TNF blockade in daily practice
Bijl, A.E. van der
Citation
Bijl, A. E. van der. (2010, March 9). TNF blockade in daily practice. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/15056
Version: Corrected Publisher’s Version
License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden
Downloaded from: https://hdl.handle.net/1887/15056
Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable).
Chapter 9
summary/ samenvatting
summary
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease, especially involving the joints, leading to pain and limited function of the affected joint. Treatment of this auto-immune disease has changed considerably over the last decades. The previous pyramid schedule, starting with non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs), has been reversed to early and offensive therapy with disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs). Nowadays, conventional DMARDs such as methotrexate (MTX), sulphasalazine, leflunomide, and the newer, so-called biologicals, are available for the treatment of RA. Although the best way to treat RA has not yet been defined, initial combination therapy seems to provide earlier clinical improvement and less progression of joint damage in early RA compared to initial monotherapy(1). By using intensive therapy even clinical remission can be reached in many patients(1). In the Netherlands, initial treatment usually consists of (a combination of) conventional DMARDs. As reported before, this strategy will be terminated in a significant portion of the patients for adverse events or inefficacy(2). Nowadays, the biological agents, such as anti-TNF, can be applied in these patients. These drugs are very effective in suppressing disease activity resulting in good clinical response and less radiographic damage(1). Besides these newer drugs, DAS (Disease Activity Score)-guided is another important tool to improve the treatment of RA.
chapter 1: general introduction
This chapter is a general introduction on the pathogenesis, diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis. Especially, the use of TNF-blocking agents, DAS-guided therapy and the “window of opportunity” are discussed
chapter 2: changing TNF-blocker
Although TNF blocking agents are effective, a subset of patients with RA may be intolerant to one of these agents or may experience an inadequate response or a loss of response over time(3). Changing to another TNF-blocking agent is one the options.
In a prospective open-label pilot study we evaluated the effectiveness and safety of adalimumab, in relationship to antibodies against infliximab, in RA patient who failed infliximab due to lack or loss of response or intolerance. Patients experienced clini- cally meaningful improvements in RA activity, with greater response rates observed in patients who had a loss of initial response or intolerance to infliximab. Adalimumab was effective and well-tolerated irrespective of the reason for discontinuation and the anti-infliximab antibody status.
chapter 3: MR-detected changes of the brain after anti-TNF administration During the use of anti-TNF, syndromes resembling multiple sclerosis (MS), have been reported(4). In some of these patients the Magnetic Resonance (MR) findings were suggestive for demyelination or white matter injury as seen in MS patients. We included seven patients with a systemic inflammatory disease receiving anti-TNF and
performed different MR-imaging techniques (Magnetization Transfer Imaging/ Diffu- sion Weighted Imaging (DWI)/ Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS)) of the brain before and after administration of anti-TNF. After treatment the Magnetization Trans- fer Ratio histogram Peak-heights (MTR-Pht) of the white and gray matter decreased (p<0.01 and p<0.05 respectively). The Apparent Diffusion Coefficient for the white and gray matter and the metabolite ratios in the centrum semiovale did not signifi- cantly change after therapy. The decrease of the MTR-Pht therapy suggested loss of parenchyma integrity, however, these changes could not be attributed to inflamma- tion or demyelination based on our complementary DWI and MRS data. The decrease of the MTR-Pht did not result in decreased cognitive function.
chapter 4: the effect of anti-TNF on the efficacy of influenza vaccination Guidelines recommend that patients at risk for complications of influenza, such as patients treated with anti-TNF, should be annually vaccinated against influenza(5).
However, the use of immunosuppressive therapy can reduce the response upon vac- cination. In a prospective study, we assessed the antibody response upon influenza vaccination in 112 patients with longstanding autoimmune disease treated with im- munosuppressive medication either with anti-TNF(n=64) or without anti-TNF (n=48) and a control group (n=18).The antibody response to influenza vaccination in patients treated with anti-TNF was only modestly impaired. Post-vaccination geometric mean antibody titers against influenza (A/H3N2 and B) were significantly lower in the 64 patients treated with anti-TNF compared to the 48 patients not receiving anti-TNF and the healthy controls. Fortunately, the proportion of individuals with a protective titer (≥ 40) after vaccination was large (80 to 94%) and did not significantly differ between the three groups. Nevertheless, one should keep in mind that the proposed clinical outcome after vaccination, that is less influenza-related diseases, never have been studied before.
chapter 5: effect of anti-TNF on the efficacy of pneumococcal vaccination In accordance with the influenza vaccination, many guidelines advocate pneumococcal vaccination prior to the use of anti-TNF(5). We studied the effect of immunosuppres- sive treatment, including anti-TNF and methotrexate, on the response to pneumococ- cal polysaccharide (PPS) vaccine. The use of methotrexate was the strongest predictor of impaired vaccination outcome. Anti-TNF caused an additional immunosuppressive effect in the presence of methotrexate, leading to the lowest response percentages in patients using the combination of these two drugs. However, even in these ‘worst responders’ we did find antibody titer increases upon vaccination and high post-vacci- nation titers. Therefore, there are no arguments to withhold pneumococcal vaccination from this subgroup of patients with combined methotrexate and anti-TNF therapy.
Ideally, patients should receive pneumococcal vaccination before immunosuppressive therapy with methotrexate and/or anti-TNF is initiated or intensified.
chapter 6: initial infliximab/ methotrexate combination therapy in the BeSt In order to prevent progression of functional disability and joint damage, early intro- duction of effective therapy is considered to be essential. Combination of different DMARDs seems superior to initial monotherapy. In the BeSt study different (DAS-gui- ded) strategies in patients with early and active RA were compared. One of these stra- tegies consisted of the combination infliximab plus methotrexate. In patients having a persistent low disease activity, that is DAS ≤2.4 for at least 6 months, the infliximab was tapered and finally discontinued, followed by tapering MTX to 10 mg/week.
Clinical and radiological outcomes were recorded during 2 year of follow up. Of the 120 patients included, 67 (56%) had persistent low disease activity and discontinued infliximab after (median) 9.9 months with a median MTX dose of 10 mg/week after 2 years. Initial combination treatment of patients with early, active RA with infliximab and MTX offers the opportunity to discontinue infliximab in the majority of patients once a repeated low DAS is achieved without flare of the disease. In more than 50%
of patients low disease activity could be maintained with low dose methotrexate
chapter 7: infliximab intra-articular
In patients with systemic diseases such as RA and psoriatic arthritis, anti-TNF is ad- ministered intra-venous (infliximab) or subcutaneous (etanercept, adalimumab). In patients with chronic and recurrent mono-arthritis, local therapy favors systemic treat- ment because of less side effects and the rapid decrease of symptoms after injection.
Intra-articular corticosteroids are the choice of therapy, although relapses up to 50%
have been reported(6). Theoretically, the administration of infliximab intra-articular could be promising. We performed a randomized double-blind, optional cross-over design trial comparing the efficacy, and safety, of intra-articular infliximab to intra-arti- cular methylprednisolone in patients with a recurrent or relapsing gonarthritis. Tre- atment with intra-articular infliximab injection did not result in a permanent ablation of the arthritis. With respect to the prevention of recurrence of arthritis, intra-articular injection with methylprednisolone was even superior.
chapter 8: rheumatoid vasculitis treated with infliximab
Rheumatoid vasculitis (RV) is an uncommon complication of RA and is associated with increased morbidity and mortality(7). Recommended immunosuppressive therapy for rheumatoid vasculitis consists of corticosteroids in combination with cyclophospha- mide. We report the ninth patient with rheumatoid vasculitis treated with anti-TNF-α therapy who showed a good clinical response. TNF-α antagonists could be considered as treatment in rheumatoid vasculitis, especially in patients who have a contraindica- tion for such treatment or who do not respond to immunosuppressive drugs.
In conclusion, this thesis describes different clinical aspects on the use of anti-TNF.
Initial combination treatment with infliximab and methotrexate seems very promising in early RA and may even alter the course of the disease. In patients with intolerance or inadequate response to infliximab, a second TNF-blocking agent can be succes- sful, although, the introduction of new biologicals such as rituximab and abatacept
provides other therapeutic options. Further research is needed to answer the question which drugs are indicated after failing a first TNF-blocking agent, or even as initial therapy. The use of intra-articular infliximab is inferior to intra-articular depomedrol in chronic and/or recurrent gonartrtitis and this expensive treatment should not have benefit of the doubt in these patients. In contrast, the use of infliximab in rheumatoid vasculitis seems promising in patients who have contra-indication for the recom- mended immunosupression. Influenza- and pneumococcal vaccinations result in less and lower antibody titers during treatment with anti-TNF, however, antibodies were formed and it remains unclear whether the lower laboratory outcomes are clinically relevant. To date, most guidelines recommend vaccination in patients using immuno- suppressive therapy. During the use of anti-TNF neurological symptoms comparable to those of multiple sclerosis (MS) have been described and MR changes have been detected. The use of anti-TNF should be considered as contra-indicated in patients with signs and symptoms compatible with MS.
References
(1) Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, van ZD, Kerstens PJ, Hazes JM et al. Com- parison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146(6):406-15.
(2) Aletaha D, Smolen JS. The rheumatoid arthritis patient in the clinic: comparing more than 1,300 consecutive DMARD courses. Rheumatology (Oxford) 2002; 41(12):1367-74.
(3) Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, Symmons DP, Silman AJ. Outcomes after switching from one anti- tumor necrosis factor alpha agent to a second anti-tumor necrosis factor alpha agent in patients with rheumatoid arthritis: results from a large UK national cohort study. Arthritis Rheum 2007;
56(1):13-20.
(4) Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, Oliverio PJ, Sandberg G, Crayton H et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001; 44(12):2862-9.
(5) Bridges CB, Winquist AG, Fukuda K, Cox NJ, Singleton JA, Strikas RA. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2000; 49(RR-3):1-38.
(6) Weitoft T, Uddenfeldt P. Importance of synovial fluid aspiration when injecting intra-articular corti- costeroids. Ann Rheum Dis 2000; 59(3):233-5.
(7) Turesson C, Matteson EL. Management of extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2004; 16(3):206-11.
samenvatting
Reumatoïde artritis (RA) is een chronische aandoening waarbij met name de ontste- kingen van de gewrichten op de voorgrond staan. De ontstekingen leiden tot pijn, stijfheid en bewegingsbeperking van het aangedane gewricht. De behandeling van deze auto-immuun aandoening is de afgelopen jaren sterk veranderd. Het voorheen gehanteerde piramide schema, waarbij werd gestart met non-steroid anti-inflamma- tory drugs (NSAIDs), is nu verlaten. Vroege en intensieve behandeling met anti-reu- matica (modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)) is de behandeling anno 2009. De conventionele DMARDs zoals methotrexaat (MTX), sulfasalazine, leflunomide en de nieuwere, zogeheten biologicals, worden gebruikt bij het onderdrukken van de ziekte.
Hoewel de beste behandeling van RA nog niet bekend is lijkt behandeling met initiële combinatie therapie effectiever ten opzichte van monotherapie door snellere klini- sche respons en minder radiologische schade in patiënten met een vroege RA. In een aanzienlijk deel van deze patiënten kan ziekte-remissie worden behaald. In Nederland bestaat initiële therapie meestal uit (een combinatie van) conventionele DMARDs.
Helaas moet deze behandeling in een aanzienlijk deel van de patiënten worden beëin- digd in verband met bijwerkingen of ineffectiviteit. Tegenwoordig kunnen biological zoals anti-TNF worden ingezet bij deze patiënten. Op dit moment zijn 3 anti-TNF preparaten beschikbaar: infliximab, etanercept en adalimumab. Deze medicamenten zijn zeer effectief in het onderdrukken van de ziekte met als gevolg een lage ziekte- activiteit en minder radiologische schade. Naast effectieve(-re) medicatie lijkt ook DAS (Disease Activity Score)-gestuurde behandeling een belangrijke bijdrage te leveren aan de verbetering van de behandeling van deze patiënten groep.
hoofdstuk 1: algemene introductie
Dit hoofdstuk is een algemene introductie over de pathogenese, diagnose stelling en behandeling van reumatoïde artritis. In het bijzonder worden het gebruik van anti- TNF, DAS-gestuurde zorg en de “window of opportunity” besproken.
hoofdstuk 2: wijziging van anti-TNF
Hoewel TNF-blokkerende medicatie zeer effectief is, moet bij een bepaalde groep RA- patiënten de behandeling worden gestaakt in verband met bijwerkingen, on- voldoende respons of verlies van effectiviteit tijdens behandeling. Wijzigen naar een ander anti-TNF preparaat behoort tot de mogelijkheden. In een prospectieve open- label studie hebben we de effectiviteit en veiligheid van adalimumab getest in RA- pa- tiënten die faalden op infliximab door ineffectiviteit of bijwerkingen. De behandeling bleek effectief en werd goed verdragen. Het grootste effect werd waargenomen bij patiënten die last hadden van bijwerkingen op infliximab of verlies van effectiviteit tijdens behandeling. Het effect van behandeling met adalimumab was niet afhankelijk van de aan- of afwezigheid van anti-infliximab antilichamen.
hoofdstuk 3: door MRI waargenomen veranderingen in het brein tijdens de behandeling met anti-TNF
Tijdens de behandeling met anti-TNF worden klinische syndromen gerapporteerd die gelijken om multipele sclerose (MS). In enkele van deze patiënten worden bij Magnetic Resonance Imaging (MRI) van het brein afwijkingen gevonden die kunnen passen demyelinisatie of witte stof afwijkingen zoals ook gezien kunnen worden bij MS patiënten. Wij hebben 7 patiënten onderzocht met verschillende MRI technieken (Magnetization Transfer Imaging/ Diffusion Weighted Imaging (DWI)/ Magnetic Re- sonance Spectroscopy (MRS)) voor en na behandeling met anti-TNF. Na behandeling bleek de Magnetization Transfer Ratio histogram piek-hoogte (MTR-Pht) van de witte en grijze stof te verminderden (p<0.01 and p<0.05 respectievelijk). De Apparent Dif- fusion Coefficient van de witte en grijze stof en de metaboliet ratio van het centrum ovale veranderden echter niet na behandeling. De afname van de MTR-Pht suggereert vermindering van parenchym integriteit, echter, de verandering worden niet veroor- zaakt door ontsteking of demyelinisatie gezien de stabiele DWI and MRS data. De verminderde MTR-Pht resulteerde niet in een cognitieve stoornis.
hoofdstuk 4: het effect van anti-TNF op de effectiviteit van griep vaccinatie Richtlijnen adviseren griepvaccinatie bij immuungecompromitteerde patiënten, zoals bij het gebruik van anti-TNF, om zo het risico’s op complicaties ten gevolge van deze virusinfectie te beperken. Echter, het gebruik van immuunsuppressiva kan de effecti- viteit van vaccinatie nadelig beïnvloeden. In een prospectieve studie hebben we de respons na griepvaccinatie gemeten in 112 patiënten met een langbestaande auto-im- muun aandoening die werden behandeld met immuunsuppressive medicatie inclusief anti-TNF (n=64) of zonder anti-TNF (n=48). Tevens werd een controle groep (n=18) gevaccineerd. De antilichaam vorming in de patiënten die met anti-TNF werden behandeld was verminderd. Postvaccinatie geometrische gemiddelde antilichaam titer tegen influenza (A/H3N2 and B) waren significant lager in de 64 patiënten die met anti-TNF werden behandeld vergeleken met de 48 andere patiënten en de gezonde controle groep. Daarentegen was het percentage patiënten met een beschermende titer (≥ 40) na vaccinatie groot (80 tot 94%) en was niet significant verschillend tussen de verschillende groepen. Griepvaccinatie lijkt dus zinvol alhoewel men zich moet rea- liseren dat het effect van griepvaccinatie, zoals vermindering van het aantal influenza- gerelateerde aandoeningen, nooit is onderzocht.
hoofdstuk 5: het effect van anti-TNF op de effectiviteit van pneumococcen vaccinatie
Evenals bij griepvaccinatie wordt bij het gebruik van anti-TNF pneumococcen vaccina- tie aanbevolen. Wij onderzochten het effect van immuunsuppressive therapie, inclu- sief anti-TNF en methotrexaat, op de respons van het pneumococcen polysaccharide (PPS) vaccin. Anti-TNF zorgde voor een additioneel negatief effect op de immunolo-
aantoonbare post-vaccinatie titers. Daarom is dit geen argument om patiënten die de combinatie anti-TNF en MTX gebruiken een pneumococcen vaccinatie te onthouden.
Uiteraard zou het ideaal zijn om deze patiënten te vaccineren voor behandeling.
hoofdstuk 6: initiële combinatie therapie met infliximab/ methotrexaat in de BeSt
Om (progressieve) beperkingen in functionaliteit en schade te voorkomen wordt vroege en effectieve behandeling bij RA essentieel geacht. De combinatie van verschil- lende DMARDs lijkt superieur boven (sequentiële) monotherapie. In de BeSt studie werden (DAS-gestuurde) behandeling-schema’s vergeleken bij patiënten met een vroege en actieve RA. Een van deze strategieën bestond uit de combinatie infliximab plus MTX. Bij patiënten met een lage ziekteactiviteit (DAS≤2.4 gedurende tenminste 6 maanden) werd de infliximab afgebouwd en indien mogelijk de MTX-dosering ver- laagd. Klinische en radiologische uitkomstmaten werden vastgelegd gedurende 2 jaar.
Van de 120 geïncludeerde patiënten, hadden 67 patiënten (56%) een langdurige lage ziekteactiviteit en staakten infliximab na (mediaan) 9.9 maanden met een gemiddelde MTX dosering van 10mg/week na 2 jaar. Deze initiële combinatie therapie bood bij een meerderheid van de patiënten met een vroege en actieve RA de mogelijkheid om infliximab (definitief) te staken zonder reactivatie van de ziekte.
hoofdstuk 7: infliximab intra-articulair
In patiënten met een systeemaandoening zoals RA of artritis psoriatica wordt anti-TNF intra-veneus (infliximab) of subcutaan (etanercept, adalimumab) toegediend. Echter, bij patiënten met een chronische of recidiverende mono-artritis wordt locale therapie geprefereerd in verband met minder bijwerkingen en het snelle resultaat na injectie.
Intra-articulaire toediening met corticosteroïden wordt in dit soort gevallen als stan- daard behandeling beschouwd. Helaas is de kans op een recidief groot (tot 50%). Op theoretische gronden hebben wij infliximab intra-articulair toegediend bij patiënten met een chronische of recidiverende gonartritis. Het betrof een gerandomiseerde, dubbelblinde, optionele cross-over studie waarbij infliximab intra-articulair werd vergeleken met methylprednisolon intra-articulair. Behandeling met infliximab intra- articulair resulteerde niet in een langdurige respons en bleek inferieur ten opzichte van methylprednisolon intra-articulair.
hoofdstuk 8: behandeling van reumatoïde vasculitis met infliximab
Reumatoïde vasculitis (RV) is een zeldzame complicatie van RA met een hoge morbidi- teit en mortaliteit. Immuunsuppressive therapie van keuze bestaat uit corticosteroïden in combinatie met cyclophosphamide. Wij beschreven de negende (gerapporteerde) patiënt met RV die werd behandeld met anti-TNF. Deze behandeling was succesvol.
Anti-TNF kan bij de behandeling met RV worden overwogen, vooral bij patiënten met een contra-indicatie voor cyclophosphamide of zij die onvoldoende respons hebben op deze therapie.
Samenvattend worden in dit proefschrift meerdere klinische aspecten beschreven over het gebruik van anti-TNF. Initiële combinatie behandeling met infliximab en methotrexaat lijkt zeer hoopvol bij patiënten met een vroege RA. Mogelijk dat deze intensieve behandeling zelfs het beloop van de ziekte definitief kan veranderen. Bij patiënten die infliximab (moeten) staken in verband met bijwerkingen of onvoldoende respons valt een 2e TNF-blokker te overwegen hoewel er op dit moment ook andere biologicals voorhanden zijn zoals rituximab en abatacept. Verder onderzoek is nodig voor de plaatsbepaling van de verschillende biologicals. Intra-articulair infliximab lijkt inferieur ten opzichte van intra-articulair methylprednisolon bij patiënten met een chronische of recidiverende gonartritis. Mede gezien de hoge kosten van infliximab lijkt deze toepassing vooralsnog niet zinvol. Daarentegen bleek de toediening van infliximab bij reumatoïde vasculitis effectief en zou kunnen worden overwogen in pa- tiënten met een contra-indicatie voor cyclophosphamide. Hoewel de immunologische reactie op influenza- en pneumococcen vaccinatie was verminderd gedurende behan- deling met anti-TNF was het aantal patiënten met adequate antilichaam vorming sub- stantieel. Conform de richtlijnen valt (griep-) vaccinatie aan te bevelen. Gedurende de behandeling met anti-TNF zijn klinische symptomen beschreven die sterk gelijken op klinische beelden die voorkomen bij patiënten met multipele sclerose. MRI onderzoek van het brein toonde bij deze patiënten afwijkingen die ook bij dit ziektebeeld worden waargenomen. MS vormt dan ook een contra-indicatie voor het gebruik van anti-TNF.
