. De NICE is van mening dat over SIRT en RFA voldoende gegevens bestaan over veiligheid en werkzaamheid, maar er zijn nog geen gegevens over effect op symptomen of overleving, zodat deze therapieën alleen plaats zouden moeten vinden als dataregistratie en –analyse plaatsvinden.
KCE en G-BA hebben geen standpunten over dit onderwerp
gepubliceerd.
CIGNA vergoedt cryoablatie, SIRT en RFA voor
niet-reseceerbare levermetastasen (9-13).
AETNA vergoedt HIA en SIRT voor niet-reseceerbare
levermetastasen van een colorectaal carcinoom, niet van andere primaire tumoren (14-16).
Er is geen Nederlandse richtlijn (voor zover ons bekend) voor de behandeling van het HCC.
De Nederlandse landelijke richtlijn Colorectale levermetastasen (juni 2006(19)) bevat een stroomdiagram voor de behandeling van colorectale levermetastasen (blz 13). Bij niet-reseceerbare levermetastasen zijn er de volgende opties:
- neo-adjuvante chemotherapie (zo mogelijk gevolgd door resectie)
- RFA
- bij te kleine restlever: vena portae embolisatie. De richtlijn beschouwt RFA en v. portae embolisatie als experimentele behandelingen en adviseert om deze ‘bij voorkeur in onderzoeksverband uit te voeren of in centra waar veel expertise aanwezig is, waar geschikte apparatuur
aanwezig is en waar met name documentatie van gegevens plaatsvindt.’
Buitenlandse richtlijnen: HCC
Over lokaal ablatieve therapieën zegt de richtlijn het volgende: ‘RFA kan op een effectieve manier leiden tot lokale tumor destructie. In hoeverre dit echter in patiënten met uitgebreide ziekte ook tot een verbetering in overleving leidt is nooit in gerandomiseerde studies aangetoond. Tot heden is niet aangetoond dat RFA van niet resectabele levermetastasen een overlevingsvoordeel geeft t.o.v. chemotherapie. Kortom over het nut van RFA zijn vooralsnog geen data beschikbaar. ‘ Over de andere locoregionale ablatietechnieken concludeert de richtlijn het volgende:
‘interstitiële laser coagulatie: op dit moment geen uitspraak mogelijk vanwege het beperkte aantal studies naar de effecten op lange termijn.’
‘cryotherapie: ook voor cryoablatie zijn er een beperkt aantal studies met lange termijn resultaten en in vergelijking met RFA minder goede resultaten op korte termijn in termen van
hogere complicaties en tumorrecidieven.’
‘perc utane ethanol injectie: voor de behandeling van colorectale levermetastasen lijkt ethanol injectie minder effectief gezien de lage complete respons.’
‘vena portae embolisatie: er zijn alleen retrospectieve studies die lange termijn resultaten rapporteren of prospectieve studies die enkel complicaties en korte termijn resultaten rapporteren.’
‘geïsoleerde leverperfusie voor tot de lever beperkte colorectale levermetastasen resulteert in een hoog
responspercentage bij een geselecteerde groep patiënten.’ Uit de in Nederland gehouden enquete blijkt dat deze
gecompliceerde techniek alleen in Leiden en Rotterdam in het kader van onderzoek wordt toegepast. De richtlijn beveelt dan ook aan: ‘deze behandeling is experimenteel en op dit
moment is het noodzakelijk om eerst de resultaten van de onderzoeken in Leiden en Rotterdam af te wachten.’
‘intra-arteriële chemotherapie heeft op dit moment geen plaats bij de behandeling van levermetastasen. De waarde van intra-arteriële chemotherapie bij niet-resectabele levermetastasen is onduidelijk. Er wordt een hoger respons percentage verkregen ten opzichte van 5-FU intraveneus maar een voordeel op de overleving is niet aantoonbaar. Deze behandeling is ook niet vergeleken met moderne combinatie-chemotherapie en het leidt tot significante bijwerkingen.’
Er zijn twee stroomdiagrammen (Amerikaans en Europees) gepubliceerd in Uptodate (2). Daarin worden cryoablatie, RFA, TACE en PEI genoemd als alternatieven voor chirurgische resectie. De keus voor welke therapie zal worden toegepast hangt af van factoren als tumor karakteristieken, lokatie en lokale expertise.
In aanvulling daarop is een richtlijn gevonden van de National Cancer Institute (2008). Daarin worden als standaard (na resectie of transplantatie) behandelingsopties genoemd RFA, TACE, cryo-ablatie, en HIA.
Levermetastasen
Levermetastasen van neuro -endocriene tumoren
De American College of Radiology (ACR) heeft in 2007 richtlijnen gepubliceerd over de radiologische interventies bij levertumoren. De aanbevelingen zijn gegroepeerd afhankelijk van de tumor soort (HCC versus metastasen) en de
tumorgrootte. Voor het HCC worden TACE en ablatie-technieken met warmte/koude aanbevolen.
Er werd één (Engelse) richtlijn gevonden uit 2006 (20). Deze adviseert om patiënten met metastasen die niet in aanmerking komen voor chirurgische resectie, te behandelen met RFA in het kader van de CLOCC studie. Indien zij niet aan de inclusiecriteria voldoen kan ablatieve therapie buiten studieverband worden overwogen, maar deze aanbeveling is van het ‘laagste’ niveau (niveau D) en gebaseerd op studies met bewijskracht van niveau IV (expert opinion).
In Uptodate wordt een geactualiseerd overzicht gegeven van de huidige stand van zaken w.b. niet-chirurgische behandeling van colorectale levermetastasen (21). In het algemeen stellen de reviewers dat het moeilijk is om de voordelen van de diverse ablatietechnieken vast te stellen, vanwege onduidelijkheid over de relatie met in studies gebruikte eindpunten en klinische eindpunten. Voor de behandeling van levermetastasen die niet reseceerbaar zijn, wordt geadviseerd om RFA als eerste keus voor ablatietherapie toe te passen. Regionale behandeling met chemotherapie kan worden overwogen, maar de effectiviteit t.o.v. de nieuwere
systemische chemotherapie is niet bekend. Het advies van de uptodate reviewers is daarom om HIA niet toe te passen.
Tenslotte maken we hier melding van een consensus richtlijn voor de behandeling van patienten met levermetastasen van neuro -endocriene tumoren van de tr. digestivus (22). Aan deze richtlijn is o.a. door Nederlandse experts meegewerkt.
Dit betreft zeldzame tumoren, die zich kunnen kenmerken door de productie van actieve stoffen zoals serotonine (carcinoid tumor) of gastrine (syndroom v. Zollinger-Ellison, gastrinoom).
Behandelopties zijn chirurgische resectie (gouden standaard), levertransplantatie, RFA, TACE en embolisatie. Over (chemo)-embolisatie wordt echter opgemerkt dat dit een aanzienlijke morbiditeit kent en alleen in centra met veel ervaring uitgevoerd zou moeten worden.
3. Bespreking
Chirurgische resectie is standaardbehande-ling Geen conclusies mogelijk uit versnipperd onderzoekMaligne tumoren in de lever kunnen berusten op een hepatocellulair carcinoom of op metastasering van een primaire tumor elders, meestal een colorectaal carcinoom. Chirurgische resectie is de standaardbehandeling, echter slechts een minderheid van de patiënten komt hiervoor in aanmerking vanwege contra-indicaties van diverse aard. Er zijn in de afgelopen jaren diverse niet-chirurgische
locoregionale behandelingsmethoden ontwikkeld, die alleen of in combinatie met partiële leverresectie of syst emische therapie worden toegepast. Deze behandelingstechnieken leiden met enige regelmaat tot geschillen tussen verzekerden en zorgver-zekeraars, vooral vanwege in het buitenland genoten zorg die een experimenteel karakter heeft en daarom niet vergoed wordt vanuit de basisverzekering. Om een goed en actueel overzicht te krijgen van alle op dit moment bekende locoregionale behandelingen van levertumoren heeft het CVZ een systematische review laten uitvoeren. De situatie blijkt voor het hepatocellulair carc inoom beter uitgekristalliseerd dan voor de levermetastasen. Verder zijn wat de lever-metastasen betreft vooral die van het colorectaal carcinoom onderzocht. Het zal slechts zelden voorkomen dat metastasen van andere primaire tumoren voor locoregionale behandeling in aanmerking komen. Daarom is deze categorie niet apart onderzocht.
Voor de beantwoording van de vraag of zorg conform de stand van de wetenschap en praktijk is heeft het CVZ een standaard werkwijze ontwikkeld (24). Eén van de kernpunten hieruit is dat er gerando-miseerde studies nodig zijn om een
ondubbelzinnige conclusie te kunnen trekken over effectiviteit en veiligheid van een nieuwe interventies. Als deze studies er niet zijn kán op basis van studies met een lager niveau van bewijskracht een positieve beoordeling volgen, maar dient wel goed beargumenteerd te worden waarom er geen
gerandomiseerde studies zijn en ook niet vereist kunnen worden. Dit kunnen bijvoorbeeld overwegingen van medisch-ethische aard zijn, of de zeldzaamheid van een aandoening kan een rol spelen.
Uit de systematische review blijkt dat er diverse RCT’s zijn uitgevoerd met diverse behandeltechnieken. Maar dit zijn vaak kleine RCT’s, van matige kwaliteit, met verschillende
uitkomstmaten, follow -up duur, etc. zodat conclusies op basis van deze RCT’s vrijwel nooit mogelijk zijn. Bundeling van krachten internationaal had wellicht met hetzelfde patiëntenmateriaal tot goede trials en goede conclusies kunnen leiden. Dat dit op zich wel mogelijk is blijkt uit het feit dat er een internationale EORTC-studie loopt naar het effect
RFA veelbelovend; herbeoordeling volgt Herziening van oude beoordeling Bewijskracht onvoldoende én geen vermelding in richtlijn
van toevoeging van RFA aan chemotherapie bij levermetastasen.
Samenvattend voldoen slechts enkele interventies bij
levertumoren aan het criterium ‘zorg conform de stand van de wetenschap en praktijk’:
1. voor het hepatocellulair carcinoom: PEI, RFA en TACE, alleen of in combinatie.
2. voor levermetastasen: HAI.
RFA is een veelbelovende, maar nu nog experimentele
techniek voor behandeling van levermetastasen. Deze techniek wordt in Nederland al toegepast en in sommige buitenlandse richtlijnen al genoemd. Zodra de resultaten van de
internationale RCT (EORTC-CLOCC studie) betr. RFA bij colorectale levermetastasen bekend zijn zal het CVZ RFA opnieuw beoordelen.
In het verleden heeft het CVZ uitspraken gedaan over de behandelingen TACE en LITT bij levermetastasen. Deze behandelingen worden bij diverse indicaties in één kliniek in het buitenland uitgevoerd. Voor enkele indicaties heeft het CVZ indertijd geoordeeld dat dit ‘gebruikelijke’ zorg betrof. Deze beoordelingen zijn deels nog in het Ziekenfondswet-tijdperk verricht. Met de introductie van de
Zorgverzekeringswet is het begrip ‘stand van de wetenschap en praktijk’ geïntroduceerd en is de huidige werkwijze ter toetsing van dit criterium ontwikkeld. Enkele indicaties zijn in het verleden beoordeeld als ‘gebruikelijke zorg’ op grond van studies met een laag niveau van bewijskracht. Met de huidige beoordelingswijze kan dit geen stand houden: er zijn immers geen gerandomiseerde gecontroleerde studies verricht bij deze indicaties, terwijl het wel mogelijk is om dergelijke studies uit te voeren. Daarbij komt dat TACE en LITT niet in de Nederlandse richtlijn staan vermeld als aan te bevelen zorg bij patiënten met levermetastasen.
4. Inhoudelijke consultatie
Wetenschappelijkeverenigingen
De wetenschappelijke verenigingen van de radiologen (NVvR), de chirurgen ((NVVH), de nucleair geneeskundigen (NVNG) en de medisch-oncologen (NVMO) zijn gevraagd om inhoudelijk commentaar te leveren op de concept versie van deze rapportage.
Alleen de NVNG heeft van deze mogelijkheid gebruik gemaakt, zie bijlage 2. De NVNG is van mening dat de radio-isotopische techniek één van de mogelijke behandelingstechnieken is voor levertumoren en dat een groter opgezette studie interessant zou kunnen zijn.
Een diepgaander inhoudelijk oordeel was vanwege tijdgebrek niet mogelijk.
5. Standpunt stand van wetenschap & praktijk
standpunt De volgende interventies voldoen aan het criterium ‘zorg conform de stand van de wetenschap en praktijk’: - voor de behandeling van het hepatocellulair carcinoom: percutane ethanolinjectie (PEI), radiofrequente ablatie (RFA) en transarteriële chemo-embolisatie (TACE), alleen of in
combinatie.
- voor de behandeling van levermetastasen: infusie van de arteria hepatica (HAI).
6. Literatuurlijst
1. Jong de, KP. Radiofrequente ablatie: een goede aanvulling op het behandelarsenaal voor levertumoren. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152: 854-856
2. Curley SA, Stuart KE, Schwartz JM, Carithers RL. Non-surgical therapies for localized hepatocellular carcionoma. UptoDate september 2008. www.uptodate.com
3. El-Serag HB, Davila JA, Petersen NJ, McGlynn KA. The continuing increase in the incidence of hepatocellular carcinoma in the United States: an update. Ann Intern Med 2003; 139: 817-823
4. RIVM, Nationaal Kompas Volksgezondheid.
http://www.rivm.nl/vtv/object_document/o1157n17273.html
5. Blussé van Oud-Alblas M, Fioole B, Jansen MC, et al. Radiofrequente ablatie van colorectale levermetastasen: resultaten vanaf de eerste toepassing in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152: 880-886
6. Al-Asfoor A, Fedorowicz Z, Lodge M. Resection versus no intervention or other surgical interventions for colorectal cancer liver metastases. Cochrane database of Systematic Reviews 2008, issue 2. Art.no: CD006039.
7. CLOCCtrial
http://www.eortc.be/protoc/details.asp?protocol=40004
8. National Institute for Health and Clinical Excellence.
http://www.nice.org.uk/ Microwave ablation of hepatocellular
carcinoma, maart 2007. IP guidance 214. 9. CIGNA Medical Coverage Policy number 0145.
Radiofrequency ablation (RFA) for primary and metastatic cancers of the liver. Dec 2008. http://www.cigna.com/cgi-bin/search/search.cgi?search=0145
10. CIGNA Medical Coverage Policy number 0307. Cryoablation of liver tumors. Dec 2008.
http://www.cigna.com/cgi-bin/search/search.cgi?search=0307
11. CIGNA Medical Coverage Policy number 0364.
Percutaneous ethanol injection (PEI) for liver cancer. Dec 2008.
http://www.cigna.com/cgi-bin/search/search.cgi?search=0364
12. CIGNA Medical Coverage Policy Number 0081. Selective Internal Radiation Therapy (SIRT). Dec 2008.
http://www.cigna.com/cgi-bin/search/search.cgi?search=0081
13. CIGNA Medical Coverage Policy number 0282. Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) of liver tumors. Feb 2009.
http://www.cigna.com/cgi-bin/search/search.cgi?search=0282
14. AETNA Clinical policy bulletin: liver neoplasms – treatment approaches. Number 0268. June 2008. www.aetna.com
15. AETNA Clinical policy bulletin: ablation of hepatic lesions. Number 0274. June 2008. www.aetna.com
16. AETNA Clinical policy bulletin: radiofrequency tumor ablation. Number 0492, sept 2008. www.aetna.com
17. National Institute for Health and Clinical Excellence.
of metasases of the liver. Mei 2007. IP guidance 220. 18. National Institute for Health and Clinical Excellence.
http://www.nice.org.uk/ Selective internal radiation therapy for colorectal metastases in the liver. Sept 2004. IP guidance 93.
19. Landelijke werkgroep gastro -intestinale tumoren. Colorectale levermetastasen, landelijke richtlijn. 2006.
www.oncoline.nl
20. Garden OJ, Ress M, Poston GJ, et al. Guidelines for the resection of colorectal cancer liver metastases. Gut2006; 55: (Suppl III) : iii1-iii8
21. Venook AP. Nonsurgical treatment strategies for colorectal cancer liver metastases. Uptodate. Oktober 2008.
www.uptodate.com
22. Steinmuller T, Kianmanesh R, Falconi M, et al. Consensus guidelines for the management of patients with liver
metastases from digestive (neuro) endocrine tumors. Neuroendocrinology 2008; 87: 47-62.
23. Stang A , Fischbach R, Teichmann W, Bokemeyer C, Braumann D. A systematic review on the clinical benefit and role of radiofrequency ablation as treatment of colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2009; in press.
24. Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk. CVZ, 2007, rapport 254. www.cvz.nl
Non-Surgical Ablation Methods
for
Primary Malignant Liver Tumours
and
Liver Metastases
Rob Riemsma, Malgorzata Bala, Robert Wolff & Jos Kleijnen
© Kleijnen Systematic Reviews Ltd
January 2009Rob Riemsma
Kleijnen Systematic Reviews Ltd
Westminster Business Centre
10 Great North Way
Nether Poppleton
York YO26 6RB
United Kingdom
Table of Contents
Abbreviations ... 7
Samenvatting... 9
Executive Summary ... 13
Background ... 17
Cochrane reviews... 18
Objectives ... 20
Methods ... 21
Inclusion criteria ... 21
Search strategies... 21
Quality assessment... 22
Procedures... 23
Analyses... 23
Results ... 24
1. Ablation methods with heat/cold: ... 26
1.1 Cryogenic Surgery ... 26
1.1.1 Cryogenic Surgery versus Conventional Surgery ... 26
