| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
NEDERLANDS TIJDSCHRIFTVOOR DERMATOLOGIE & VENEREOLOGIE, VOL. 15, JANUARI 2005
12
Classificatie van ziektebeelden
Erythema exsudativum multiforme (EM) in zijn “minor”- en “major”-varianten werd van oudsher ingedeeld binnen het spectrum van Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxi- sche epidermale necrolyse (TEN). Volgens recente inzich- ten is deze indeling echter achterhaald en dient een verschil te worden gemaakt tussen EM (“minor” en “major”) ener- zijds en SJS en TEN anderzijds. SJS en TEN worden wel gezien als gradaties van hetzelfde ziektebeeld. De volgende kunstmatige indeling wordt gebruikt afhankelijk van het percentage aangedane huidoppervlak: <10% SJS, 10-30%
SJS-TEN-overlap en >30% TEN.
EM en SJS/TEN kunnen meestal goed worden onderscheiden op basis van de klinische symptomen en de etiologie. Het on- derscheid tussen EM en SJS/TEN is van belang, omdat EM een aandoening is die vanzelf overgaat zonder noemenswaar- dige restverschijnselen, terwijl SJS en TEN met een aanzien- lijke morbiditeit en mortaliteit gepaard gaan. De therapeutische benadering van EM en SJS/TEN is ook verschillend. In de praktijk is het met name aan het begin van het ziekteproces vaak moeilijk om deze aandoeningen uit elkaar te houden. De belangrijkste kenmerken van EM en SJS/TEN worden in Tabel 1 beschreven. Een goede weergave van de efflorescenties is te vinden op de EuroSCAR-website (http://www.b3e.jussieu.
fr/euroscar/).
De EuroSCAR-studie
Doel van de EuroSCAR-studie
Tussen 1997 en 2002 participeerde de Leidse kliniek in de EuroSCAR-studie (European group to study Severe Cutaneous Adverse Reactions). De EuroSCAR-groep kwam voort uit de SCAR-groep en werd geïnitieerd door Franse, Duitse en Italiaanse onderzoekers. Er namen ook Israëlische, Oostenrijkse, Spaanse en Nederlandse onder- zoekers aan deel.
Het doel van de EuroSCAR-studie was primair om het ri-
sico van SCAR ten gevolge van verschillende geneesmiddelen in te schatten, waarbij speciale aandacht bestond voor recente- lijk op de markt gebrachte geneesmiddelen. De meest ernstige geneesmiddelenreacties die onderzocht werden waren SJS, TEN en AGEP. Patiënten met AGEP (acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose) worden hier niet besproken.
Studieontwerp
Er werd gebruik gemaakt van een case-control studie- ontwerp. Casus waren patiënten met SJS of TEN die op- genomen waren in het ziekenhuis. Controles bestonden uit patiënten die opgenomen waren in hetzelfde zieken- huis vanwege een acute infectie, een trauma of electieve chirurgie. Deze patiënten vormen een redelijke weergave van de gezonde populatie, omdat ze door een toevallige samen-
Klinisch beeld en oorzaken van erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse
J.N. Bouwes Bavinck1, E.J.S. Lai A Fat1, S.H. Kardaun2, J. Kabel3, W. Diemont3
erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson- syndroom, toxische epidermale necrolyse Samenvatting
De verschillen tussen erythema exsudativum multiforme (“minor” en “major” ) enerzijds en Stevens-Johnson-syn- droom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) ander- zijds worden besproken. De EuroSCAR-studie was in staat om geneesmiddelen met een hoog risico op SJS en TEN op te sporen en kon ook geneesmiddelen met een lager risico of zonder risico identificeren. Een opsomming van deze geneesmiddelen wordt gegeven. Infecties bleken niet of slechts in geringe mate bij te dragen aan het ontstaan van SJS en TEN. In samenwerking met het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb werden maandelijks e-mails gestuurd aan deelnemende dermatologen met de vraag of zij de afgelopen maand patiënten met SJS, TEN, AGEP of DRESS hadden gezien. Dit leidde tot een aanzienlijk hogere rapportage van SJS, TEN en AGEP dan voordat deze methode werd gebruikt.
Summary
The spectrum of erythema multiforme (“minor” and “major”) on one side and Stevens Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) on the other side are described and the differences between these entities are discussed.
The EuroSCAR study enabled us to pinpoint drugs with a high risk for SJS and TEN and to identify drugs with lower re- lative risks or without risk to induce SJS and TEN. A summary of these drugs is provided. Infections did not or only slightly contribute to an increased risk of SJS and TEN. Monthly e-mails sent to a large group of participating dermatolo- gists has led to a higher reporting rate of severe cutaneous adverse reactions to the Netherlands Pharmacovigilance Centre (Lareb).
Afdelingen Dermatologie, 1Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden,
2Academisch Ziekenhuis Groningen, en 3Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, ‘s-Hertogenbosch.
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
NEDERLANDS TIJDSCHRIFTVOOR DERMATOLOGIE & VENEREOLOGIE, VOL. 15, JANUARI 2005
13
loop van omstandigheden in het ziekenhuis terecht waren gekomen (bijvoorbeeld een acute infectie bij een overigens gezond iemand, een ongeval of een electieve ingreep). De casus en controles werden onderworpen aan gestructureerde vragenlijsten, waarbij het klinisch beloop, de medische voor- geschiedenis en de geneesmiddelen die gedurende 4 weken voor de opname werden gebruikt, nauwkeurig werden verza- meld. Van al deze geneesmiddelen werden de startdatum en de datum van stoppen genoteerd. De casus werden twee keer per jaar gevalideerd in bijeenkomsten van het expertteam op basis van het klinisch beloop, de klinische foto’s en de histolo- gie. Alleen casus en controles die aan alle vooraf gedefinieerde criteria voldeden werden in de studie opgenomen.
De inschatting van de kans op een SJS/TEN ten gevolge van bijvoorbeeld medicatiegebruik is uitgedrukt als relatief risico. Voor het berekenen van deze relatieve risico’s werd multivariate ongeconditioneerde logistische regressie ge- bruikt, waarbij voor leeftijd, geslacht, land van oorsprong en een reeks andere mogelijke verstorende variabelen werd gecorrigeerd. In totaal werden 379 casus en 1505 controles voor de analyses geaccepteerd (waarvan 15 casus uit Nederland).
Resultaten
Allopurinol (Apurin®, Zyloric®) was het meest frequent ge- associeerd met een SJS/TEN, namelijk bij 66 van de 379 casus (17,4%), vergeleken met een expositie bij 28 van de
1505 controles (1,9%), resulterend in een relatief risico van 19 (95% betrouwbaarheidsinterval: 11 tot 33). Vergeleken met de SCAR-studie die tussen 1993 en 1997 werd uitge- voerd (5,3% in casus en 1,0% in controles) verdubbelde het gebruik van allopurinol van 1% naar bijna 2%. De gemid- delde dagelijkse dosering allopurinol was hoger in casus dan in controles. Het risico was met name aanwezig gedu- rende de eerste weken na de start van de behandeling met allopurinol en verdween bij langdurig gebruik. Internisten dienen er voor te zorgen dat het voorschrijven van allopu- rinol alleen op strikte indicatie geschiedt en dat de initiële dosis niet te hoog is.
Andere geneesmiddelen die een hoog relatief risico hadden (gedefinieerd als een onderste 95% betrouwbaarheidsin- terval van 3 of hoger) op het ontwikkelen van SJS/TEN waren: nevirapine (Viramune®, anti-retroviraal middel, non-nucleoside reversetranscriptaseremmer), co-trimoxa- zol (Bactrimel®, Eusaprim®, Sulfotrim®), andere anti- infectieuze sulfonamides, lamotrigine (Lamictal®, nieuw anti-epilepticum), carbamazepine (Tegretol®), fenobarbital, fenytoine (Diphantoïne®, Epanutin®), en Oxicam-NSAIDS (meloxicam = Movicox®, piroxicam = Brexine®, tenoxicam = Tilcotil®). De risico’s waren met name hoog binnen 4 weken na het starten van de therapie. Bij langduriger gebruik nam het risico snel af.
Anti-infectieuze geneesmiddelen met een verhoogd rela- tief risico waren: macroliden, quinolonen, cefalosporines, tetracyclines en aminopenicillines. Geneesmiddelen die in de EuroSCAR-studie niet waren geassocieerd met SJS/
EM SJS/TEN
Huidafwijkingen Typische schietschijflaesies of verheven Vlakke atypische schietschijflaesies, atypische schietschijflaesies ‘spots’ (roodpaarse nauwelijks
palpabele plaques), blaren Distributie Voorkeur voor distale delen van Voorkeur voor de romp
de extremiteiten; romp slechts en meer proximale delen van in geringe mate aangedaan de extremiteiten
Slijmvliesafwijkingen Lippen en mondslijmvlies Lippen en mondslijmvlies
vaak aangedaan vrijwel altijd aangedaan
Uitgebreidheid Meestal minder dan SJS tot 10% aangedaan
10% lichaamsoppervlak SJS-TEN overlap 10-30%
TEN meer dan 30%
Etiologie Meestal viraal (herpesvirus, Meestal medicamenteus (sulfonamiden,
Mycoplasma pneumoniae) antibiotica, antiepileptica, allopurinol)
Prognose Uitstekend Hoge morbiditeit en mortaliteit, sterk afhankelijk van uitgebreidheid.
Therapie Symptoombestrijding Symptoombestrijding, omgekeerd geïsoleerd verplegen, goede vochtbalans, experimenteel:
intraveneuze immunoglobulines, dexamethasonpulstherapie.
Tabel 1. Kenmerken van EM en SJS/TEN.
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
NEDERLANDS TIJDSCHRIFTVOOR DERMATOLOGIE & VENEREOLOGIE, VOL. 15, JANUARI 2005
14
TEN waren: benzodiazepines, bèta-blokkers, ACE-rem- mers, calciumkanaalblokkers, thiazide-diuretica, statines, propionzuur NSAID’s (dexibuprofen, dexketoprofen, feno- profen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen en tiaprofeenzuur), insuline en orale anticonceptiva.
EuroSCAR en de rol van infecties
Een tweede doel van de EuroSCAR-studie was om de rol van infecties te bestuderen. Een infectie wordt behandeld met anti-infectieuze geneesmiddelen en vervolgens kan er een SJS of TEN ontstaan. De vraag was of de infectie of de daartegen gegeven anti-infectieuze geneesmiddelen verantwoordelijk waren voor het ontstaan van de SJS of TEN. De relatieve risico’s op het ontstaan van SJS/TEN was 8 (95% betrouwbaarheidsinterval: 5 tot 11) voor alle anti-infectieuze geneesmiddelen gecombineerd en 2 (95%
betrouwbaarheidsinterval: 1 tot 3) voor alle infecties ge- combineerd. Gestratificeerde analyses toonden echter geen verhoogd risico ten gevolge van infecties in de subgroep van casus en controles die waren blootgesteld aan anti-in- fectieuze geneesmiddelen. In casus en controles die aan sterk verdachte niet-anti-infectieuze geneesmiddelen waren blootgesteld werd wel een licht verhoogd risico ten gevolge van infecties gevonden. Er kon worden geconcludeerd dat de anti-infectieuze geneesmiddelen en niet de behandelde infectie verantwoordelijk waren voor de SJS/TEN. Het kon echter niet worden uitgesloten dat infecties tot op zekere hoogte het risico van SJS/TEN doen toenemen, wanneer patiënten aan andere dan anti-infectieuze geneesmiddelen worden blootgesteld.
Doel en resultaten van de RegiSCAR-studie In 2002 ging de EuroSCAR-groep over in de RegiSCAR- studie (http://regiscar.uni-freiburg.de/index.html).
Sindsdien doen ook de Groningse kliniek en het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb mee aan de studie. De hoge bevolkingsdichtheid en de hoge graad van medewerking door de Nederlandse dermatologen maken Nederland een zeer geschikt land om in samenwerking met andere landen ernstige huidafwijkingen door geneesmiddelen te bestu- deren. Patiënten worden geanonimiseerd centraal geregi- streerd en DNA, serum en lymfocyten worden opgeslagen om verschillende betrokken factoren bij deze ziektebeelden te kunnen onderzoeken. Hierbij wordt met name gekeken naar genetische aspecten. Het doel van dit onderdeel van de studie is om te onderzoeken of bepaalde genetische po- lymorfismes een verhoogd risico geven voor het ontstaan
van SJS/TEN. Een ander doel van deze studie is, om een indruk te krijgen van de incidentie van SJS, TEN, AGEP en DRESS in Nederland. De dermatologen in alle zieken- huizen in Nederland hebben het verzoek gekregen om een maandelijkse e-mail te beantwoorden, met daarin de vraag of ze de afgelopen maand een patiënt met de eerder genoemde diagnoses hebben gezien. Bij elkaar doen 58 ziekenhuizen, waaronder de academische en de grotere perifere zieken- huizen, mee aan dit onderzoek. Tussen 1 september 2003 en 1 juli 2004 werden 16 mogelijke casus met SJS/TEN of AGEP gemeld. De opbrengst aan nieuwe casus met SJS/
TEN en AGEP blijkt met het sturen van een maandelijkse e-mail beduidend hoger te zijn. De rapportage nam toe van 0,9 casus per maand tot 1,6 casus per maand.
Conclusie
De EuroSCAR-studie heeft reeds tot belangrijke resultaten geleid en de publicaties van deze bevindingen zijn binnen- kort te verwachten.Daarnaast wordt veel verwacht van de RegiSCAR-studie die met name genetische aspecten van SCAR zal belichten. Ook na het RegiSCAR-tijdperk zal er een belangrijke plaats blijven bestaan voor onderzoek naar SCAR in Nederland.
LITERATUUR
1 Rabelink NM, Brakman M, Maartense E, Bril H, Bearda Bakker-Wensveen CAH, Bouwes Bavinck JN. Erythema multi- forme versus Stevens-Johnson-syndroom en toxische epiderma- le necrolyse; belangrijk diagnostisch onderscheid. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:2089-2094.
2 Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994;331: 1272-85.
3 Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L,et al. Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. N Engl J Med 1995;333:1600-7.
4 Roujeau JC. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis are severity variants of the same disease which differs from erythema multiforme. J Dermatol 1997;24:726-9 5 Bachot N, Roujeau JC. Differential diagnosis of severe cutane-
ous drug eruptions. Am J Clin Dermatol 2003;4:561-72.
6 van der Meer JB. Stevens-Johnson-syndroom en toxische epi- dermale necrolyse: Therapiebeleid bij deze levensbedreigende ziekte. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:1538-43.
7 van der Meer JB, de Jong MCJM, Beerthuizen G, et al.
Dexamethason pulstherapie van toxische epidermale necro- lyse (TEN): versnelling van re-epithelialisatie. Ned Tijdschr Dermatol Venereol 2000;10:34-5.
8 Viard I, Wehrli P, Bullani R, et al. Inhibition of toxic epider- mal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science 1998;22:490-3.
