door R.Q. Hintzen
Historie
Na al vele jaren toegepast te zijn, werd het adreno- corticotrope hormoon (ACTH) rond 1970 alge- meen geaccepteerd als therapie bij exacerbaties van MS. Het effect van ACTH berust waarschijnlijk op de inductie van endogene corticosteroïd pro- ductie door de bijnieren, alhoewel andere gunstige effecten zeker niet kunnen worden uitgesloten.
Een nadeel was dat de klinische effecten nogal onvoorspelbaar waren. Mede daardoor ging men over op directe behandeling met corticosteroïden.3
Hoe werken corticosteroïden bij MS?
Bij MS worden de volgende mechanismen van belang geacht bij de afremming van het ziektepro- ces door corticosteroïden3: (1) het verminderen van de vaatpermeabiliteit, (2) het verlagen van de expressie van adhesiemoleculen op o.a. endotheel, (3) het bevorderen van herstel van de bloedhersen- barrière door afname van de productie van metallo- proteasen, (4) een remming van chemotaxie, (5) verlaging van het aantal circulerende lymphocyten en monocyten (deels via apoptose) en (6) modulatie van de cytokinen productie, met name een verschui-
ving van de productie van ongunstige T-helper 1 cytokinen naar de gunstigere T-helper 2 cytokinen.
Daarbij geloven sommigen dat corticosteroïden ook de remyelinisatie gunstig beïnvloeden. Het is van belang zich te realiseren dat de tijdsspanne waarin al deze effecten zich afspelen per mechanisme nogal verschilt (Tabel 1).
Moeilijkheden bij het meten van effectivi- teit van corticosteroïd therapie bij MS
In het algemeen wordt het onderzoek naar de effectiviteit van een therapie bij MS bemoeilijkt door de aard van de ziekte zelf. Zo is er een grote heterogeniteit in ernst en beloop van de ziekte en een sterke invloed van exogene factoren zoals infectie, koorts en emoties. Er is een groot placebo- effect en de exacerbaties nemen af naarmate de ziekte vordert. Bovendien is er tot op heden geen goede klinische schaal voorhanden (de meest gebruikte blijft nog altijd de EDSS: de Expanded Disability Status Scale).Bij de in het verleden verrichte studies naar het effect van corticosteroïden bij MS zijn er ook nog specifieke problemen waar te nemen, zoals moeizame blindering van patiënten, vanwege weliswaar milde, maar duidelijk te bemerken bijwerkingen. Vaak werden er meerdere parameters naast elkaar getest:
een methodologische vloek. De diverse studies zijn onderling niet vergelijkbaar vanwege het gebruik van totaal verschillende protocollen (met name steeds weer andere doseringen) en vanwege veelal te kleine geïncludeerde patiëntengroepen.
Daarnaast hebben corticosteroïden zowel korte als lange termijn effecten binnen eenzelfde patiënt (Tabel 1). Desalniettemin hebben een aantal recen- telijk methodologisch goed uitgevoerde, gerando- miseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies wat meer zekerheid kunnen verschaffen.
Klinisch effect van pulstherapie met hoogge- doseerde corticosteroïden
Intraveneus
In 1987 publiceerden Milligan et al. de resultaten van een gerandomiseerde, placebo gecontroleerde, dubbelblinde studie waarbij 26 patiënten gedurende 5 dagen werden behandeld met 500 mg intrave-
Corticosteroïden bij Multiple Sclerose
N E U R O F A R M A C O L O G I E
T R E F W O O R D E N
M S ; MU L T I P L E SC L E R O S E; C O R T I C O S T E R O Ï D E N;
M E T H Y L P R E D N I S O L O N.
Introductie
De laatste jaren zijn er verschillende nieuwe therapeutische mogelijkheden voor Multiple Sclerose (MS) patiënten ontwikkeld. Daar MS in het algemeen wordt beschouwd als een auto-immuunziekte, beogen de meeste thera- pieën het immuunsysteem te moduleren.1,2 Ondanks deze nieuwe ontwikkelingen blijft de behandeling van exacerbaties van MS met corticosteroïden nog altijd een belangrijke therapeutische optie voor patiënt en neuroloog.
neus (iv) methylprednisolon (MP) en 24 patiënten met placebo.4Van deze 50 patiënten bevonden 22 patiënten zich in een relapsing-remitting (rr) fase.
Dertien van deze 22 patiënten kregen corticoste- roïden en van deze groep herstelden 10 personen binnen een periode van 4 weken (herstel gedefi- nieerd als 1 of meer punten daling van de EDSS).
Van de 9 die behandeld waren met placebo, her- stelden er slechts 2. Van de overige 28 patiënten, die zich in de chronische fase van de ziekte bevon- den, herstelden er 6 uit de groep van 13 die met MP werden behandeld en niemand uit de 15 kop- pige placebo groep. Hoewel de getallen significant waren, ging het hier om een relatief kleine onder- zoeksgroep. Over de effectiviteit van blindering werd alleen summier wat gemeld en de follow-up was kort (4 weken).
Deze studie, samen met nog enkele andere studies3,5, geldt als bewijs dat hooggedoseerde pulstherapie met iv MP het herstel van een excacerbatie bespoedigt.
Het effect op patiënten in de chronische fase was opvallend, maar dit werd daarna nooit meer syste- matisch onderzocht.
Intraveneus versus oraal
Er zijn argumenten aan te voeren waarom orale toediening van hoge doses corticosteroïden niet hoeft onder te doen voor intraveneuze toediening.
Zo is er een goede en snelle biologische beschik- baarheid van oraal toegediende corticosteroïden, die in de buurt ligt van zo’n 80%.6Dat klinische
effecten inderdaad ook na orale toediening snel kunnen optreden, nemen vooral neurologen regel- matig waar bij de bestrijding van neurologische uitval ten gevolge van hersenoedeem bij een cere- brale tumor.
Barnes et al onderzochten het effect van toediening van orale MP, in een schema van 1 week 48 mg MP, gevolgd door een uitsluipfase van 2 weken, versus iv behandeling met 1000 mg MP gedurende 3 dagen.7 Tachtig relapsing-remitting patiënten werden geïncludeerd binnen 4 weken na aanvang van een exacerbatie. Er was geen therapeutisch ver- schil tussen beide toedieningsvormen. Hierbij moet worden aangetekend dat het effect van behandelen in deze studie teleurstellend gering was. Opmerkelijk is dat in deze studie gekozen werd voor een vrij lage orale dosis MP.
Tevens leek het hier te gaan om een nogal hetero- gene studiepopulatie. Naast de beoogde relapsing- remitting MS patiënten was er ook een substantiële subgroep binnen de studiepopulatie die wellicht beter als secundair progressief beschouwd zou kunnen worden.
In 1998 toonden Sellebjerg et al. in een goed uit- gevoerde studie8aan dat hooggedoseerd oraal MP een significant gunstig effect had op het herstel na een exacerbatie. Zij behandelden 51 exacerbaties van relapsing-remitting patiënten met 500 mg MP (oraal toegediend gedurende 5 dagen) gevolgd door Tabel 1. Corticosteroïden grijpen op verschillende stadia van de MS ziekte-cascade aan.
Aard van de beïnvloeding Termijn
1. Remming van oedeem uren
2. Remming van cellulaire influx door bloedhersenbarrière dagen
3. Remming van ontstekingsmediatoren uren/dagen/weken 4. Priming en programmering van nieuwe weken/maanden
myeline-specifieke T-cellen
5. Modulatie van Th1/Th2 cytokinen weken/maanden/jaren
6. Remyelinisatie maanden/jaren
een afbouwschema naar 0 mg in nog eens 10 dagen, of met placebo. Op 1, 3 en 8 weken na aan- vang van de therapie was er in de MP groep een klinische verbetering (minimaal 1 punt stijging van de EDSS) van respectievelijk 31, 54 en 65%, tegenover 4, 24 en 32% in de placebogroep. De auteurs rapporteerden niets over de effectiviteit van de blindering. Dit zou wel eens van invloed op de resultaten geweest kunnen zijn, daar de bijwer- kingen in de met MP behandelde groep weliswaar mild waren, maar wel duidelijk merkbaar (88% vs 32% in de placebogroep).
Neuritis Optica
De Optic Neuritis Treatment Trial werd verricht om het effect van iv MP te vergelijken met orale toediening van Prednison of placebo. De conclusie luidde dat visueel herstel door iv MP werd bespoedigd.9 Op de langere termijn (6 maanden) viel dit thera- peutisch effect echter weg. Vervolgens werd de studie-
groep gebruikt om het effect van de behandelingen op het ontwikkelen van MS te analyseren. Uit de aanvankelijke twee-jaarsanalyse leek de kans op het krijgen van MS verbazingwekkend genoeg met meer dan 50% gereduceerd door het geven van 1 kuur iv MP10. Een latere analyse liet echter zien dat dit gunstige effect na 3 jaar vrijwel geheel en na 4 jaar totaal verdwenen was.11
Hieruit kan men concluderen dat er bij neuritis optica geen harde indicatie is voor behandeling met iv MP. Alleen wanneer er sprake is van een zeer slechte visus (<0.5) of van dubbelzijdige uitval van de oogzenuw, kan behandeling met iv MP helpen om sneller af te komen van de invaliderende klachten.
Het in de hierboven genoemde studie waargenomen (tijdelijke) remmende effect op de progressie van neuritis optica naar MS, blijft intrigerend. Er was echter teveel methodologische kritiek op deze trial om te kunnen zeggen of het hier om een reëel effect ging.
Tabel 2. Voor- en nadelen van intraveneuze en orale toediening van hooggedoseerde cortico- steroïden, zoals Methylprednisolon (MP).
Toediening Voordeel Nadeel
Oraal • Geen ziekenhuisopname • (Te) laagdrempelig
• Niet invasief • Patiënt neemt minder rust
• Goedkoop • Makkelijkere prolongatie, waardoor
• Bij oraal afbouwschema: meer bijwerkingen minder kans op terugslag?
• IV nog "achter de hand" • Nog weinig ervaring mee in Nederland
• (Nog) niet in standaard pakket apotheek
Intraveneus • Patiënt is in ziekenhuis *: • Duur Rust, zorg, observatie • Invasief
• Minder gastrointestinale • Ingrijpend (opname*) bijwerkingen?
• Korte duur
• Minder kans op prolongatie van de therapie, zoals bij orale toediening
* Uiteraard bestaat er ook nog de optie om iv toediening poliklinisch of zelfs thuis te laten plaatsvinden.
In dit artikel wordt bewust niet gesproken over de effecten van verschillende doses en toedieningsvormen op MRI, daar de correlaten tussen MRI en kliniek in dit opzicht nog onvoldoende bruikbaar zijn voor klinische toepassing. De Gadolinium aan- kleuring neemt direct na de corticosteroïd toediening snel af, maar zodra de therapie wordt gestaakt zijn de lesies al weer snel waar te nemen.12Ondanks de terugkeer van de lesies wordt de klinisch waar te nemen exacerbatie wel degelijk onderdrukt.
Bijwerkingen
De bijwerkingen van een corticosteroïd behandeling nemen toe met de hoogte van de dosis en duur van de therapie. In het algemeen kunnen de bijwerkingen van de bij MS gebruikte MP-schema’s mild genoemd worden.13,14Dit wordt verklaard doordat gewerkt wordt met kortdurende stoot-kuren (puls- therapie). Ernstige bijwerkingen zoals acute pan- creatitis, ernstige hyperglycemie, psychose, depressie of hartritmestoornissen zijn zeldzaam. Geringe bij- werkingen treden veel frequenter op, zoals ge- jaagdheid, misselijkheid en zuurbranden, gewichts- toename, enkeloedeem, slapeloosheid en glucose intolerantie (frequentie rond 5% bij iv MP toe- diening). De hinderlijke, metaalachtige smaak in de mond die veel patiënten ervaren kan vaak worden verzacht door inname van drop of ander snoep- goed. Een verhoogd infectie-risico leidt in de prak- tijk zelden tot problemen.
De volgende condities gelden onder andere als contra-indicatie voor behandeling met hooggedo- seerde corticosteroïden: floride koortsende ziekte, een eerder doorgemaakte, ernstige bijwerking van hooggedoseerde steroïd-therapie, ulcuslijden, zwangerschap of een ernstige organisch psycho- syndroom zoals een psychose. Bij cardiale ver- schijnselen zoals extreme tachycardie, hartritme- stoornissen of ischemie, is overleg met een cardioloog geboden. Hoge bloedsuikerwaarden hoeven geen contra-indicatie te vormen. Uiteraard dienen in alle gevallen de bloedsuikerwaarden goed gecontroleerd te worden. Alhoewel nog niet systematisch onderzocht, lijken de bijwerkingen van iv toediening van MP vergelijkbaar met die van orale toediening. Tenslotte is het nooit aange- toond dat het routinematig voorschrijven van antacida of H2- antagonisten tijdens een MP kuur noodzakelijk is. Deze middelen zou men kunnen reserveren voor diegenen die al vòòr de behande- ling klachten hadden van maag of duodenum.
Conclusie
De duur van de exacerbaties kan worden bekort door toediening van hoge doses corticosteroïden, intraveneus of oraal toegediend. Onbewezen blijft of er een lange termijn effect is op het ziektebeloop en of er een gunstig effect is op het ziektebeloop bij patiënten met chronische MS. Sommige patiënten met chronische MS die zich in een exacerbatie bevinden - met bijvoorbeeld toename van spasmen-, lijken een gunstig effect te ondervinden van een behandeling met een hoge dosering MP dat weken tot maanden kan aanhouden.
Eveneens blijft onduidelijk of iv toediening effectie- ver is dan orale toediening of andersom. In Neder- land zal het gebrek aan ervaring met de orale toe- diening bij zowel neurologen als apothekers nog wel een praktische hindernis vormen. De vraag is ondermeer of apothekers tabletten kunnen ver- strekken van gewenste doseringssterkte.
Over de optimale doseringen ontbreekt nog een duidelijke conclusie. Intussen zullen allerlei andere factoren de keuze voor ofwel intraveneuze ofwel orale toediening van patiënt of neuroloog beïn- vloeden (Tabel 2 ). Er lijkt in ieder geval een redelijke consensus te bestaan over het feit dat er geen plaats is voor lange termijn therapie met corticosteroïden.
Wellicht ten overvloede zij tenslotte vermeld dat het gebruik van interferon-beta geen contra-indicatie vormt voor pulstherapie met corticosteroïden.15
Referenties
1. Hohlfeld, R. Biotechnological agents for immunotherapy of multiple sclerosis. Principles, problems and perspectives. Brain 1997:120:865-916.
2. Hintzen RQ, Polman CH, Lucas CJ, van Lier RAW.
Multiple sclerosis: Immunological findings and possible implica- tions for therapy. J. Neuroimmunol. 1992:39:1-10.
3. Andersson P-B, Goodkin DE. Glucocorticosteroid therapy for multiple sclerosis: a critical review. J Neurol sci 1998; 160: 16-25.
4. Milligan NM, Newcobe R, Compston DAS. A double blind controlled trial of high dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis: 1. Clinical effects. J Neurol Neurosurg Psych 1987; 50: 511-516.
5. Durelli L, Cocito D, Riccio A, Barile C, Bergamasco B, Baggio GF et al. High dose intravenous methylprednisolone in the treatment of MS: Clinical immunological correlations.
Neurology 1986;36:238-243.
6. Al-Habet SMH, Rogers JHJ. Methylprednisolone pharmaco- kinetics after intravenous and oral administration. Br J Clin Pharmacol 1989;27:285-290.
7. Barnes D, Hughes RAC, Morris RW, Wade-Jones O, Brown P,
Britton T, et al. Randomised trial of oral and intravenous methylprednisolone in acute relapses of multiple sclerosis. Lancet 1997; 349: 902-906.
8. Sellebjerg F, Frederiksen JL, Nielsen PM, Olesen J. Double-blind randomized, placebo-controlled study of oral, high-dose methyl- prednisolone in attacks of MS. Neurology 1998; 51: 529-534.
9. Beck RW, Cleary PA, Anderson MM et al. A randomized con- trolled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. N Engl J Med 1992; 326:581-588.
10. Beck RW, Cleary PA, Trobe JD et al. The effect of corticoste- roids for acute optic neuritis on the subsequent development of MS. N Engl J Med 1993; 329:1764-1769.
11. Beck RW. The optic neuritis treatment trial: three year follow-up results. Arch Ophtalm 1995; 113: 136-137.
12. Miller DH, Thompson AJ, Morissey SP et al. High dose s teroids in acute relapses of MS: MRI evidence for a possible mechanism of therapeutic effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 450-453.
13. Chrousos, GA, Kattah JC, Beck RW, Cleary PA and the optic neuritis study group. Side effects of glucocorticoid treat- ment. Experience of the optic neuritis treatment trial. JAMA 1993; 269: 2110-2112.
14. Lyons PR, Newman PK, Saunders M. Methylprednisolone therapy in multiple sclerosis: a profile of adverse effects. J Neurol Neurosurg Psych 1988; 51: 285-287.
15. Gasperini C, Pozilli C, Bastianello S, Koudriavtseva T,
Galgani S, Millefiorini E et al. Effect of steroids on Gd-enhan- cing lesions before and after recombinant beta interferon 1a treatment in relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 1998; 50: 403-406.
Correspondentie-adres auteur:
Dr. R.Q. Hintzen, neuro-immunoloog
Academisch Ziekenhuis Rotterdam Afdeling Neurologie
Postbus 2040 3000 CA Rotterdam Tel: 010-4633327 Fax: 010-4633208
E-mail: rhintzen@xs4all.nl AA N W I J Z I N G E N V O O R D E P R A K T I J K
Indicaties voor hooggedoseerde pulstherapie met corticosteroïden bij MS:
1 Bij relapsing-remitting MS tijdens een exacerbatie oftewel bij presentatie van 1 of meer nieuwe symptomen of bij verergering van preëxistente symptomen, die minder dan 4-8 weken bestaan, maar langer dan 24 uur duren. Niet iedere exacerbatie behoeft behandeling.
Vuistregel hierbij: een aanval moet fors invaliderend zijn door functionele beperking of hevige pijn.
2 Bij chronische patiënten tijdens een episode van klachtenverergering, zoals bijvoorbeeld bij een toename van spasmen.
Aanbevolen toedieningsvormen van hooggedoseerde pulstherapie met corticosteroïden en doses:
1 Intraveneus 5 dagen 500 mg Methylprednisolon (sommigen geven 3 of 5 dagen 1000 mg).
2 Oraal 1 maal daags 500 mg, gedurende 5 dagen, gevolgd door een afbouwschema van 10 dagen: 400, 300, 200, 100, 64, 48, 32, 16, 8 en 8 mg*.
* Apothekers in Nederland hebben nog nauwelijks ervaring met dit schema, derhalve zal men dit lokaal met apothekers moeten overleggen.
MP kan worden vervangen door het aanzienlijk goedkopere Prednisolon. 500 mg Methylprednisolon is het equivalent van 625 mg Prednisolon.
