University of Groningen
The use of organoids in the study of radiation response and therapeutic window
Nagle, Peter
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2018
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Nagle, P. (2018). The use of organoids in the study of radiation response and therapeutic window.
University of Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Dutch Summary
Acknowledgements
Curriculum vitae
List of publications
APPENDICE
S
DUTCH SUMMARY
Conventionele radiotherapie met fotonen/röntgenstralen is een van de meest succesvolle methodes voor kankerbehandeling en wordt gebruikt om ongeveer de helft van alle kankerpatiënten, vaak in combinatie met chirurgie en/of chemotherapie, te behandelen. Desalniettemin wordt het succes van radiotherapie gelimiteerd door tumor radioresistentie en de daaropvolgende recidieven. Bovendien leidt conventionele radiotherapie ook tot niet te vermijden bestraling van het normale weefsel dat het tumorweefsel omringt (1, 2). Hoewel radiotherapie de overlevingskans van een patiënt vergroot, kan de bestraling van normaal weefsel leiden tot een drastisch afname in de kwaliteit van leven door de door bestraling geïnduceerde bijwerkingen (3). Middelen om deze bijwerkingen te verminderen, zoals bestraling met hoge precisie deeltjes, worden continue verbeterd (4). Desondanks is er nog veel kennis nodig om de efficiëntie van radiotherapie te verhogen, de door bestraling geïnduceerde bijwerkingen te minimaliseren en als volgt de kwaliteit van leven van een patiënt na behandelingen te verbeteren. Stralingsresistentie wordt geassocieerd met zowel veranderingen in veel intrinsieke signaleringscasca-des als met wijzigingen in het cellulaire micromilieu. Een signaleringscascade die met stralingsresisten-tie wordt geassocieerd is de TGF-β signaleringscascade (5-7), terwijl veranderingen in p73 (een gen gerelateerd aan p53) signalering ook worden geassocieerd met therapieresistentie (8). Met name de transactivatie (TA) en de N-terminus afgeknipte (ΔN) isovormen van p73 worden verkeerd gereguleerd in vele kankersoorten hetgeen bijdraagt aan therapieresistentie (8). In Hoofdstuk 2 wordt de mogelijk-heid van p73 isovormen om TGF-β signalering te moduleren aangetoond. Overexpressie van de ΔNp73 isovorm, wat normaal gesproken leidt tot dominant-negatieve remmende effecten op p53/p73 (8), bracht in onze handen aanzienlijke verhoging teweeg in TGF-β activatie in vergelijking tot gemuteerde p53 of Tap73 overexpressie. Inderdaad bleek ΔNp73 TGF-β signalering te stimuleren via de formatie van een complex met Smad Bindende Elementen. Vervolgens werd chromatine immuunprecipitatie gebruikt om aan te tonen dat er een directe interactie plaatsvindt tussen ΔNp73 en Smad Bindende Elementen, wat mogelijkerwijs de effecten van ΔNp73 op TGF-β signalering zou kunnen mediëren. Deze interacties tussen TGF-β en ΔNp73 zouden een bijdrage kunnen leveren aan zowel tumor pro-gressie als aan therapieresistentie.
Medicijnen worden vaak toegepast om stralingsresistentie van tumors te verminderen (9). Veel van deze medicijnen richten zich op het DNA-schade response (DDR) (10). Als een cel (of een tumor) een
mutatie heeft die leidt tot een defect in de DDR kunnen andere onderdelen van de DDR compenseren voor het ontstane defect om op die manier de DNA-schade te repareren. Echter, gecombineerde inhi-bitie van een tweede DDR onderdeel kan resulteren in celdood aangezien cellen op dat moment niet in staat zullen zijn om efficiënt om te gaan met de DNA-schade. Dit proces wordt ook wel synthetische letaliteit genoemd (11). Dit concept kan gebruikt worden in de radiotherapie aangezien hierbij grote hoeveelheden DNA-schade worden geïnduceerd en aldus kan inhibitie van de DDR signaleringscasca-des tumor stralingsgevoeligheid verbeteren. De moleculaire chaperonne Hsp70 is verhoogd in vele kankersoorten en kan om die reden een aantrekkelijke drug target zijn om de stralingsgevoeligheid te verbeteren. In Hoofdstuk 3 wordt deze voorheen nog niet geïdentificeerde rol van Hsp70, en zijn co-chaperonne DNAJB6, in de DDR onderzocht.
Door het toepassen van klonogene testen op 3-dimensionele sferoïde celculturen werd in Hoofdstuk
3 gevonden dat inhibitie van het eiwitcontrole eiwit Hsp70 resulteerde in een toename van de
stra-lingsgevoeligheid van zowel cellijnen als primaire cellen wegens het verslechten van de verwijdering van DNA dubbelstrengs breuken (DSB). Bovendien werd, door gebruik te maken van reporter cellij-nen die specifiek zijn voor de voornaamste signaleringscascades van DSB-reparatie (niet-homologe eind-verbinding (NHEJ)) en homologe recombinatie (HR)), een defect in NHEJ geïdentificeerd tijdens Hsp70 inhibitie. Echter, Hsp70 inhibitie had geen effect op HR, wat erop duidt dat Hsp70 zich speci-fiek richt tot NHEJ. Daarnaast werd na laser micro-bestralingen, fluorescent-gelabelde DNAJB6 (een Hsp70 co-chaperonne) direct gerekruteerd naar de plaats van DNA-schade terwijl een knock-out van DNAJB6 resulteerde in een toename van de stralingsgevoeligheid in klonogene testen. Hiermee werd aangetoond werd dat dit eiwit ook een rol zou kunnen spelen in de DDR. Hoewel andere leden van het eiwitcontrolesysteem in het verleden al getest zijn in kankerbehandelingen (12, 13) zou de identificatie van een rol voor Hsp70 in NHEJ mogelijkerwijs een nieuw doelwit kunnen zijn binnen het DDR systeem om tumor stralingsgevoeligheid te kunnen bevorderen.
Er is reeds gesuggereerd dat kankerstamcellen bijdragen aan de radioresistentie van een tumor. Om deze reden richt Hoofdstuk 4 zich op de rol van kankerstamcellen in de resistentie van oesophagustu-moren voor radiotherapie en het gebruik van de mTOR signaleringscascade als doelwit om het effect van radiotherapie op deze tumorsubpopulatie te verbeteren. Door middel van flowcytometrische analyses werd aangetoond dat een voorheen reeds geïdentificeerde subpopulatie van oesophagus cellijnen (CD44+/CD24-) specifiek aanwezig was in gebieden met laag zuurstof en een gebrek aan
voedingsstoffen in de tumor, welke vaak voorkomen juist in kwaadaardige tumoren. Remmers van de mTOR signaleringscascade (torin-1 en rapamycin) die ook selecteren voor deze subpopulatie in zo-wel 2-dimensionale als 3-dimensionale celcultuurcondities veroorzaakten stralingsresistentie, terwijl stimulatoren van mTOR het tegenovergestelde effect toonden. Tot slot werd de CD44+/CD24- subpo-pulatie geïdentificeerd in van patiënt afkomstige tumor organoïden, hetgeen mogelijkerwijs gebruikt zou kunnen worden in combinatie met radiotherapie om stralingsongevoelige kankerstamcellen in oesophaguskanker te onderdrukken.
Het verhogen van de stralingsgevoeligheid van een tumor is een methode om het therapeutische effect van radiotherapie te verbreden. Een andere mogelijkheid is om de regeneratie van normaal weefsel om de tumor heen beter te beschermen of te verbeteren, waardoor een hogere dosis op de tumor gegeven zou kunnen worden. Tijdens bestraling wordt omliggend normaal weefsel onvermij-delijk bestraald daarbij leidend tot bijwerkingen (zowel vroege als late) in het normale weefsel (3). Normaal weefsel stamcellen zijn essentieel voor de homeostase en regeneratie van weefsel (14). Als gevolg van schade zullen stamcellen gaan delen om het door celdood verloren weefsel te vervangen. In het geval van door bestraling geïnduceerde schade is het DNA van deze cellen echter ook bescha-digd wat kan leiden tot het onvermogen van cellen om te delen hetgeen kan resulteren in de dood van deze cellen, wat leidt tot een afname in vervanging van beschadigde of verouderde cellen, wat uitein-delijk leidt tot het disfunctioneren van het bestraalde weefsel. In Hoofdstuk 5 & 6 worden modellen beschreven die zijn ontwikkeld om de effecten van verschillende vormen van bestraling op normaal weefsel stamcellen te bestuderen.
Zoals voorheen besproken zijn de na bestraling overlevende stamcellen de essentiële cellen voor weefsel regeneratie. Echter, het onderzoeken van de effecten van bestraling op stamcellen is inge-wikkeld gebleken wegens verschillende problemen. Voor veel weefsels is er geen duidelijke stamcel-populatie gedefinieerd of gekarakteriseerd, het is onbekend waar deze cellen zich bevinden en het is onbekend hoe deze cellen te kweken. In Hoofdstuk 5 is een eerder ontwikkeld kweek methode voor muizen speekselklierstamcellen geoptimaliseerd voor het gebruik in bestralingsonderzoek. In eerste instantie werden de effecten van bestraling met deeltjes met verschillende lineaire energie overdracht (LET) op 2-dimensionale (2D) en 3-dimensionale (3D) celculturen vergeleken. Door middel van klono-gene testen in 2D culturen en 3D culturen werd aangetoond dat stamcellen in 2D gevoeliger waren dan in 3D. Tevens bleek dat zowel 2D als 3D culturen een toename van LET resulteerde in een afname
van overleving na bestraling. Tot slot werden van muizen afkomstige speekselkliercellen bestraald met variërende LET deeltjes om een indicatie te geven van het effect van bestraling op normaal weef-selstamcellen. Dit onderzoek geeft de potentie weer om een eerder ontwikkeld cultuurmodel met als doel om weefsel te regenereren te gebruiken als in vitro model voor het bestuderen van de response van normaal weefsel stamcellen op verschillende vormen van bestraling.
Het effect van lage dosis bestraling op stamcellen afkomstig van normaal weefsel is onderzocht in
Hoofdstuk 6 weer gebruik makend van het in vitro op organoïden gebaseerde model zoals
beschre-ven in Hoofdstuk 5. Geoptimaliseerd foton radiotherapie heeft als doel om de hoogste dosis aan een tumor te leveren waarbij de dosis aan het weefsel om de tumor heen afneemt met de afstand van de tumor. Het doel van zulke behandelingen is om de complicaties in normaal weefsel als gevolg van radiotherapie te minimaliseren. Echter, voorheen uitgevoerd onderzoek naar de impact van klinisch relevant lage bestralingsdoses hebben zich voornamelijk gericht op kankercellijnen en toonden aan dat lage doses van bestraling een disproportioneel hoge impact kunnen hebben in vergelijk met hoge doses (15-17). Hierom is het van belang om het effect van lage bestralingsdoses op normaal weefsel stamcellen te begrijpen.
In Hoofdstuk 6 werd voor de eerste keer vastgesteld dat een lage bestralingsdosis van het gebied in de rattenspeekselklier waar zich de meeste stamcellen bevinden resulteerde in een buiten proportionele afname van de functie vergeleken met hogere doses. Daaropvolgend werd aangetoond, met behulp van muis afkomstige speekselklier organoïden, dat deze afname werd veroorzaakt door een in verge-lijking met hoge bestralingsdoses, vergrote afname in de klonogene overleving van stamcellen bij lage doses, veroorzaakt door een gebrek aan activatie van de DDR tijdens lagere doses. Om klinische rele-vantie aan te tonen, werd gedemonstreerd dat een relatief lage bestralingsdosis een grotere impact heeft op van patiënt afkomstig normaal weefsel stamcellen dan een lichtelijk hogere dosis.
Om een optimale dosis van bestraling aan een tumor te leveren moeten meerdere fracties van be-straling aan de tumor worden geleverd. Dit leidt tot meerdere lage dosis fracties aan het tumor om-liggende normale weefsel. Om die reden worden tot slot in Hoofdstuk 6 van muis afkomstige speek-selklierstamcellen bestraald met meerdere relevante lage dosis fracties. Er werd vastgesteld dat gefractioneerde lage doses schadelijker zijn voor de overleving van normaal weefsel stamcellen dan het geven van een keer equivalente hogere dosis, waar normaal gesproken bij hogere doses dit
an-dersom is door activatie van DDR. Dus het minimaliseren van de bestralingsdosis van normaal weefsel stamcellen heeft een groter effect dan een lichtelijk hogere bestralingsdosis. Indien mogelijk, zou het gunstig zijn om hoog geconcentreerde stamcelregio’s volledig uit het bestralingsveld te verwijderen om de therapeutische index te bevorderen.
Samenvattend heeft het onderzoek beschreven in dit proefschrift een aantal nieuwe methodieken en inzichten verschaft in de effecten van straling op tumor en normaal weefsel stamcellen, welke verder onderzocht zouden kunnen worden om radiotherapie verder te optimaliseren.
ACKNOWLEDGEMENTS
The work in this thesis could never have been performed without the help and support of many wonderful people over the years. Whether it was directly involved in the work presented in this thesis or distracting me from it, each contribution got me to where I am today, and I would like to spend a few moments to acknowledge you all.
Firstly, I would like to thank my supervisors over the years. Rob, you always stood by me and showed your confidence in me and my ability. I learned so much from you on all aspects of science – planning experiments, writing, critically thinking about my work and other people’s work. Particularly in the later years, you helped me grow and develop, and I owe so much of my scientific capacity to you. We went to many conferences together and had enjoyable times, but you also opened your doors for amazing barbecues and beer chicken every year. Hans, although we didn’t have many interactions over the years, I always appreciated your input. In the times I presented at the Radiation Oncology departmental talks and the individual meetings that we had, I always felt that you were enthusiastic about the work that we were doing, despite already being extremely busy with running a clinical department. Roland, you gave me this opportunity here in Groningen and I always enjoyed working together with you. Although you left the department, your impact on me as a scientist is something that I will never forget. I learned a lot from you over the years, both techniques in the lab and scientific thinking. Your enthusiasm for teaching was always clear, and that laid the foundations for the way I try to teach the students who work with me. John, you became involved in my work sometime in the middle of my PhD through the thyroid project with Andries and in particular through the esophagus project together with Daisy, and I was really happy to stay working together with you in my post-doc position. You really show great enthusiasm and support.
Next, I would like to thank the assessment committee – Prof. Marcel van Vugt, Prof. Jan Bussink and
Prof. Nils Cordes – for taking time to evaluate my thesis. It was an honour to have my thesis approved
by you.
There were also some people over the years, who although were never officially my supervisors, I learned so much from and really appreciate their contributions to this work. Nynke, I think my project changed a lot when we started working together. You and Jurjen helped me in and outside the lab in
many ways over the years, and for that you are really both amazing. I hope we can keep up our annual visit to the Aa-kerk in the coming years, so that I can keep learning things outside the lab from you.
Peter van Luijk, you were an exceptional source of knowledge and a great help to me, particularly in
the later years of my thesis. Being a physicist by training, you often had a different, but exciting, take on results, which lead to many interesting discussions. Ronald, when I first started to join the Friday morning meetings you were always enthusiastic and helpful. But most of all you were friendly and easy to talk to. I always enjoyed stopping in the corridor as you left the PhD meetings of others and just chatting to you.
Harrie, much of the work in this thesis is thanks to you. You gave me a very honest opinion after
one talk, and from that point on I wanted to simultaneously prove you right and prove you wrong. This drove me forward during my PhD because I know you wouldn’t have given it any time if you didn’t think it was worth it. I always appreciated your honesty and encouragement. Thank you. Steven, working with you on the Hsp70/DNAJB6 project has been a lot of fun. In a relatively short time, I have learned a lot from you in how to approach experiments and I found myself looking at science with a far broader outlook after discussions with you. Ody, you often came to me after my departmental talks with enthusiasm, encouragement and ideas for interesting experiments, and that was a great source of confidence for me.
This thesis includes many different radiation experiments, and these would not have been possible without the help of many people. Arnout van der Borden, Jan Wierenga and Peter van der Hulst of the Department of Radiation Oncology, UMCG, thank you for your help performing the x-ray irradiation experiments, especially for the experiments planned in a rush that were needed to complete papers.
Sytze, Marc-Jan, Harry and all the operators of the cyclotron in the KVI, thank you for your help
with the C-ion experiments, your patience in explaining many different (and possibly basic) aspects of physics (not just the beam) and thank you for the long hours that you put in to ensure the beam was working. To all those who helped with the neutron experiments at the PTB, Braunschweig, particularly
Ulrich Giesen, thank you.
To all the students who helped me over the years, I hope you enjoyed your projects as much as I enjoyed supervising you. Emily, Wouter, Michelle, Marco, Margriet and Pieter, thanks for all your hard work, and I hope you all have a successful future whether you stay in science or not.
Martti, we went through a whole lot together, most of it good, but some of it tough, but in the end,
we made it out the other side, with both of us standing (just about ;)). We shredded the streets of Groningen for a few years before we took to the streets of Italy and Greece together. But I also learned a lot through you of how I should put myself forward in group meetings and scientifically in general. I’m still not sure how you did it, but I know you cheated racing through the park! Sara, thanks for helping both of us get through everything and thanks for the polpette. Daisy and Julie, we always had fun and laughs together in the office, but we also worked well together on projects. Daisy, it was also nice to release our frustrations together when things weren’t going as planned because we always ended up laughing together. And a big thank you to Eduard for doing such a great job on the layout and cover design of this thesis. Andries, although you’ve changed office so many times after your medical internships, I really enjoyed the time sitting next to you in room 557, it was just a pity your desk was taken each time you came back. Lara, for all the help with the paper, but especially for all the celebrating of submissions (and finally accepting) of the paper. Thanks for all the different celebrations (New Year’s parties, submission and re-submissions and finally acceptance of the paper to name a few) we had together, also with Brian. Paola, thanks for a lot of fun and always making me laugh with stories of your weekend adventures. Thankfully, I even participated in some of the adventures. Sorry for my bad Mexican accent :).
Mirjam and Anne, thanks for all your help with experiments over the years, and thanks for the long
conversations on the long days in the cell culture and for playing ‘name the singer on the radio’. Oh, and Mirjam, thanks for letting me use the last flow hood in the tissue culture lab ;). Vivian, you were also pretty good at the radio game, but we also got on really well in a relatively short period of time because we seem to have a lot of interests in common, so I’m sure you’ll easily handle the coming years of your PhD. Thanks for the help with the Dutch summary. Sonja, Ghazaleh, Till and Sai, thanks for all the enjoyable times in the office over the years – it was a pleasure to share it with you. Yamini,
Djoke, Nienke, Fleur, Yi and Daniëlle, you all made Rob’s group an amazing group to work in over the
years. Thank you so much for all the fun with dinners, drinks, ice skating and everything else we did over the years. Reinier, you were always willing to help, but most of all to go to a bar, or the football stadium or to get loempia.
Hette, gone but never forgotten. Not many words can express what a colourful character you were
in our group without a mention of you, or your stainings, or how you looked after the students (didn’t matter if they were PhD, masters or bachelors). Thanks, Hette.
Vaishali, Melanie and Melania you guys are amazing. I missed having you around the lab over the
last few years, and all our dinners and parties together. Also, Vaishali, thanks to your mum for making you extra lunch for me every day when she visited. Despina, Yixian, Wonde, Francesco and Matteo, we all started our PhD adventures around the same time, so I always had one of the best groups of friends as I went through the years in the labs. We have so many memories together that I will never forget. The boys from Brazil, Gabriel and Eduardo, you added the samba flow to the lab :). You’re both great friends and I can’t wait to hang out with both of you together. Anita, Roald, Yu Yi, Nico, Hein,
Liza, Els, Wouter (again), Niels, Suzanne and Abhi, thanks for all the fun over the years. Marianne, for
years I always had lots of fun with you on Monday and Tuesday mornings in the cell culture – sorry for moving more to the primary cell lab. Jeanette, Bart, Ellie and Maria, you are the heartbeat of the lab and make the fifth floor into a big family. You always look after the PhD students on the floor and make it an amazing place to work and grow. Thanks.
Greetje, thanks for all your help over the years. Whether it was scheduling meetings with Rob or
organizing rental cars for experiments, you always helped make everything run smoother. Klaas, thank you for all your help and guidance over the years at the UMIC, particularly with the TissueFAxs.
Jan-Binne, thanks for all your help collecting esophagus material. It was always a nice conversation as we
waited. Idil, thanks for your fun conversations and encouragement when you came to the fifth floor to work in the cell culture. Ralph, Mario and Ruben, thanks for the fun we had on the sports tournament football team together, with Francesco and Wouter. I think we made the right choice to miss the semi-final this year though :).
Peter, Fede and Pranav, I originally met you guys by extension through the lab, but you guys were great
over the years. You didn’t help me in the lab, but you certainly helped outside it! Peter, we’ll always have the adventures in the melting pot together and our trips to the Green Hell. Fede, what a guy! From our regular swimming training together to our trip to Italy to watch ‘Il Derby della Madonnina’ together (and everything in between), we had some amazing times together! Pranav, you are the most chilled out and easy-going guy I’ve ever known, but you still manage to be amazingly successful. I don’t know how you do it. We’ve all gone different ways over the years, but we still manage to keep
in contact and I really hope it stays that way.
Barry, Brian, Conor, Dave, Darragh, Kieran, Lloyd, Mark, Michael, Mike and Sean, thanks for ‘Walking
thru the desert’ with me for the last few years. I wasn’t in Ireland so often over the last few years, but you guys made it worth it every time! Vincenzo, Lotte, Cate and Francesco (and Rosa and Sara),
Francesco and Elena thanks for each pranzo e cena together.
To my dear paranymphs, Sarah and Cecilia, thanks for helping me prepare for this day. Sarah, you were one of the ever-present people throughout my PhD. Since my very first day when we met for the first time crossing the Brug and you told me about the perils of getting lost in the corridors of UMCG, you (and later Eev) were always there for me no matter what I needed, whether it was at the lab or not. I know that even if I leave Groningen, this will always remain the same. Cecilia, I don’t know what to write about you. You started in August about a year and a half after me, sharing an office at first, and immediately we were close. I could almost put you into all the groups in these acknowledgements – at different times you were like both a supervisor and a student to me, you helped me with experiments, you were a friend both inside and outside the lab. You supported me through everything a PhD can throw at a person and I couldn’t have done it without you. Thank you, paranymphs!
To my mum’s brothers and sisters – Wineke, Wim, Michael, Frederik-Jan, and Peter – and my cousins, thanks for your support over the years. In particular, I want to thank you, Frederik-Jan. Without you this wouldn’t have been possible. You gave me my first real opportunity in science in Maastricht and I have loved every minute working with you. This thesis position effectively came through the internship you gave me. I’m not sure I would have stayed in science if it wasn’t for the fun I had and the enthusiasm which I developed in your lab. You have been my scientific role model over the years, and I can’t thank you and Karin enough.
Finally, thanks to my parents, Kevin and Annemieke, and my brothers, John and Fred, for all their love and support over the years. Thanks for always being there when I needed you and making this all possible. Thanks for listening to my complaints. Thanks for playing tennis when I was home. Thanks for letting me lie on the couch when I visited during my holidays. Thanks for helping me relax. Thanks for the motivation you gave me. This book is for you.
CURRICULUM VITAE
Peter William Kevin Nagle
Experience
2017 – present Departments of Surgical Oncology, Radiation Oncology and Cell Biology,
University Medical Center Groningen, Groningen, Netherlands Post-doctoral fellow
Under the supervision of Prof. John Plukker and Prof. Rob Coppes
2012 – 2017 Departments of Radiation Oncology and Cell Biology, University Medical Center
Groningen, Groningen, Netherlands PhD student
Under the supervision of Prof. Rob Coppes and Prof. Hans Langendijk
2011 Department of Toxicology, University of Maastricht, Maastricht, Netherlands
Intern
Under the supervision of Dr. Roland Chiu and Prof. Frederik-Jan van Schooten
Education
2009-2010 University of East Anglia, Norwich, UK
MSc Biotechnology for a Sustainable Future with distinction
2005-2009 University College Cork, Cork, Ireland
BSc (Biochemistry) Degree
Conference oral presentations
2017 Dutch Society for Radiation Biology (NVRB) Annual Meeting (Utrecht, Nether
lands)
2017 15th International Wolfsberg Meeting on Molecular Radiation Biology/Oncology
(Ermatingen, Switzerland)
2016 42nd International Meeting of European Radiation Research Society
(Amsterdam, Netherlands)
2015 Dutch Society for Radiation Biology (NVRB) Annual Meeting (Utrecht, Nether
lands)
2014 41st International Meeting of European Radiation Research Society (Rhodes,
Greece)
2014 Dutch Society for Radiation Biology (NVRB) Annual Meeting (Utrecht, Nether
Awards
2017 ESTRO-Wolfsberg Travel Award
2016 NVRB (Dutch Society for Radiation Biology) Klaas Breur Travel Grant
2014 ERRS Young Investigator Award 41st International meeting of European Radiati
on Research Society
LIST OF PUBLICATIONS
Nagle PW, Hosper NA, Barazzuol L, Jellema AL, Baanstra M, van Goethem MJ, Brandenburg S, Giesen
U, Langendijk JA, van Luijk P, Coppes RP. Lack of DNA damage response at low radiation doses in adult stem cells contributes to organ dysfunction. Clinical Cancer Research (in press)
Nagle PW, Plukker JTM, Muijs CT, van Luijk P, Coppes RP. Patient-derived tumor organoids for
predic-tion of cancer treatment response. Semin Cancer Biol. 2018 Jun 30. pii: S1044-579X(18)30046-4. doi: 10.1016/j.semcancer.2018.06.005. [Epub ahead of print]
Nagle PW*, Hosper NA*, Ploeg EM, van Goethem MJ, Brandenburg S, Langendijk JA, Chiu RK, Coppes
RP. The In Vitro Response of Tissue Stem Cells to Irradiation With Different Linear Energy Transfers. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016; 1:95(1): 103-11 *Equal contribution
van der Veen SJ, Ghobadi G, de Boer RA, Faber H, Cannon MV, Nagle PW, Brandenburg S, Langendijk JA, van Luijk P, Coppes RP. ACE inhibition attenuates radiation-induced cardiopulmonary damage. Ra-diother Oncol. 2015; 114(1): 96-103
Schults MA, Chiu RK, Nagle PW, Wilms LC, Kleinjans JC, van Schooten FJ, Godschalk RW. Genetic po-lymorphisms in catalase and CYP1B1 determine DNA adduct formation by benzo(a)pyrene ex vivo. Mutagenesis 2013; 28(2): 181-5.
Niemantsverdriet M, Nagle PW, Chiu RK, Langendijk JA, Kampinga HH, Coppes RP. ΔNp73 enhances promoter activity of TGF-β induced genes. PLoS One 2012; 7(12): e50815
Schults MA, Nagle PW, Rensen SS, Godschalk RW, Munnia A, Peluso M, Claessen SM, Greve JW, Dries-sen A, Verdam FJ, Buurman WA, van Schooten FJ, Chiu RK. Decreased nucleotide excision repair in steatotic livers associates with myeloperoxidase-immunoreactivity. Mutat Res. 2012; 736(1-2): 75-81
