De behandeling van podotrochleose met orale anticoagulantia
Citation for published version (APA):
van den Boogaard, A. E. J. M., Thijssen, H. H. W., & Hemker, H. C. (1985). De behandeling van podotrochleose met orale anticoagulantia: Een bijsluiter gewenst. Tijdschrift voor Diergeneeskunde,
110(15/16), 585-595.Document status and date:
Published: 01/01/1985
Document Version:
Publisher's PDF, also known as Version of record
Please check the document version of this publication:
• A submitted manuscript is the version of the article upon submission and before peer-review. There can be important differences between the submitted version and the official published version of record.
People interested in the research are advised to contact the author for the final version of the publication, or visit the DOI to the publisher's website.
• The final author version and the galley proof are versions of the publication after peer review.
• The final published version features the final layout of the paper including the volume, issue and page numbers.
Link to publication
General rights
Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights.
• Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research.
• You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain
• You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal.
If the publication is distributed under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license above, please follow below link for the End User Agreement:
www.umlib.nl/taverne-license
Take down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us at:
repository@maastrichtuniversity.nl
providing details and we will investigate your claim.
Download date: 03 Jun. 2020
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
A . H .
De behandeling van podotrochleose met orale anticoagulantia
Een bijsluiter gewenst
Treatment of Navicular Disease with Oral Anticoagulants An Instruction Leaflet Required
E. J. M. van den Bogaard Jr.r, H. H. W. Thijssen2 en C. Hemker3
SAMENVATTING Sinds het bekend werd dat paarden, lijdend aan chronische podotrochleose, effec- tief behandeld kunnen worden met warfarine, heeft de antistollingstherapie hair intrede gedaan'in de diergeneeskunde. Gezien de matige resultaten van de conservatieve palliitieve behandelingsmethoden, was te voorzien dat deze therapie snel ingang zou vinden. Het aanvankelijk enthousiasme wercl echter al snel getemperd door het optreden van vaak ernstige complicaties.
Podotrochleose is te be.schouwen als een straalbeeninfarct en een antistollingstherapie moet - om effectief te zijn - de stollingscapaciteit van het bloed voldoende verlagen, zodat vorminp van nieuwe thrombi voorkomen wordt. Tegelijkerrijd moet echter - om veilig t, ,iin - een voldoendi haemostase gehandhaafd blijven. Daarom is een nauwgezette bewaking van deze therapie noodzakelijk.
In dit artikel wordt warfarine-therapie besproken, mogelijke interacties van warfarine met andere geneesmiddelen en de laboratoriummethoden noodzakelijk voor het bewaken van deze therapie bii het paard.
Vitamine Kl is een specifiek antidotum en op het therapeutisch handelen bij paarden met een warfarine intoxicatie wordt ingegaan.
SUMMARY The anticoagulant, warfarin, has been reported to be effective as treatmentfor navicular disease in horses.
Since other forms of treatment for this disease are palliative, this new anticoagulant therapy has become widely employed. Despite the fact that initiotion of anticoagulant therapy ts retotivety iimple, attending veterinary pr.actitioners should be aware that careful monitoring of thiis therapy ii required for both safety and efficacy.
Navicular disease is an example ofequine thrombotic disease, and the goal ofwarfarin therapy is the prevention of new thrombus formation, while at the same time preserving haemostasis.
This paper presents a review of the mechanisms ofaction ofwarfarin, its bineficial effects, its potential for toxicity in horses, and the interaction ofwarfarin and other drugs. Laboratory monitoring of the
therapy and vitomin K-l treatment in case of overdosing are discussed.
A . E . J . M . v a n d e n B o g a a r d J r . , d i e r e n a r t s , D T V M , D i p . B a c t . , C e n t r a l e P r o e f d i e r Voorzieningen RL, Biomedisch Centrum, Postbus 616, 6200 MD Maastricht,
Dr. H. H. W. Thijssen, farmacoloog, capaciteitsgroep Farmacologie, en
Prof. dr. H. C. Hemker, arts en klinisch chemicus, capaciteitsgroep Biochemie van de Medische Faculteit Maastricht.
Tijdschr. Diergeneeskd., deel I 10, afl. 15/ 16, 1985
5 8 5
I N L E I D I N G
Hoewel Walley al in 1885 (27) een stonng in de bloedvoorziening van het straalbeen als mogelijke oorzaak van podotrochleose n o e m d e , w a s h e t N 6 m e t h ( 1 8 ) d i e i n 1 9 7 2 als eerste atherosclerotische veranderingen, met als gevolg occlusies, in de arteriolae van de sesambeentjes en het straalbeen van aan sesambeenkreupelheid en chronische podotrochleose lijdende paarden aantoon- d e . C o l l e s \5 ) L a g i d e n t i e k e v e r a n d e r i n g e n met thrombose in het straalbeen vanpaar- den met podotrochleose. Beiden kwamen tot de conclusie dat de degeneratieve ver- anderingen van sesambeentjes en straal- been het gevolg waren van ischaemie ver-
oor zaakrdoor gedeeltelijke of totale occlu- sie van de kieinere arteribn in deze botjes (botinfarcten). Naar analogie van de the- rapie bij ischaemie van de hartspier bij de mens, behandelde Colles zijn patibnten met het orale anticoagulans warfarine. De ge- dachte hierbij was niet zozeet het opheffen van bestaande afsluitingen, maar uitbrei- ding van bestaande thrombi en het ont- staan van nieuwe occlusies tijdens het re- vascularisatieproces te voorkomen. Met deze rationele therapie behaalde Colles (6) als eerste goede resultaten bij de behande- ling van chronische podotrochleose.
G e z i e n d e m a t i g e r e s u l t a t e n m e t d e c o n - ventionele, grotendeels palliatieve behan- delingsmethoden (28) was te voorzien dat deze nieuwe therapie snel navolging zou vinden. Inmiddels worden ook andere thrombotische aandoeningen, zoals throm- bophlebitis (22), hoefbevangenheid (3, 7) en wormaneurysmata (21) met anticoagu- lantia behandeld.
Zoals re verwachten, werd het aanvanke- lijke enthousiasme snel getemperd door het optreden van vaak ernstige complicaties (1, 3). Immers effectieve antistollingstherapie is balanceren tussen: a) een voldoende verminderde stollingscapaciteit van het bloed en b) het handhaven van voldoende stoilingsniveau om een functionele hae- mostase te waarborgen. Om dit effectief en veilig te kunnen doen, moet de behande- lende dierenarts niet alleen enige kennis h e b b e n v a n d e h a e m o s t a s e e n h e t w e r - kingsmechanisme van anticoagulantia, maar tevens over laboratoriumfaciliteiten
\ kunnen beschikkenom de invloeduun u.t- \ ticoagulantia kwantitatief bij het paard te kunnen meten.
Uit de humane geneeskunde is bekend dat coumarines, ondanks de geringe therapeu- tische breedte, veilig en effectief langdurig gebruikt kunnen worden, mits de patibnt goed geinstrueerd is en gedurende de the- rapie het effect op de bloedstolling van de patibnt regelmatig en zorgvuldig wordt bewaakt. In Nederland heeft deze nood-
zdakvan een betrouwbare controle van de bloedstolling bij de mens geleid tot de op- richting van speciale thrombosediensten.
Ook in Nederland heeft de warfarine-the- rapie bij paarden haar tol gebist ( 1 3). Dit is niet verwonderlijk, omdat noch bij prak- tici, noch bij veterinaire klinisch chemische laboratoria ervaring met bloedstollings- onderzoek bij paarden aanwezig was.
Dit leidde ertoe, dat uit angst voor moge- lijke complicaties, vaak te laag gedoseerd wordt met als gevolg dat de resultaten te- genvallen. Om echter (blijvend) therapeu- t i s c h e f f e c t t e m o g e n v e r w a c h t e n ' i s e e n langdurige (maanden), constante en vol- doende diepe antistolling noodzakelijk.
Deze veelbelovende therapie dreigt door onoordeelkundig gebruik in discrediet te r a k e n . H e t l i j k t d a a r o m n u t t i g e n i g e a s p e c - ten van thrombose, de werking van couma- rines en de bewaking van hun therapeu- tisch effect in het kort te bespreken.
HAEMOSTASE EN THROMBOSE
Zowel de fysiologische haemostase als de pathologische thrombose verlopen via de- ielfde nauw met elkaar in verband staande processen: de bloedstolling en het bloed- plaatjessysteem.
De fysiologische haemostase leidt na een verwonding tot de vorming van een hae- mostatische plug, die beschadigde bloed- vaten weer afsluit. Dit proces verloopt gro- tendeels extravasculair.
Thrombose ontstaat door een thrombus, die echter intravasculair ontstaat en een bloedvat geheel of gedeeltelijk afsluit.
Zowelin de bloedstolling als bij het bloed- p l a a t j e s s y s t e e m s t a a t d e v o r m i n g v a n ihrombine centraal. Bij de bloedstolling wordt door thrombine het oplosbare eiwit fibrinogeen omgezet in het onoplosbare fibrine.
/
Bloedplaatjes worden door thrombine ge- activeerd, waardoor ze zich vasthechten, vervormen, samenklonteren en bloedstol- lingsactiverende factoren uitscheiden. Het gevormde fibrine vormt een hecht netwerk dat de samengeklonterde bloedplaatjes ver- stevigt en afschermt. Doordat geactiveerde bloedplaatjes de bloedstolling blijven acti- veren en het gevormde thrombine op zljn beurt weer nieuwe bloedplaatjes activeert, heeft het stolsel de neiging uit te breiden.Thrombine komi normaal niet in het plas- ma voor, maar kan uit het in plasma aan- wezige prothrombine (factor II) gevormd worden via het intrinsieke en het extrin- sieke bloedstollingssysteem. Beide syste- men zijn in feite een serie omzettingen, waarbij telkens een stollingsfactor (pro-en- z y m ) in z i j n a c t i e v e e n z y m v o r m w o r d t o m - gezet en op zijn beurt weer een volgende factor activeert (tabel I en figuur l). In geval van de fysiologische haemostase zul- len bij een bloeding zowel plaatjes als stol- lingsfactoren in contact komen met een be- schadigde vaatwand met als gevolg plaatjes- activatie en activering van het bloedstol- lingsmechanisme. De daardoor gevormde haemostatische plug zal samen met de bij een verwonding optredende vasoconstrictie in veel gevallen in staat zijn om de bloeding te stelDen.
Virchow (26) beschreef reeds in 1856 de oorzaken voor het ontstaan van een throm- bose: a) veranderingen in de vaatwand, b) vertraging van de bloedstroom en c) ver- anderde samenstelling van het bloed.
Het straalbeen van het paard is aan grote druk- en trekkrachten onderhevig. Onder invloed hiervan kunnen vaatwandbescha- digingen ontstaan in de bloedvaten van het straalbeen, wat thrombose kan veroorza- ken. Aangezien de stromingssnelheid van het bloed in de ondervoet van het paard afhankelijk is van het hoefmechanisme, zal onregelmatig gebruik of (therapeutische) rust dit proces nog bevorderen.
De meest voor de hand liggende behande- ling van podotrochleose zou het oplossen van thrombi zijn. De bijwerkingen van de huidige mogelijkheden tot medicamenteu- ze thrombolyse met behulp van strepto- kinase of urokinase (2) zlln echter te groot en bij systemische toediening is het effect te gering om hiervan in de praktijk succes te kunnen verwachten. Een andere mogelijk- heid is het natuurlijke revascularisatie-pro- ces te ondersteunen door aangroei van be- staande thrombi en nieuwe thrombusvor- ming tegen te gaan door de stollingsneiging van het bloed te verminderen. Dit kan met heparine, dat het in het plasma voorko- m e n d e a n t i t h r o m b i n e a c t i v e e r t e n z o o n -
Tabel I Plasmafactoren F a c t o r N a a m I F i b r i n o g e e n I I * P r o t h r o m b i n e
I I I W e e f s e l t h r o m b o p l a s t i n e
l V C a l c i u m - i o n e n
V Proaccelerine
(Vl) Accelerine geactiveerde factor V V I I * P r o c o n v e r t i n e
V I I I A n t i - h e m o f i l i e fa c t o r A I X * C h r i s t m a s f a c t o r X * S t u a r t - P r o w e r f a c t o r
XI Plasma-thromboplastine-antecedent
XII Hageman factor
XIII Fibrine-stabiliserende factor
N a m e n e n f u n c t i e s v a n s t o l l i n g s f a c t o r e n
F u n c t i e n a a c t i v i t e i t V o r m t f i b r i n e - n e t w e r k A c t i v e e r t I ( s e r i n e - p r o t e a s e ) S t i m u l e e r t a c t i v a t i e f a c t o r V I I ( e x t r i n s i e k s y s t e e m , h u l p e i w i t )
B e t r o k k e n b i j d e i n t e r a c t i e t u s s e n s t o l l i n g s f a c t o r e n e n l i p i d e o p p e r v l a k (g e e n e c h t e fa c t o r )
S t i m u l e e r t d e a c t i v e r i n g v a n I I ( h u l p e i w i t ) (in feite geen echte factor)
A c t i v e e r t X ( e x t r i n s i e k s y s t e e m , s e r i n e - p r o t c a s e )
S t i m u l e e r t d e a c t i v e r i n g v a n X ( i n t r i n s i e k s y s t e c m , h u l p e i w i t ) A c t i v e e r t X ( i n t r i n s i e k s y s t e e m , s e r i n e - p r o t e a s e )
A c t i v e e r t I I ( s e r i n e - p r o t e a s e ) A c t i v e e r t IX ( s e r i n e - p r o t e a s e ) Activeert XI (serine-protease)
S t a b i l i s e e r t h e t f i b r i n e - n e t w e r k d o o r c r o s s - l i n k i n g ( t r a n s a m i n a s e )
De stollingsfactoren worden in volgorde van ontdekking aangeduid met Romeinse cijfers. De carboxylering in de l e v e r v a n d e m e t * g e m e r k t e s t o l l i n g s f a c t o r e n w o r d t d o o r c o u m a r i n e s g e r e m d .
5 8 7
F i g . l . S c h e m a v a n d e b l o e d s t o l l i n g '
w e e f s e l - . t r o m b o -
p l a s t i n e
intrinsieke stolling
*rrot9,no,n"
Activering van (inwerkiag oP) oEzetting in (vorning van)
S t o l l i n g s f a c t o r a o ' w a a r v a l l d e c a r b o : ' 7 l e r i n g i n d e l e v e r , i o o t
" o i t " t i o e - d e r i v a t e n
w o r d t g e r e n d
->Trombine
a
* is *
Fi bri i'oEeen +- Fib rine
$\FS$F
___>
*
middellijk eventueel gevormde thrombine n"-uttatlt".tt. Nadelen van een therapie met heparine zijn de noodzaak van paren- ierate toediening meerdere malen per dag' de moeilijke dosering en de prijs' Heparine werkt dus direct in op de stolbaarheid van bloed en maakt dus bloed ook in vitro on- stolbaar. Dit in tegenstelling tot de couma- iin.t, Ol" indireciwerken en daarom indi- recte snticoagulantia genoemd worden' C o u m a r i n e s k u n n e n o o k p e r o s t o e g e d l e n o worden en worden daarom ook wel orate a n tic oa gul anlia genoemd'
FARMACOLOGIE VAN DE COUMARINES ln 1922 beschreef de Canadese dierenarts S"nofi.fa (20) een haemorragische-ziekte bii ,rrndve", die gekenmerkt werd door rp'o",u"" onstelpbire bloedingen' Naar de
oorzaak,het voeren van bedorven honing- klaver (iulellitotus officinalis L'), werd deze
ziekte 'sweet clover disease' genoemd' Link 1t+; toonde aan dat het in bedorven ho- ningklaver voorkomende bishydroxycou-
*uiin" de verantwoordelijke stof is voor de gestoorde bloedstolling bij d.eze dieren'.
. Het eerste toepassingsgebied van deze stot en andere coumarine-derivaten was als ro- denticide (met name warfarine)' In de hu-
*un" g."."skunde wordt vanaf de jaren
;iifil; ;"t hun bloedstollingsremmend ef- fect g"eUruit gemaakt bij de behandeling en oreventie van thrombo-emboliebn' be coumarine-derivaten zijn afgeleid van het 4-hydroxYcoumarine'
Er ziin twee hoofdgroepen: de dicouma- rolen, opgebouwd uit twee 4-hydroxycoY- marine itructuren en de enkelvoudige 4- hydroxycoumarinen. Tot de laatste groep Ulnoo.i warfarine, wat tevens het meest als anticoagulans gebruikte en onderzochte coumarine-derivaat is.
contact activaiie
vilt lx
fosfolipide
X V
fosfoliPide
/ D" werking van warfarine en andere cou- marine-der]vaten berust op een remming van de vorming van prothrombine (factor II) en van de stollingsfactoren VII, IX en X in de levercel. Deze factoren en de antistol- lingsfactor proteine C (16) worden in de levercel gemaakt uit hun precursor-eiwit in een vitamine K afhankelijke enzymatische carboxyleringsreactie.
Bij deze reactie worden ongeveer tien glu- tamine-zuurresten, alle gelegen in het N- terminale gedeelte van de eiwitketen, om- gezet tot gamma-carboxyglutaminezuren.
De aanwezigheid van de negatief geladen gamma-carboxyglutaminezuren is nood- zakelijk voor de binding van deze eiwitten aan negatief geladen fosfolipide-oppervlak- ken via Ca2*-ionen. Door deze binding wordt het proces van thrombinevorming vele duizenden malen versneld. Indien deze aanhechting aan fosfolipiden niet kan plaatsvinden, treedt er vrijwel geen active- ring van stollingsfactoren op. Vitamine K in zijn hydrochinonvorm dient als co-fac- tor bij de carboxyleringsreactie en wordt tijdens de reactie omgezet tot vitamine K 2,3-epoxide. Het epoxide wordt via een re- ductase weer omgezet via vitamine K tot hydrochinon. De coumarines zijn yitamine K-antagonisten en remmen de reductase- stappen, waardoor er een tekort aan vita- mine K-hydrochinon ontstaat met als ge- volg een verminderde carboxylase-activi- teit (l 1) (figuur 2).
In welke mate de reactie seremd wordt
Fig.2- Het reactiemechanisme van de oxydatieve carboxylering.
V I T A M I N E K - hvdrochinon
V I T A M I N E K - c h i n o n
hangt af van de hoeveelheid vitamine K en de hoeveelheid coumarine-derivaat, die ge- lijktijdig in de levercel aanwezig zijn. Hier- door kan afhankelijk van het vitamine K- gehalte van de voeding een verschil in de dosering van coumarines noodzakelijk zijn.
Als de carboxylering van een stollingseiwit in de levercel nietplaats vindt, heeft dat tot gevolg dat de concentratie van die stol- lingsfactor in het plasma daalt. De levercel gaat echter door met de ribosomale syn- these van de stollingseiwitten. Omdat de gevormde stollingsfactoren niet gecarbo- xyleerd worden, kunnen ze niet aan het normale stollingsproces deelnemen. Deze decarboxyfactoren worden ook wel PIV- KA's genoemd (proteins induced by vit-k absence) (10). Bij met warfarine behan- delde paarden zijn op ons instituut PIV- KA's in het perifere bloed aangetoond (25) en een stapeling van PIVKA's in de lever- cellen,mogelijk omdat het transport door de celmembraam bemoeiliikt is.
Het in de circulatie aanwezrge gehalte aan stollingsfactoren is de resultante van aan- maak en afbraak. Na het beginnen van een antistollingsbehandeling met vitamine K- antagonisten zalhet effect op de bloedstol- ling pas na verloop van tijd manifest wor- den. De stollingsfactoren zijn aanvankelijk nog in ruime mate in de circulatie aanwezig en pas nadat het gehalte onder een bepaald niveau is gedaald, zal een therapeutisch ef- fect merkbaar worden.
PRECURSER s % ,coz
f a c t o r l t , v r r , t x f a c t o r n , v i l , lx e n x
CARBOXYLERING
I
V I T A M I N E K . 2.3 - epoxide
N|
=;-B
R e m i n g v a u d e r e d u c t i e v a n h e t v i t a n i n e K - e p o x i d e d o o rcor:oarine-deriva! en.
*J $._s*
5 8 9
Hoewel we te maken hebben met vier ver- schillende factoren i.c. vier verschillende substraten voor (de) vitamine K-afhanke- lijke carboxylase(n), blijkt uit onderzoek dat bij chronische stabiele antistolling alle vier factoren in gelijke mate zijn verlaagd;
hun synthese wordt dus in gelijke mate on- derdrukt door de vitamine K-antagonisten f l 5 ) .
Het dagelijks geven van coumarines heeft dus hetzelfde effect als een vitamine K-de- ficiEntie. Daarom noemt men dit ook wel
een anti-vitqmine K-therapie (AVKT).
Op levercelniveau werken alle coumarines waarschijnlijk gelijk.
Er bestaan echter grote farmacokinetische verschillen tussen de diverse coumarines.
Vooral tegen het gebruik van dicouma- rolen dient gewaarschuwd te worden, om- dat na orale toediening de resorptie niet constant en niet reproduceerbaar is en zij een niet lineaire, dosis afhankelijke farma- cokinetiek vertonen (l l). Warfarine is het enige coumarine-derivaat dat bij het paard onderzocht is. Door in de praktijk te expe- rimenteren met andere verbindingen loopt men dus nodeloze risico's.
Bij het paard wordt warfarine praktisch volledig geresorbeerd uit de tractus diges- tivus. Het maximale effect op de bloedstol- ling treedt na eenmalige orale of intrave- neuze toediening op na J2 uur (23). Dit is een duidelijk gevolg van het feit dat cou- marines een indirect effect uitoefenen (rem- ming van de synthese van de stollingsfacto- ren II, VII, IX en X in de lever, waardoor het gehalte van deze factoren in het bloed geleidelijk aan vermindert) en geen direct effect, dat wil zeggen de werking van deze stollingsfactoren in het stollingsproces niet belemmeren en ook de stofwisseling van deze factoren niet beinvloeden'
Het tijdstip waarop het warfarine na orale toediening zijn maximale plasmaspiegel bereikt (bij paarden circa 3- l0 uur) valt dus niet samen met de maximale remming van de bloedstolling. Wel zal op dar tijdstip de carboxylering van de stollingsfactoren in de levercellen maximaal geremd zijn. War- farine passeert, voor zovet onderzocht, bij andere species de placenta. Men hoede zich dus voor een AVKT bij drachtige merries.
Door de geringe hoeveelheden warfarine, die via de melk worden uitgescheiden, lijkt zogen geen contra-indicatie (17).
Orale anticoagulantia moeten \
worden gedoseerd op geleide van het bloed- onderzoek. Dit bloedonderzoek dient zo- lang de AVKT duurt regelmatig te worden uitgevoerd, aangezien allerlei onbekende en bekende facloren, zoals verandering van (het vitamine K-gehalte van het) voer het effect van coumarines kunnen beinvloeden.
Dit kan ook als gevolg van ziekte gebeuren.
Vooral bij darm- en leveraandoeningen en tijdens koorts moet men met een versterkt effect van coumarines rekening houden.
Het is daaromraadzaam om in geval van ziekte de AVKT tijdelijk te staken of om dagelijks het bloed te (laten) controleren, zodat men tijdig de warfarine-dosering kan aanpassen.
GENEESMIDDELEN-INTERACTIE MET COUMARINES
Een groot gevaar bij een AVKT vormt ech- ter interactie met andere gelijktijdig toege- diende geneesmiddelen. Bijna dagelijks wor- den in de medische literatuur gevallen van interacties met coumarines beschreven. Som- mige daarvan zijn van groot klinisch be- lang; vele zijn echter alleen academisch in- teressant.
Interacties kunnen optreden op farmaco- kinetisch en farmacodynamisch niveau met het gebruikte coumarine maar ook met vi- tamine K. Een direct effect op het bloed- stollingsmechanisme of op de bloedplaat- jes is ook mogelijk. Dit kan in combinatie m e t e e n h y p o p r o t h r o m b i n a e m i e d o o r AVKT tot ernstige verstoring van de hae- mostase leiden.
E6n van de belangrijkste interacties die de werking van warfarine bij de mens ver- sterken is het verdringen van aan plasma- eiwit gebonden warfarine door andere ge- neesmiddelen. Aangezien warfarine bij het paard een lagere plasma-eiwitbinding heeft (circaglTo) dan bij de mens en de rat (circa 99Vo), hlkt het waarschijnlijk dat dit me- chanisme bij paarden een minder belang- rijke rol speelt. Het grootste gevaar bestaat echter als tijdens een AVKT geneesmidde- len worden toegediend, die de bloedplaat- jes-activiteit verminderen. Door de combi- natie van een therapeutisch verlaagd en op
zichzelf veilig stollingsniveau met een ver- mindering van de functie van de bloed- plaatjes kan zeer snel de haemostase on- voldoende worden.
als een acute kreupelheid. Bloedingen in de buikholte manifesteren zich vaak met een koliekachtig beeld, doordat het peritoneum o p g e r e k t w o r d t . H e t p a a r d i s a n g s t i g e n transpireert hevig. Indien het peritoneum n i e t g e p r i k k e l d w o r d t d a a r e n t e g e n . z i j n d e dieren alleen erg sloom of suf. Proefpaar- den met abdominale bloedingen, die wij behandeld hebben, hadden al een haema- tocriet lager dan 0,15 voordat de klinische verschijnselen door de verzorger opge- merkt werden.
In al deze gevallen dient men onverwijld de AVKT te stoppen en vitamine K toe te dienen om de werking van het nog in het paard aanwe zige w arfarine te antagoneren.
Vitamine K1 (phyloquinine) is veel effec- tiever dan andere K-vitamines, zoals me- nadion (vitamine K2) dat veelal in in de diergeneeskunde gebruikelijke vitamine- preparaten verwerkt is. Vitamine K1r kan oraal, intramusculair of intraveneus toe- gediend worden. Bij dieren, die reeds bloe- den moet rekening gehouden worden met een vertraagde resorptie door circulatoire (pre-)shock. Intraveneuze toediening heeft in deze gevalien dus de voorkeur. Zonodig kan deze therapie ondersteund worden met h e t i . v . t o e d i e n e n v a n v o c h t , p l a s m a o f bloed. Een uur na toediening van vitamine K l a a n 5 p a a r d e n ( 1 m g l 0 k g I i . v . ) m e t een circa drie maal verlengde prothrom- bine stollingstijd, was bij alle dieren de stol- lingstijd minder dan 1,5 maal verlengd. Het gebruik van stollingsfactorenconcentraten il.ltt Oun ook bij paarden overbodig en het giu..t uun bloed of plasma dient dan ook orimair om het bloedvolume aan te vullen en niet om stollingsfactoren te suppleteren'
L A B O R A T O R I U M C O N T R O L E V A N D E B L O E D S T O L L I N G
Voor en tijdens een AVKT dient het bloed geregeld gecontroleerd te worden en het doseringsschema van het gebruikte anti- coagulans aan de uitkomst van deze bepa- lingin te worden aangepast' Een te^lage doiering heeft geen therapeutisch effect;
een te hoge dosering verhoogt de kans op het ontstaan van bloedingen.
I Konakion@, Hoffman La Roche.
592
\ tlet bepalen van de stollingstijd van totaal \ bloed (Lee-White methode) is hiervoor niet eeschikt. Niet alleen is deze test van teveel iactoren afhankelijk, maar bovendien is de spreiding te groot. De in de literatuur gege- ven normaalwaarden varibren van 20-86 seconden (4).
De momenteel meest beschreven test bij paarden voor het instellen van de dosering van warfarine is de bepaling van de pro- thrombinetijd volgens Quick (19)' Deze t e s t w o r d t o o k w e l d e ' o n e s t a g e p r o t h r o m - bine test' of 'Quick-test' genoemd. Bij de Quick-test wordt het te onderzoeken bloed d o o r m i d d e l v a n e e n v e n a p u n c t i e v e r k r e - gen en opgezogen in een injectiespuit, welke een oplossing van natrium-cittaat bevat. De cilcium-ionen uit het bloed worden dan als calcium-citraat gebonden, w a a r d o o r h e t b l o e d o n s t o l b a a r w o r d t e n blijft zolang men niet opnieuw calciumzout in overmaat toevoegt. Na afcentrifugeren van de rode bloedcellen voegt men op het laboratorium aan dit zogenaamde citraat- plasma een weefselextract toe (hersenthrom- toplastine) en eenvastgestelde hoeveelheid c a l . i u t n . o u t e n d a n n e e m t m e n w a a r h o e - veel tijd er verloopt eer zich een stolsel vormt. Deze tijd wordt de prothrombine- tijd (PT) genoemd' Door het toegevoegde thromboplastine wordt factor VII geacti- veerd en de extrinsieke stolling op gang eebracht. De PT is vooral afhankelijk van ie gehaltes aan de factoren II, VII en X, mair ook van factor I en factor V' Het gehalte aan factor IX, van welke factor net itr tt, vu en X door coumarines de aan- maak wordt verstoord is niet van invloed op de PT en wordt dus niet mee bepaald' Aangezien de aanmaak van factor X en IX bijna gelijk geremd wordt, is dit voor de praktijk van de antistolling niet bezwaar- l i i k .
I.iadat men de bloedstolling gecontroleerd heeft door de PT te bepalen kan men de verkregen mate van stollingsremmlng op verschillende wijze uitdrukken:
L als de verlenging in seconden van de normale PT. Dit kan zijn de als controle meebepaalde PT van ingevroren plaatjes vrij plasma van het betreffende paard, voordat men de therapie startte (het nor- maal plasma) of van ingevroren plllt1e-s vrij mengplasma van een aantal klinisch
/
gezonde paarden (een zogenaamde nor- maal pool);2. als de verhouding (het quotibnt of de ratio) van de PT van de patibnt en de nor- maal pool of normaal plasma;
3. als'plasma verdunningspercentage'.
H e t ' v e r d u n n i n g s p e r c e n t a g e ' w o r d t b e - paald door vast te stellen welke PT, die men heeft verkregen met een bekende ver- dunning van normaal plasma, gelijk is aan de PT van het plasma van het behandelde paard. Als men bijvoorbeeld bij een 20%o verdunning van poolplasma een PT vindt van 30 seconden en de PT van een patient (N.B. op precies dezelfde wijze en met de- zelfde regentia bepaald), ook 30 seconden bedraagt, kan men zeggen dat het verdun- ningspercent age 20% bedraagt.
Het is echter uitermate belangrijk dat men zich realiseert dat men alleen het effect van een antistollingstherapie kan meten bij die- ren, die gedurende meerdere dagen volgens een vast schema met warfarine zijn behan- deld. Immers deze testen gaan ervan uit, dat alle drie de factoren in gelijke mate afgenomen zijn. Na een eenmalige dosering of vergiftiging en bij onregelmatige toedie- ning zal dit niet het geval zijn. Door hun verschillende halfwaardetijden zullen de verschillende factoren dan met een ver- schillende snelheid uit het bloed verdwijnen c.q. terugkeren.
De normaalwaarde en verlenging z4n af- hankelijk van het gebruikte thromboplas- tine. Uit onderzoekingen van Hemker et al.
(12) is gebleken dat de interactie van throm- boplastine met plasma soort specifiek is.
Niet species specifieke thromboplastines geven een slechtere reproduceerbaarheid en zijn minder discriminerend. Het is daar- om niet optimaal de AVKT bij paarden te controleren met andere thromboplastines dan paardehersenthromboplastine. Aan-
gezien klinisch chemische laboratoria van ziekenhuizen en thrombosediensten veelal gebruik maken van mensenhersenthrom- boplastine, kan men daar niet zondermeer een PT van paardeplasma laten bepalen.
De grote en onaanvaardbare spreiding in normaal waarden, die sommige auteurs (4) opgeven voor PT (soms zelfs varibrend van I 0- I 8 seconden ( I )) zou, uitgaande van een goede techniek, verklaard kunnen worden
door het gebruik van andere dan paarde- hersenthromboplastines. Dit is een goede gelegenheid om erop te wijzen dat het ge- bruik van commercieel verkrijgbare chim- panseehersenthromboplastines niet alleen op ethische gronden afgewezen dient te worden, maar bovendien bij paarden on- betrouwbare resultaten geeft.
Om veilig een goed therapeutisch effect te bereiken, dient de PT 1,5 tot 2 maal ver- lengd te zijn. In ons laboratorium is dat tussen de I 8 en 24 seconden. Bij 30 gezonde paarden vonden wij een normaalwaarde voor de PT 12,2 * 0,6 seconden (spreiding 10,9-13,4). De normaalwaarde van onze normaal pool is 12,4 + 0,3 seconden (n : 6).
DE PRAKTIJK VAN DE ANTI-VITAMINE
K - T H E R A P I E
Wanneer men besluit om een AVKT in te stellen, dient men zich eerst te overtuigen dat de eigenaar ofverzorger van het paard in staat geacht kan worden, c.q. bereid is om de discipline op te brengen, die deze therapie vereist, zoals het dagelijks om- streeks dezelfde tijd nauwgezet toedienen van de voorgeschreven hoeveelheid warfa- rine. Indien men hier niet op kan vertrou- wen, wage men zich niet aan een AVKT.
Daarom is het noodzakelijk uitgebreid met eigenaar en eventueel verzorger de werking en risico's van deze vorm van therapie te b e s p r e k e n . M e n m o e t v o o r a l m e t n a d r u k op mogelijke interacties met andere ge- neesmiddelen te wijzen, aangezienook aan de hippiatrie niets menselijks vreemd is, zodat buiten'zelfhulp' en kwakzalverij, het ook voor kan komen dat meer dan 66n dierenarts, vaak zonder dit van elkaar te weten, aan een paard dokteren. Het lijkt raadzaam om 66n en ander schriftelijk vast te leggen en de eigenaar of verzorger van een brief te voorzien, welke zij kunnen af- geven als tijdens de AVKT een andere dan de eigen dierenarts geconsulteerd moet worden.
Vervolgens dient het paard een algemeen klinisch onderzoek te ondergaan, aange- vuld met laboratoriumonderzoek: een al- gemeen bloedbeeld en leverfunctie testen.
Tevens dient het bloedstollingsmechanis- me onderzocht te worden met behulp van een PT en een partible thromboplastine-
593
tijd (PTT) bepaling. De laatste dient om een mogelijk (congenitaal) tekort aanfac- tor IX op te sporen. Het beste is om met het geven van warfarine te wachten tot de uit- slagen van deze onderzoeken bekend zijn en geen afwijkingen vertonen. Dan is het raadzaam om nogmaals de PT-bepaling te herhalen alvorens met de therapie te bc- ginnen, zodat men over herhaalde gege- vens beschikt aangaande de normale PT van het paard: de zogenaamde nulwaarde.
Bloedafname voor stollingsonderzoek dient extra zorgvuldig te gebeuren. Nadat men met een scherpe tweesnijdende niet te dunne naald (bijv. 1,2x40 mm) de Vena jugularis in 66n keer heeft aangeprikt, laat men eerst 66n ir twee ml bloed weglopen om door weefselbeschadiging vrijgekomen stol- lingsactivators te verwijderen. Daarna zuigt men langzaam9 ml bloed in een spuit, waarin zich 1 ml 0,1 M Na-citraat bevindt.
Na voorzichtig mengen door de spuit drie- maal rond te zwenken, kan het bloed, na verwijdering van de naald, voorzichtig in een afsluitbare reageerbuis overgebracht worden. Bloed voor stollingsonderzoek mag niet in contact met gias komen, omdat een glasoppervlak de bloedstolling acti- veert. Het beste is om plastic spuiten en buizen te gebruiken. Het correct en zorg- vuldig uitvoeren van het voorgaande is es- sentieel om een betrouwbare PT-bepaling t e k u n n e n d o e n .
Het bloedmonster dient daarna zo snel mogehjk naar het laboratorium gezonden te worden. Het bloed mag niet gekoeld worden, aangezren koeling via bloedplaat- jesactivatie de stolling activeert. Indien bewaring noodzakelijk is, kan men bloed- plaatjes-vrij plasma koelen of invriezen.
Ieder paard moet individueel ingesteld wor- den. In het onderzoek van Colles (8, 9) varieerde de dosis noodzakelijk om vol- doende verlenging van PT-tijd te krijgen v a n 0 , 0 1 m g k g I t o t 0 , 6 m g k g - ' . D e b e g i n - dosis is 0,2 mg kg-I. Warfarine kan het beste gegeven worden vlak voor het voeren.
Op dag '7
en 14, na het begin van de thera- pie, wordt een bloedmonster genomen en de PT bepaald. Indien de PT langer is dan tweemaal de normaalwaarde, geeft men een dag geen warfarine en vermindert dan de dagelijkse dosis met 20V0. Is na twee weken de PT nog niet voldoende (dat wil 594
zeggenl,5 tot 2 maa'O.
"".-"X
verlengd, dan moet men de dagelijkse dosis met 207o verhogen en dit wekelijks na het bekend worden van de PT blijven doen, totdat voldoende verlenging is verkregen.
Indien bij een ingesteld paard bij de weke- lijkse controle plotselinge veranderingen optreden, is het raadzaam om tussentijds een extra bloedmonster af te nemen en pas, nadat de PT hiervan bekend is, de dosering zonodig aan te passen. Indien de PT duide- lijk te lang is, kan men desnoods wachten met warfarine te geven totdat de uitslag bekend is.
E6n van de oorzaken van een onverwacht lage PT bij goed ingestelde paarden is het eenmalig overslaan van de dagelijkse war- farinegift. Indien de eigenaar om dit te compenseren de volgende dag dan de dub- bele dosis geeft, kan dit na enige tijd een onverwachte lange verlenging veroorza- ken. Het is belangrijk om niet te snel en te veel de dosering te wijzigen, aangezien, zoals in het voorgaande gezegd is, orale anticoagulantia indirect werken en het dus lang (circa 3 dagen) duurt alvorens hun effect in een verlenging van de PT tot uiting komt en ongeveer een week, voordat zich een nieuw evenwicht tussen aanmaak en afbraak van stollingsfactoren heeft inge- steld. Indien men de dosering verlaagt of met de AVKT stopt volgt de respons van de PT sneller.
Het lijkt aanbevelenswaard om ervoor te zotgen, dat op de stal, waar het behandelde paard staat, altijd vitamine K aanwezig is, zodat de eigenaar na overleg met de be- handelende dierenarts dit zelf kan toe- dienen. Vaak gaat een inwendige bloeding gepaard met koliekverschijnselen. Behalve vitamine K zal men dan ook de pijn dienen te bestrijden. Veel van de hiervoor gang- bare middelen zijn prostaglandine synthe- tase remmers en zijn dus gecontraindiceerd.
Morfine-preparaten hebben geen invloed op het stollingsmechanisme en bloedplaat- jesactiviteit en zijn een bruikbaar alterna- tief. Fentanyl 5 pg kg-1 of pethidine 2 mg kg I kunnen intraveneus worden toege- diend en zijn elfectieve en veilige analge- tica. Een veilig spasmolyticum tijdens de AVKT is metamisol (Isaverin@, Bayer).
Indien een gezond paard tijdens een AVKT goed gecontroleerd wordt ,zodat de PT niet
/ -
/' meer dan tweemaal verlengd is, zal de kans op bloedingen niet groter zijn dan nor- maal. Het dier kan dan ook gewoon ge- bruikt worden. Zelfs chirurgische interven- tie is bij deze mate van antistolling veilig mogelijk.
Om een therapeutisch effect van een AVKT te mogen verwachten, dient de PT echter wel gedurende lange tijd minstens 1,5 maal verlengd te zijn. Om een veilige haemostase te waarborgen mag de PT niet langer dan tweemaal verlengd zijn. Om dit te bereiken is een goede samenwerking tussen de be- handelende dierenarts, verzorger en labo- ratorium noodzakeliik.
LITERATUUR
1 . B e c k e r , M . , H u s k a m p , B . , B o e n i n g , K . J. et al.:
Erfahrungen mit der Warfarinbehandlung bei der Podotrochleose und der Sesamoiditis. Lezing Equitana, Mtinster, 1983.
2. Brommer, E. J. P. H.: Trombolytica. Genees- middelenbulletin 1984; 12: 55-60.
3 . B y a r s , T . D . , S c o t t , E . A . e n W h i t e , N . A . : W a r - farin in the horse reported d,angerous. Ann.
Assoc. Equine Practnrs. Newsletter 1980;3: l3-4.
4. Coles, E. H.: Veterinary Clinical pathology. W.
B. Saunders Company, 1980.
5 . C o l l e s , C . M . a n d H i c k m a n , J . : T h e a r t e r i a l s u p - ply of the navicular bone and its variations in navicular disease. Equine Vet. J. 1977;9: 150-4.
6 . C o l l e s , C . M . : A p r e l i m i n a r y r e p o r t o n t h e u s e o l warfarin in the treatment of navicular disease.
E q u i n e V e t . J . 1 9 7 9 ; l l : 1 8 7 - 9 0 .
7 . C o l l e s , C . M . : T h e p a t h o l o g y o f n a v i c u l a r d i s e a s e and its treatment using coumarin (Warfarin).
Proc. Conv. Ann. Assoc. Equine Practnrs. 1979;
25:399-420.
8. Colles, C. M.: Ischaemic necrosis of navicular bone and its treatment. Vet. Rec. 1979;104: 133- 7
9 . C o l l e s , C . M . : N a v i c u l a r d i s e a s e a n d i t s t r e a t - ment. 1n Practice 1982;4:29-36.
1 0 . H e m k e r , H . C . , M u l l e r , A . D . a n d L o e l i g e r , E . A.: Two types of prothrombin in vitamin K-de- ficiency. Thrombos. diathes. haemorrh. 1970; 23:
6 3 3 - 7 .
l l . H e m k e r , H . C . , T h i j s s e n , H. H. W. et Fischer, A. M.: Therapeutique anticoagulante. (In druk).
1 2 . H e m k e r , H . C . , M u l l e r , A . D . a n d G o n g g r i j p , R . : The estimation of activated blood coagulation factor VIL J. Mol. Med. 1976; l: 127-34.
I 3. Hoven, R. van den en Franken, P.: Twee paarden met complicaties na gebruik van dicoumarol als therapie voor hoefkatrolontsteki ng. Tij dschr. Dier- geneeskd. 19811 106: 940-4.
1 4 . L i n k , K . P . : D i s c o v e r y o f d i c u m a r o l and its se- quels. Circulation 1959; 19: 97 -107.
1 5 . L o e l i g e r , E . A . , E s c h , B . v a n der, Mattern, M. J.
e n B r a b a n d e r , A . S . A . : B e h a v i o u r o f f a c t o r s II, V I I , I X a n d X d u r i n g l o n g - t e r m tr e a t m e n t with coumarin. Thrombos. diathes. haemorrh. 1963: 9:
74-89.
1 6 . M a r l a r , R . A . , Kleiss, A. J. and Griffin, J. H.:
M e c h a n i s m o f a c t i o n o f h u m a n activated D r o t e i n C , a t h r o m b i n - d e p e n d e n t a n t i c o a g u l a n t e n z y m e . Blood 1982; 59: 1067-72.
1 7 . M c K e n n a , R . , Cole, E. R. and Vasan, U.: Is warfarin sodium contraindicated in the lactatinp mother? J. Ped. 1983:103: 325-7.
1 8 . N 6 m e t h , F . : A r t e r i o s c l e r o s i s and filariasis as possible etiological factors in the pathogenesis of sesamoiditis and navicular disease in horses.
Neth. J. Vet. Sci. 1972;5: 56-71.
19. Quick, A. J., Stanley-Brown, M. and Bancroft, F . : A s t u d y o f t h e c o a g u l a t i o n e f f e c t in h e m o p h i - l i a a n d i n j a u n d i c e . A m . J. Med. Scr. 1935; 190:
5 0 5 - l l.
20. Schofield, F. W.: Damaged sweet clover: cause of a new disease in cattle simulating hemorrhagic septicemia and blackleg. "/. Am. Vet. Med. Assoc.
1924;64: 553-75.
2 1 . S c o t t , E . A . , S a n d l e r , G. A. and Byars, T. D.:
Warfarin: Effects of intravenous loading doses a n d v i t a m i n K o n w a r f a r i n anticoagulation i n t h e p o n y . A m . J . V e t . R e s . 1 9 7 8 : 3 9 : 1 8 8 8 - 9 1 . 2 2 . S c o t t , E . A . , B y a r s , T. D. and Lamar, A. M.:
Warfarin anticoagulation in the horse. J. An.
Vet. Med. Assoc. 1980; l'77: 1146-51.
2 3 . T h i j s s e n , H . H . W . , Bogaard, A. E. J. M. van den, Wetzel, J. M. et al.: Warfarin pharmacoki- n e t i c s i n r h e h o r s e . A m . J . V e t . Res. 19831 4 4 : t t 9 2 - 6 .
2 4 . T h i j s s e n , H . H . W . en Hemker, H. C.: Orale a n t i s t o l l i n g s b e h a n d e l i n g ; w e l k a n t i c o a g u l a n s ? Ned. Tijdschr. voor Geneeskd. 1984; 128: I 559-63.
2 5 . V e r m e e r , C . a n d U l r i c h , M.: Vitamine K-depen- dent carboxylase in horse liver, spleen and kid- ney. Thrombosis Research 1982 28: 17 l-7 . 2 6 . V i r c h o w , R . : G e s a m m e l t e Abhandlunsen zur
w i s s e n s c h a f t l i c h e n M e d i z i n . V e r l a g I r i e i d i g e r S o h n , F r a n k f u r t , 1 8 5 6 .
27. Walley: Pathology and clinical character of na- vicular disease. Vet. J. 1885;20-21:266-71.
2 8 . W i n t z e r , H . J . : N a v i c u l a r disease: a c l i n i c a l . o a - t h o l o g i c a l a n d r a d i o g r a f i c study. Thesis, RU Utrecht, 1964.
