Commissie van Advies voor Plantenbereidingen. Advies Essentiële Oliën in Capsules Rosmarinus officinalis L.

1/17 22-10-2020

Advies Essentiële Oliën in Capsules Rosmarinus officinalis L.

1. Botanische identificatie

(Drew, B.T. & al. (2017). Salvia united: The greatest good for the greatest number. Taxon 66: 133-145. ) NL : Rozemarijn

FR : Romarin, Romarin officinal, Herbe aux couronnes (regionaal), Encensier (regionaal) Belangrijkste synoniemen :

Rosmarinus officinalis L. Rosmarinus communis Bubani

Rosmarinus angustifolius Mill. Rosmarinus latifolius Mill.

Rosmarinus aunieri Gand. Rosmarinus rigidus Jord. & Fourr.

Salvia officinalis L. is geen synoniem van Salvia rosmarinus Schleid.

2. Gebruikte plantendelen

Rosmarinus officinalis staat op lijst 3 van het KB van 29 augustus 1997, met als bijkomende vermelding:

“Enkel het gebruik van volgende plantendelen is toegelaten: bovengrondse delen”

3.

Productie methode

Enkel de bovengrondse delen kunnen worden gebruikt voor de bereiding van de essentiële olie (E.O.) Dit advies is geldig voor E.O. bereid uit Rosmarinus officinalis L. door stoomdestillatie

4. Referentie officiële monografie

Rosmarinus officinalis L. aetheroleum wordt beschreven in :

- AFNOR - NF ISO 1342: October 2012 Oil of Rosemary, Morroco & Tunisian type - Spanish type - European Pharmacopoeia : 01/2008 :1846 (Essential oil : 2 types) – 01/2008:1560 (Cut dried leaf).

5. Status in andere wetgevingen

De essentiële olie van Rosmarinus officinalis L. wordt niet beschouwd als novel in voedingssupplementen (NOT NFS) en valt dus buiten het toepassingsgebied van Verordening (EU) 2015/2283 betreffende nieuwe voedingsmiddelen.

Commissie van Advies voor Plantenbereidingen

2/17 22-10-2020

6. Kwantitatieve en kwalitatieve samenstelling

De samenstelling van de verschillende essentiële oliën van Rosmarinus officinalis vertoont duidelijk een grote variabiliteit. Twee chemotypes worden behandeld in de ISO standaard ISO 1342:2000(F):

Dezelfde chemotypes worden beschreven in de Europese Pharmacopoeia (Ph. Eur.) 10th Editie

Component

Tunesië en Marokko type Spaanse type

Minimum

%

Maximum

%

Minimum

%

Maximum

%

a-Pineen 9 14 18 26

Kamfeen 2,5 6 8 13

β-Pineen 4 9 2 5

Myrceen 1 2 2,5 4,5

Limoneen 1,5 4 2,5 5,5

Cineol-1,8 38 55 17 25

p-Cymeen 0,5 2,5 1 2

Kamfer 5 15 12,5 22

Bornyl acetaat 0,1 1,6 0,4 2,5

a-Terpineol 1 2,5 1 3,5

Borneol 1 5 2 4,5

Verbenon n.d.a 0,4 0,7 2,5

a n.d. = niet detecteerbaar

NOTA : Het chromatografisch profiel is normatief en moet worden onderscheiden van de typische chromatogrammen die ter informatie worden gegeven in appendix A .

Component

Tunesië en Marokko type Spaanse type Minimum

%

Maximum

%

Minimum

%

Maximum

%

a-Pineen 9 14 18 26

Kamfeen 2,5 6 8 12

β-Pineen 4 9 2 6

Myrceen 1 2 1,5 5

Limoneen 1,5 4 2,5 5

Cineol-1,8 38 55 16 25

p-Cymeen 0,8 2,5 1 2,2

Kamfer 5 15 13 21

Bornyl acetaat 0,1 1,5 0,5 2,5

a-Terpineol 1 2,6 1 3,5

Borneol 1,5 5 2 4,5

Verbenon n.d.a 0,4 0,7 2,5

a n.d. = niet detecteerbaar

3/17 22-10-2020

Tisserand & Young onderscheiden andere minder belangrijke chemotypes beschreven in de gespecialiseerde literatuur:

- Borneol type⁴ :

α-pineen 8,3%, kamfeen 3,1%, cineol-1,8 20%, p-cymeen 1,8%, kamfer 15,3%, bornyl acetaat 4,9%, α-terpineol 2%, borneol 15,0%, verbenon 8,4%, linalool 3,5%, β-carophylleen 2,2%, terpineen-4-ol 1%, ar-curcumeen 1,3%, 1-nonanol 1,2%

- Bornyl acetaat type⁵ (Mediterraan) :

α-pineen 24-28,5%, kamfeen 5,9-7%, cineol-1,8 6,8-13,6%, kamfer 9,9-10,4%, bornyl acetaat 11,5-14,3%, α-terpineol 2%, borneol 5-8,4%, verbenon 4,3-5,7%, …

- Verbenon type⁶ ( Egyptisch):

α-pineen 2,5-9,3%, kamfeen 1,6-3,7%, cineol-1,8 >9%, kamfer 11,3-14,9%, bornyl acetaat 2- 7,6%, α-terpineol 2%, borneol 0,3-1,7%, verbenon 7,6-12,3%, linalool 5,4-6,6% …

- Lawrence (1995a) vermeldt ook het β-myrceen type⁷

Kamfer is een cyclisch monoterpeen keton met de structuur van bornaan en een zuurstof substituent op positie 2. Het is een natuurlijk voorkomend monoterpenoïde en speelt een rol als metaboliet van planten⁸. Kamferolie heeft ontstekingsremmende en pijnstillende eigenschappen en wordt gebruikt voor zijn aromatische eigenschappen als insectenwerend middel, in balsemvloeistoffen en in verschillende bereidingen voor plaatselijk gebruik op de huid.

De meeste van de beschreven chemotypes hebben geen referentiestandaarden en vertonen waarschijnlijk een aanzienlijke variabiliteit in samenstelling.

Analyse van de olie van bepaalde oorsprong en sommige chemotypes kan de aanwezigheid aantonen van estragol (> 0,1%), isopinokamfon (tot 2,9% voor het verbenon⁵ chemotype), pulegon, of e-methyleugenol (>0,1%)

Rosmarinus officinalis L. aetheroleum is eveneens opgenomen in het EFSA⁹ compendium waar het volgende vermeld wordt:

“Rosmarinus officinalis L. Lamiaceae (Labiatae) Aerial Part – Essential oil from the herb: bicyclic monoterpenes: e.g. camphor and monoterpene etheroxide: 1,8-cineole (13 to 31%)

Essential oil from the leaf: monoterpene etheroxide: 1,8-cineole (11.2-47%) and bicyclic monoterpenes: e.g.

camphor (13-31%) and monocyclic monoterpene ketone: pulegone (0.98%).”

7. Traditioneel gebruik

Sinds de jaren 60 pleitte dr. Jean Valnet, één van de pioniers in het gebruik van essentiële oliën in de kruidengeneeskunde in Frankrijk, voor een in de tijd beperkte orale dosis van 3 druppels, 3 keer per dag³⁷.

4/17 22-10-2020

7.2 Meer recent en actueel gebruik in de EU Oraal gebruik⁴⁰:

Traditioneel kruidengeneesmiddel voor de symptomatische verlichting van dyspepsie en milde krampachtige aandoeningen van het maagdarm kanaal.

Posologie: Volwassenen, ouderen, 2 druppels per dag

Als de symptomen langer dan 2 weken aanhouden bij het gebruik van het medicinaal product, moet een arts of een gekwalificeerde gezondheidsdeskundige worden geraadpleegd.

Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de actieve stof.

Obstructie van de galwegen, cholangitis, leverziekte, galstenen en andere galaandoeningen die medisch toezicht en advies vereisen.

Traditionele waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Het gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar wordt niet aangeraden, wegens gebrek aan adequate gegevens⁴⁰.

Als de symptomen verergeren tijdens het gebruik van het geneesmiddel moet een arts of een gekwalificeerde gezondheidsdeskundige worden geraadpleegd.

Cutaan gebruik & gebruik als toevoeging in bad⁴⁰

Traditioneel kruidengeneesmiddel als adjuvans bij het verlichten van lichte spier en gewrichtspijn en bij kleine perifere circulatiestoornissen.

Het product is een traditioneel kruidengeneesmiddel met indicaties die uitsluitend op basis van de anciënniteit van het gebruik zijn gespecifieerd.

Cutaan gebruik 6 – 10% in half vaste en vloeibare toedieningsvormen, 2-3 keer per dag. Gebruik als toevoeging bij het baden 10-27 mg per liter, één bad elke 2 tot 3 dagen. Het gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar wordt niet aanbevolen.

Als de symptomen langer dan 4 weken aanhouden bij het gebruik van het geneesmiddel moet een arts of een gekwalificeerde gezondheidsdeskundige worden geraadpleegd.

8. Stabiliteit / afbraakproducten

Voor α & β-pineen : Risico op vorming van sensibiliserende peroxiden bij auto-oxidatie.

9. Kinetiek – Metabolisme

Rozemarijn olie: Bij muizen resulteerde de inhalatie van 0,5 ml vluchtige olie die in de ademlucht werd verspreid, in aantoonbare gehaltes aan 1,8-cineol in het bloed. Dit was bifasisch, met een korte halfwaardetijd van ongeveer 45 minuten tijdens de tweede fase, hetgeen wijst op eliminatie via een model met 2 compartimenten¹⁹.

Kamfer heeft een pijnstillende werking wanneer het plaatselijk wordt aangebracht door een warm gevoel te veroorzaken. Het prikkelt en maakt de sensorische zenuwen ongevoelig door het activeren van het warmte gevoelige TRP vanilloïde subtype (TRPV1) en TRPV3 receptoren. Er wordt gemeld dat (S)-kamfer een zwakkere werking uitoefent op TRPV1-kanalen. Men vermoedt dat dit het resultaat is van tachyfylaxie, een vermindering in de respons op meerdere stimulaties¹¹.

5/17 22-10-2020

Metabolisme

(S)-kamfer oxideert snel tot 5-exo-hydroxyfenchon, hetgeen voornamelijk wordt gemedieerd door het microsomale cytochroom van de menselijke lever (P450). CYP2A6 is het belangrijkste enzym dat betrokken is bij de hydroxylering van (S)-kamfer door menselijke lever microsomen¹².

Eliminatieroute: Kamfer wordt via de nieren uitgescheiden¹⁵.

Halfwaardetijd: Na orale inname van 200 mg kamfer was de halfwaardetijd 167 minuten¹⁵. Alfa-pineen:

De belangrijkste metabole routes zijn hydratatie, hydroxylering, herschikking en acetylering. Er werden vijf metabolieten geïdentificeerd¹⁶.

De uitscheiding van verbenolen via de urine na inhalatie van alfa-pineen enantiomeren werd bestudeerd.

Gezonde, mannelijke proefpersonen werden blootgesteld aan 10, 225 of 450 mg/m³ (-)-alfa-pineen gedurende 2 uur tijdens het uitvoeren van lichte oefeningen. Uitgeademde luchtmonsters werden verzameld na de blootstelling en urine stalen werden verzameld voor en na de blootstelling aan pineen . De respiratoire eliminatie van beide pinenen was vergelijkbaar. Bij een concentratie van 450 mg/m³ werd 7,7%

van de totale opname aan (+)-alfa-pineen en 7,5% van de totale opname aan (-)-alfa-pineen geëlimineerd.

De urinaire uitscheiding van verbenol 4 uur na de blootstelling aan (+)-alfa-pineen varieerde van 1,7% bij 450 mg/m³ tot 3,8% bij een dosis van 10 mg/m³. De urinaire uitscheiding van (-)-alfa-pineen was vergelijkbaar. Een semilogaritmische grafiek van de uitscheidingsgegevens suggereerde het bestaan van meer dan één snelheidsconstante voor de eliminatie van (+)-alfa-pineen en (-)-alfa-pineen. De meeste verbenolen werden geëlimineerd binnen 20 uur na de 2 uur durende blootstelling. De renale excretie van onveranderd alfa-pineen was minder dan 0,001%. De bepaling van de urinaire verbenolen kan bruikbaar zijn als biologische blootstellingsindex voor de blootstelling aan terpenen¹⁷.

Biologische halfwaardetijd: Halveringstijden voor de eliminatie van geïnhaleerd (+)-alfa-pineen uit het bloed tijdens de drie fasen waren 4,8, 39 en 695 minuten. De halveringstijden voor de eliminatie van (-)-alfa-pineen waren 5,6, 40 en 555 minuten¹⁸.

Kamfer Alfa-pineen

6/17 22-10-2020

10. Samenvatting toxicologische gegevens 10.1 Algemeen

Tisserand & Young (2014)⁵ : Samenvatting veiligheid EO Rosmarinus officinalis L.

Kan neurotoxisch zijn, op basis van het kamfer gehalte.

Contra-indicaties voor het 1,8-cineol chemotype (CT): Niet aanbrengen op of nabij het gezicht van zuigelingen of kinderen.

Maximale gebruiksniveaus* :

- Kamfer CT: dermaal maximum: 16.5%, dagelijks oraal maximum voor een volwassene: 513 mg - α-Pineen CT : dermaal maximum: 22%, dagelijks oraal maximum voor een volwassene: 676 mg - Verbenon CT : dermaal maximum: 6.5%, dagelijks oraal maximum voor een volwassene: 192 mg

*gebaseerd op

- kamfer dermale limiet van 4,5% & orale limiet van 2 mg/kg/dag

- isopinokamfon (verbenon CT) dermale limiet van 0,24% & orale limiet van 0,1 mg/kg/dag

ECHA: Rozemarijn olie ²⁰

Gevaar! Volgens de classificatie die door de bedrijven verstrekt werd aan ECHA in CLP notificaties kan deze stof fataal zijn wanneer deze wordt ingeslikt en in de luchtwegen terechtkomt. De stof is zeer giftig voor in het water levende organismen met langdurige effecten, is zeer giftig voor in het water levende organismen, is een ontvlambare vloeistof en damp, kan schade aan de organen veroorzaken, wordt ervan verdacht genetische defecten te veroorzaken, veroorzaakt ernstige oogirritaties, kan allergische huidreacties veroorzaken, veroorzaakt huidirritatie en kan irritatie van de luchtwegen veroorzaken.

Compendium of Botanicals reported to contain naturally occurring substances of possible concern for Human health when used in Food and food supplements (EFSA) ⁹ :

Essentiële olie van het kruid : bicyclische monoterpenen : bijv. kamfer en monoterpeen etheroxide: 1,8- cineol (13-31%)

Essentiële olie van het blad: monoterpeen etheroxide: 1,8-cineol (11,2 – 47%), bicyclische monoterpenen:

bijv. kamfer (13 – 31%) en monocyclisch monterpeen keton: pulgeon (0 – 0,98%)

10.2 Acute toxiciteit

10.2.1. Acute toxiciteit E.O. Rosmarinus officinalis (totum) Overzicht LD50 waarden voor de essentiële olie

Proefdieren en toedieningswijze LD50 waarden Referentie

Rat, p.o. 5 ml/kg Tisserand & Young⁵

Voor mensen : Rosemarijn olie was niet significant cytotoxisch voor gekweekte menselijke endotheelcellen van de navelstrengader²².

7/17 22-10-2020

10.2.2. Acute toxiciteit voor kamfer Overzicht LD50 waarden kamfer ²¹

Proefdieren en toedieningswijze Toxiciteit / LD50 Referentie

Oraal / Muis 1310 mg/kg PubChem June2018 ²¹

Intraperitoneaal/muis 3000 mg/kg PubChem June2018 ²¹

Intraperitoneaal/rat Laagste gepubliceerde LD: 3500 mg/kg

2012 in PubChem ²¹ Subcutaan / rat LD50 : 70 mg/kg PubChem June2018 ²¹

Voor mensen :

10.2.3. Acute toxiciteit voor alfa-pineen Overzicht LD50 waarden alfa-pineen ²³

Proefdieren en toedieningswijze LD50 waarden (mg/kg bw)

Konijnen, transdermaal > 5000

Ratten, oraal 3700

Waarden voor mensen:

Een dosis van 15 ml kan fataal zijn voor een kind. De gemiddelde dodelijke dosis voor een volwassene gaat van 113 tot 170 ml.

10.2.4. Acute toxiciteit voor 1,8-cineol Overzicht LD50 waarden 1,8-cineol ²⁴

Leeftijd, geslacht Toxiciteit / Dosis Referentie Oraal/zuigeling Laagste gepubliceerde

dodelijke dosis: 70 mg/kg

PubChem June2018 ²¹

Oraal/kind Laagste gepubliceerde

toxische dosis: 51 mg/kg

PubChem June2018 ²¹

Proefdieren en toedieningswijze Toxiciteit / waarden LD50

Referentie Ratten, mannelijk, oraal 4700 mg/kg European Chemicals

Agency (ECHA), 2015 ²⁴ Ratten vrouwelijk, oraal 4300 mg/kg European Chemicals

Agency (ECHA), 2015 ²⁴ Ratten & Muizen 2400 mg/kg De Vincenzi et al. 2002 ²⁵

8/17 22-10-2020

Waarden voor mensen :

Lage orale toxiciteit volgens een bron (Baker 1960) maar 1 ml veroorzaakte voorbijgaande coma.

Herstel is opgetreden na een inname van 30 ml.

Vergiftiging veroorzaakte ernstige gastro-intestinale effecten en effecten op het centrale zenuwstelsel.

10.2.5 Andere bestanddelen met een mogelijk gezondheidsrisico

Sommige zeldzame distillaten kunnen kleine hoeveelheden terpenen bevatten die zorgwekkend voor de gezondheid zijn:

- Estragol

- Pinokamfon of isomeer - Methyleugenol

- Pulegon

10.3 (Sub)Chronische toxiciteit

10.3.1. (Sub)chronische toxiciteit voor E.O. Rosmarinus officinalis (totum) Geen gegevens gevonden

10.3.2. (Sub)chronische toxiciteit voor kamfer²¹ Proefdieren en

toedieningswijze

Toxiciteit

Oraal/rat, Meervoudige doses

Laagste gepubliceerde toxische dosis : 12500 mg/kg/10D- periodiek

Nutritioneel en macro metabolisch:

gewichtsverlies of verminderde gewichtstoename Geen NOAEL vastgesteld

2012²¹

Oraal/rat, Meervoudige doses Laagste gepubliceerde toxische dosis : 8000 mg/kg/10D- periodiek

Lever: Veranderingen in levergewicht; Nutritionele

en metabolische impact:

gewichtsverlies of verminderde gewichtstoename

2012²¹

Voor mensen : geen (sub-)chronische gegevens gevonden

9/17 22-10-2020

10.3.3. (Sub)chronische toxiciteit voor alfa-pineen²⁶

Proefdieren en toedieningswijze NOAEL-waarde (mg/kg/dag)

LOAEL-waarde (mg/kg/dag)

Mannelijke ratten, inhalatie 21 42

Vrouwelijke ratten, inhalatie 170 340

Mannelijke ratten, inhalatie 72 144

Vrouwelijke ratten, inhalatie 72 144

10.3.4. (Sub)chronische toxiciteit voor 1,8-cineol ²⁴

Proefdieren en toedieningswijze NOAEL-waarde (mg/kg/day)

Referentie Wistar Han:RccHan:WIST strain ratten,

Mannelijk & Vrouwelijk – Orale route -

600 mg/kg/d 28 dagen

(ECHA); Registered substances, Cineole (January 2015)²⁴ Wistar ratten, Mannelijk & Vrouwelijk LOAEL-waarde

500 mg/kg/dag 50 dagen

Caldas GF. Et al, 2016 ²⁷

10.4 Genotoxiciteit

10.4.1. Genotoxiciteit voor E.O. Rosmarinus officinalis

Antimutageen in Zwiterse muizen / leverbeschermend in ratten voor Rosmarinus officinalis L. bornyl acetaat CT

Proefdieren en toedieningswijze

Antimutagene dosis

Zwitserse muizen – orale toediening

1100 mg/kg/dag 7 dagen

Deze dosis voorkwam de vorming van micronuclei

Fahim et al, 1999 ⁵ Zwitserse muizen – orale

toediening

1000 or 2000 mg/kg/dag Significante toename van micronuclei maar geen genotoxiciteit bij 300 mg/kg/dag

Tisserand &

Young, 2014 ⁵

10.4.2 Genotoxiciteit van kamfer ²¹ Proefdieren en

toedieningswijze

Antimutagene dosis

Ames test

S. typhimurium TA97a, TA98, TA100, TA102 met en zonder S9

2500 µg/plaat Negatief Gomes-

Carneiro M.R.

et al., 1998²⁸

10/17 22-10-2020

10.4.3 Genotoxiciteit van alfa-pineen ²⁶ Er is geen indicatie dat α-pineen mutageen is.

10.4.4 Genotoxiciteit van 1,8-cineol ²⁴

Er is geen indicatie dat 1,8-cineol mutageen is.

Proefdieren en toedieningswijze

Antimutagene dosis

Ames test

S. typhimurium TA97a, TA98, TA100, TA102 met en zonder S9

2500 µg/plaat Negatief Gomes-Carneiro M.R. et al., 1998 ²⁸

Ames test

S. Typhimurium TA98 hisD3052 rfa ΔuvrBbio-/pKM101, TA100 hisG46rfa bio-/pKM101 & TA102 hisG428/pAQ1 rfa/pKM101 met en zonder S9

5000 μg/ml Negatief Vuković-Gačić B.

et al., 2006 ³³

Uitwisseling van zuster- chromatiden

Eierstokcellen van Chinese hamsters (CHO K1)

78.7 micromol Negatief Sasaki Y-F. et al, 1989 ³²

Proefdieren en toedieningswijze

Antimutagene dosis

Ames test

S. typhimurium TA97a, TA98, TA100, TA 1535 met en zonderS9

5000 µg/plaat Negatief Gomes-

Carneiro M.R.

et al., 2005 ²⁹

Ames test (pre- incubatie methode bij 37°C gedurende 20 min)

Escherichia coli strain WP2 uvrA/pKM101

5 tot 10000 μg/ml Negatief National Tox.

program, 2016, ³⁰

11/17 22-10-2020

10.5 Carcinogeniteit

10.5.1 Carcinogeniteit van E.O. Rosmarinus officinalis

10.5.2 Carcinogeniteit van kamfer

Er werd geen bewijs van carcinogeniteit gevonden in menselijke testen (ACGIH.1986 ; Monograph of UKPID (Camphor)⁴⁴).

A4; Niet klasseerbaar als een menselijk carcinogeen. /Kamfer, synthetisch⁴⁵. 10.5.3 Carcinogeniteit van alfa-pineen

Er is geen indicatie dat α-pineen carcinogeen is²⁶. 10.5.4 Carcinogeniteit van 1,8-cineol ⁵:

Er is geen indicatie dat 1,8-cineol carcinogeen is⁵.

1,8-cineol vertoonde een matige in vitro cytotoxiciteit tegen vijf menselijke cellijnen: CTVR-1, MOLT-4 (leukemie), K562 (myelogene leukemie), HeLa (cervicaal adenocarcinoom) en HepG2 (hepatocellulair carcinoom) met IC50 waarden van 0,1-6,7 g/l na 24 uur incubatie ³⁴.

10.6 Reproductieve toxiciteit

10.6.1. Reprotoxiciteit van E.O. Rosmarinus officinalis (totum) Geen gegevens gevonden.

De lage reproductieve toxiciteit van kamfer, alfa-pineen, 1,8-cineol, beta-myrceen en d-limoneen suggereert dat rozemarijn oliën niet gevaarlijk zijn bij zwangerschap. Echter, bornyl acetaat en verbenon werden niet bestudeerd⁵.

10.6.2. Reprotoxiciteit van kamfer

Proefdieren en toedieningswijze NOAEL-waarde (mg/kg/dag)

Reference Drachtige ratten

0, 100, 400 of 800 mg/kg Dagen draagtijd 6-15

800 mg/kg/dag National Toxicology Program 1992a ³⁵ Drachtige konijnen

0,50,200 of 400 mg/gg Dagen draagtijd 6-19

400 mg/kg/dag 60% moedersterfte bij

500 mg/kg/dag

National Toxicology Program 1992a ³⁵ Leeftijd, geslacht Toxiciteit / Dosis Referentie

Menselijk

Leverkanker (HepG2) cellen

Induceert apoptose Wei et al. 2008 ³¹

12/17 22-10-2020

10.6.3. Reprotoxiciteit van alfa-pineen ²⁶. Proefdieren en

toedieningswijze

Resultaten

Muizen, sondevoeding - NOAEL = 560 mg van het mengsel/kg dagelijks (moeder en foetus)*

Hamsters, sondevoeding - NOAEL = 600 mg van het mengsel/kg dagelijks (moeder en foetus)*

Ratten sondevoeding - NOAEL = 260 mg van het mengsel/kg dagelijks (moeder en foetus)*

(*) Deze studies werden uitgevoerd met een mengsel van 85-90% terpenen en minder dan 10% geoxygeneerde terpenen. Het mengsel bevat 20-25% α-pineen, 15-18% β-pineen and 38-42% sabineen.

10.6.4. Reprotoxiciteit van 1,8 cineol :

Proefdieren en toedieningswijze Resultaten Referentie

MFC-7 cellen In vitro

Geen oestrogene activiteit Nielsen 2008 in Tisserand & Young ⁵ Vrouwelijk rat weefsel

Ex vivo

Geen binding met oestrogeen receptoren

Blair et al. 2000 in Tisserand & Young ⁵ Drachtige knaagdieren NOAEL : 101 mg/kg/10 dagen (sc)

500 mg/kg/4 dagen: foetotoxisch (sc)

682 mg/kg/18 dagen (ip) : toxisch voor moeder & foetus

Tisserand & Young ⁵

10.7 Andere

10.7.1 Rosmarinus officinalis L. aetheroleum (totum)

Proefdieren en toedieningswijze Resultaten Referentie

Normale konijnen 25 mg/kg (im)

Toename in plasma glucose niveau

Al-Hader et al 1994³⁹ Mannelijke ratten

0,5% in dagelijks dieet gedurende 2 weken

Selectief geïnduceerd CYP2B1 en CYP2B2

Tisserand & Young ⁵

De analyses van verschillende essentiële oliën van rozemarijn duiden op de mogelijke aanwezigheid van stoffen, zorgwekkend voor de menselijke gezondheid, in voeding en voedingssupplementen: estragol, methyleugenol, pinokamfon of isomeren ervan, pulegon.

10.7.2 Kamfer

Het is bekend dat kamer een risico vormt voor neurotoxiciteit bij een acute blootstelling (stuiptrekkingen, aanvallen)⁵

De NOAEL voor een zwangere rat was 100 mg/kg/dag (Geller, et al. 1984)

13/17 22-10-2020

10.7.3 Alfa-pineen

Risico op vorming van sensibiliserende peroxides bij auto-oxidatie.

Bonkovsky, et al. 1992⁴³ concluderen dat alfa-pineen porfyrogeen is en een risico vormt voor patiënten met acute porfyrie, die allemaal een onderliggend defect hebben in de normale hepatische heemsynthese.

10.7.4 1,8 cineol

De depressie van het centrale zenuwstelsel die wordt waargenomen bij toxiciteitstesten bij dieren manifesteert zich soms bij kinderen die worden blootgesteld aan matige hoeveelheden essentiële olie van eucalyptus (Darben et al. 1998 ; Waldman 2011 in Tisserand and Young ⁵)

10.7.5 Pinokamfonen

De laagste bekende dosis aan hyssop olie die leidt tot krampen in mensen werd geëxtrapoleerd door Millet⁴² (Centre anti-poisons Marseille, France, 1981) tot het equivalent van 3 mg/kg isopinokamfon. Dit suggereert een totale maximale dosis van 6 mg/dag voor een volwassene (60 kg)⁵.

Op basis van het voorzorgsprincipe mag de totale hoeveelheid van alle pinokamfonen niet hoger zijn dan 6 mg/dag voor een volwassene.

10.8 Interacties / cumulatieve effecten met andere E.O. of chemicaliën

Voorzichtigheid is geboden voor een cumulatief effect bij planten en bereidingen die kamfer, alfa-pineen of 1,8-cineol bevatten. Deze 3 componenten komen te frequent voor in essentiële oliën en hun chemotypes om een volledige lijst op te stellen.

- Kamfer: Lauraceae, Asteraceae, Lamiaceae…

- Alfa-pineen : Abietaceae, Cupressaceae, Lamiaceae, Burseraceae, Myrtaceae…

- 1,8-cineol : Myrtaceae, Lamiaceae, Lauraceae, Zingiberaceae…

Bepaalde essentiële oliën van Rosmarinus officinalis L. hebben waarschijnlijk een cumulatief effect met andere planten / essentiële oliën voor de volgende zorgwekkende stoffen:

- Estragol, - Methyleugenol,

- Pinokamfon of isomeren ervan, - Pulegon.

11. Toegelaten claims voor E.O. van Rosmarinus officinalis

Gezondheidsclaims dienen conform de algemene principes van verordening 1924/2006 en de reglementaire bepalingen terzake te zijn. Meer informatie hierover kan u vinden op de webpagina ‘Toegelaten beweringen’

van de FOD Volksgezondheid.

Op het moment dat dit advies werd uitgebracht zijn er voorgestelde - maar nog niet goedgekeurde - claims (‘on hold’) gerelateerd aan het gebruik van Rosmarinus officinalis.

.

14/17 22-10-2020

12. Gebruiksaanbevelingen

De aanwezigheid van voor de menselijke gezondheid zorgwekkende stoffen in de essentiële olie van Rosmarinus officinalis is over het algemeen zeldzaam, kwantitatief laag en heeft mogelijk alleen maar betrekking op bepaalde specifieke chemotypes.

Echter, om elk risico te voorkomen, moet het gebruik van deze essentiële olie in voedingssupplementen onderworpen worden aan een volledige analyse van elk gebruikt lot, met een dosering van de volgende actieve ingrediënten:

- 1.8 cineol, - kamfer, - alfa-pineen, - estragol, - pulegon, - methyleugenol, - iso, α & β-pinokamfon

Voor elk van deze componenten zal een mogelijks cumulatief effect met de andere plantenextracten van de bereidingen worden beoordeeld.

Voorstel voor vermelding op het etiket:

“Niet gebruiken bij obstructie van de galwegen, cholangitis, leverziekte, galstenen en andere galaandoeningen waarvoor een medisch toezicht en advies vereist is”⁴⁰.

“Niet aanbevolen voor zwangere en lacterende vrouwen en voor kinderen/adolescenten onder de 18 jaar”.

13. Conclusie

Overwegende de bovenstaande gegevens,

Overwegende de adviezen die de Commissie reeds eerder heeft verleend tijdens de zittingen van 24 oktober 2019, 27 augustus 2019, 9 oktober 2018, 28 augustus 2018, 20 februari 2018, 24 mei 2016, 12 april 2016, 10 november 2015, 22 september 2015, 29 januari 2013 en 16 oktober 2012,

Beslist de Commissie van Advies voor Plantenbereidingen in de zitting van 22 oktober 2020 het volgende:

Het gebruik van de E.O. van Rosmarinus officinalis in geëncapusleerde voedingssupplementen is toegelaten onder de volgende voorwaarden:

- De E.O. van Rosmarinus officinalis L. moet voldoen aan de specifieke samenstelling en geïdentificeerd chemotype zoals vermeld in de EU Ph (10^e editie)

- De totale dagelijkse inname van α-pineen mag niet hoger zijn dan 40 mg, inclusief andere bronnen van α-pineen aanwezig in de bereiding.

- De totale dagelijkse inname van kamfer mag niet hoger zijn dan 60 mg, inclusief andere bronnen van kamfer aanwezig in de bereiding

15/17 22-10-2020

- Wanneer pulegon of isopinokamfon aanwezig zijn in het specifieke gebruikte chemotype, dan mag

o de totale dagelijkse dosis van pulegon (en menthofuraan) niet hoger zijn dan 37,5 mg, inclusief andere bronnen ervan aanwezig in de bereiding (EMA 2016⁴¹)

o de totale dagelijkse dosis van pinokamfonen niet hoger zijn van 6 mg, inclusief andere bronnen ervan aanwezig in de bereiding

- Indien andere bronnen van estragol en methyleugenol aanwezig zijn in de bereiding, dan mag de totale dagelijkse dosis van de som van estragol + methyleugenol niet hoger zijn dan 3 mg - Het gebruik van deze E.O. is niet geschikt

o Voor zwangere en lacterende vrouwen en bij een leeftijd lager dan 18 jaar o obstructie van de galwegen, cholangitis, leverziekte, galstenen en andere

galaandoeningen waarvoor een medisch toezicht en advies vereist is

- Het gebruik van deze E.O. in voedingssupplementen zou beperkt moeten blijven tot een maximum van 21 dagen

- De analyse van de essentiële olie gebruikt in een voedingssupplement moet het gehalte aan estragol, pulegon, methyleugenol en pinokamfonen in deze E.O. bepalen met een minimale kwantificatielimiet van 5.10^-4 (0,05%).

16/17 22-10-2020

14. Referenties

1. Global Biodiversity Information Facility ( « système mondial d'informations sur la biodiversité »)- https://www.gbif.org/species/3889108

2. International Plant Names Index - https://www.ipni.org/n/60474677-2

3. National Center for Biotehnology Information : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ - Toxonomy ID : 39367 - NCBI:txid39367

4. Reverchon, E., Senatore, F., 1992. Isolation of rosemary oil: comparison between hydrodistilled and supercritical fluid CO2 extraction. Flavour & Fragrance Journal 7, 227-230.

5. Tisserand R., Youg R., 2014. Essential Oil Safety – second Edition – Churchill Levingstone Elsevier, 407-409 6. Soliman, F.M., El Kashoury, E.A., Faty, M.M., et al., 1994. Analysis and biological activity of the essential oil of

Rosmarinus officinalis L. from Egypt. Flavour & Fragrance Journal, 9, 29-33 7. Lawrence, B.M., 1995. Progress in essential oils. Perfumer & Flavorist 20.

8. National Library of Medecine (NCBI) - https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/camphor. Modify: 2020-07- 04

9. Compendium of botanicals reported to contain naturally occurring substances of possible concern for human health when used in food and food supplements - European Food Safety Authority (EFSA) (2012)

10. Assessment report on Rosmarinus officinalis L. Aetheroleum EMA/HMPC/13631/2009

11. Xu H, Blair NT, Clapham DE: Camphor activates and strongly desensitizes the transient receptor potential vanilloid subtype 1 channel in a vanilloid-independent mechanism. J Neurosci. 2005 Sep 28;25(39):8924-37. doi:

10.1523/JNEUROSCI.2574-05.2005. [PubMed:16192383]

12. Gyoubu K, Miyazawa M: In vitro metabolism of (-)-camphor using human liver microsomes and CYP2A6. Biol Pharm Bull. 2007 Feb;30(2):230-3. [PubMed:17268056]

13. National Library of Medecine - PubChem CID: 444294, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/L-camphor 14. The Drugbank Database, https://www.drugbank.ca/drugs/DB11345

15. CAMPHOR - National Library of Medicine HSDB Database in PubChem CID 444294 16. Metabolism-metabolites of alpha-pinene, Koppel C et al; Arch Toxicol 49 (1): 73-8 (1981) in

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6654#section=Metabolism-Metabolites 17. Levin JO et al; Int Arch Occup Environ Health 63 (8): 571-3 (1992) in

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6654#section=Metabolism-Metabolites 18. Falk AA et al; Scand J Work Environ Health 16 (5): 372-8 (1990) – in Pubchem ID 6654 19. Kovar et al., 1987 in EMA/HMPC/13631/2009 Assessment report on Rosmarinus officinalis L.,

aetheroleum and Rosmarinus officinalis L., folium – July 2010 20. ECHA – European Chemical Agency - EC / List no.: 616-767-5

21. Pubchem Monograph - https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/camphor

22. Takarada, K., Kimizuka, R., Takahashi, N., et al., 2004, A comparison of the antibacterial efficacies of EO against oral pathogens. Oral microbiol. Immunol. 19, 61-64

23. USEPA, https://iaspub.epa.gov/oppthpv/quicksearch.display?pChem=101069

24. European Chemical Agency - https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.006.757 25. De Vincenzi, M., Silano, M., De Vincenzi, A., et al. Constituents of aromatic plants : eucalyptol. Fitoterapia 202, 73:269-

75

26. USEPA, https://iaspub.epa.gov/oppthpv/quicksearch.display?pChem=101069

27. Caldas, et al. Repeated-doses and reproductive toxicity studies of the monoterpene 1,8-cineole in Wistar rats. Food and Chemical Toxicology, Vol 97, Nov. 2016, 297-306.

28. Gomes-Carneiro M.R. et al. Mutagenicity testing of (±)camphor, 1,8-cineole, citral, citronellal, (−)-menthol and terpineol with the Salmonella/microsome assay. Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. Vol 416, Issues 1–2, 7 August 1998, Pages 129-136.

29. Gomes-Carneiro et al. Evaluation of β-myrcene, α-terpinene and (+)- and (−)-α-pinene in the Salmonella/microsome assay. Food and Chemical Toxicology, Volume 43, Issue 2, February 2005, Pages 247-252.

30. National Toxicology Program (NTP). 2016. NTP technical report on the toxicity studies of α-pinene (CASRN 80-56-8) administered by inhalation to F344/N rats and B6C3F1/N mice. Research Triangle Park, NC: National Toxicology Program. Toxicity Report 81.

17/17 22-10-2020

31. Wei,F.X., Liu, J.X., Wang, L., et al., 2008. Expression of bcl-2 and bax genes in the liver cancer cell line HepG2 after apoptosis induced by essential oils from Rosmarinus officinalis. Zhong Yao Cai 31, 877-879

32. Sasaki Y-F. et al. Modifying effects of components of plant essence on the induction of sister chromatid exchanges in cultured Chinese hamster ovary cells. Mutation Research, 226 (1989) 103-110.

33. Vuković-Gačić B . et al. Antimutagenic effect of essential oil of sage (Salvia officinalis L.) and its monoterpenes against UV-induced mutations in Escherichia coli and Saccharomyces cerevisiae. Food and Chemical Toxicology. Volume 44, Issue 10, October 2006, Pages 1730-1738.

34. Hayes, A.J., Leach, D.N., Markham, J.L., 1997. In vitro cytotoxicity of Australian Tea-tree oil using human cell lines.

Journal of essential oil Research 9, 575-582.

35. National Toxicology Program, Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health (NTP). 1992.

National Toxicology Program Chemical Repository Database. Research Triangle Park, North Carolina.

36. Bonkovsky, H.L., Cable, E.E., Cable, J.W.,et al. 1992. Porphyrogenic properties of the terpenes camphor, pinene, and thuyone. Biochem. Pharmacol. 43, 2359-2368.

37. Dr Jean Valnet, Aromathérapie : Traitement des maladies par les essences des plantes, Editions Maloine, janvier 1966.

38. Kew Science, https://wcsp.science.kew.org/nonacceptedRef.do?name_id=179873,

39. Al-Heder, A., Hasam Z.A., Aqel, M.B., 1994 Hyperglycemic and insulin release inhibitory effects of Rosmarinus officinalis, J. Ethnopharmacolgy 43, 217-221

40. Community herbal monograph on Rosmarinus officinalis L., aetheroleum - EMA/HMPC/235453/2009 41. Public statement on the use of herbal medicinal products containing pulegone and menthofuran. EMA2016

https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/public-statement-use-herbal-medicinal-products1- containing-pulegone-menthofuran-revision-1_en.pdf

42. Y. Millet, J. Jouglard, M. D. Steinmetz, P. Tognetti, P. Joanny & J. Arditti (1981) Toxicity of Some Essential Plant Oils.

Clinical and Experimental Study, Clinical Toxicology, 18:12, 1485-1498, DOI: 10.3109/15563658108990357 43. Bonkovsky, Herbert & Cable, Ed & Cable, Julia & Donohue, Susan & White, Emily & Greene, Yvonne & Lambrecht,

Richard & Srivastava, Kishore & Arnold, Wilfred. (1992). Porphyrogenic properties of the terpenes camphor, pinene, and thujone (with a note on historic implications for absinthe and the illness of Vincent van Gogh). Biochemical pharmacology. 43. 2359-68. 10.1016/0006-2952(92)90314-9.

44. INCHEM - http://www.inchem.org/documents/ukpids/ukpids/ukpid19.htm

45. American Conference of Governmental Industrial Hygienists. Threshold Limit Values for Chemical Substances and Physical Agents and Biological Exposure Indices. ACGIH, Cincinnati, OH 2014, p. 17