I De Teratologie Informatie Service

(1)

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2016;160: A9900 1

PERSPECTIEF

I

n Nederland gebruiken ongeveer 8 op de 10 zwangere vrouwen op enig moment van de zwangerschap een voorgeschreven geneesmiddel.¹ Ze doen dat om ver- schillende redenen. Sommigen raken ongepland zwanger terwijl ze kortdurend een geneesmiddel gebruiken, ande- ren hebben een chronische ziekte of krijgen een aan de zwangerschap gerelateerde aandoening waarvoor medicatie noodzakelijk is. Geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap is niet altijd te vermijden, want niet- behandelen is vaak ook niet zonder risico. Sommige ziekten hebben, indien onbehandeld, nadelige gevolgen zoals prematuriteit, verminderd geboortegewicht of zelfs overlijden van moeder of kind – denk aan insulten bij epilepsie of aan opvlamming van een inflammatoire darmziekte.^2,3

Angst voor de effecten van een middel op de foetus kan bij zwangere vrouwen leiden tot onnodige bezorgdheid en soms zelfs tot invasieve diagnostiek of afbreking van een gewenste zwangerschap.⁴ In voorkomende gevallen zal de arts samen met de patiënt de risico’s van het middel moeten afwegen tegen de risico’s van niet-behandelen, bij voorkeur op basis van goede en betrouwbare kennis.

De Teratologie Informatie Service (TIS) is opgericht om in die kennis te voorzien – waarbij ‘teratologie’ een enigs- zins misleidende benaming is omdat de informatie niet alleen de organogenese betreft, maar zich uitstrekt over de hele periode van spermatogenese, zwangerschap en lactatie.

De TeraTologie informaTie Service

De tragedie met thalidomide (Softenon^®) maakte in de jaren 60 duidelijk hoe weinig men eigenlijk wist over de effecten van exogene agentia tijdens de zwangerschap:

geneesmiddelen, maar ook andere stoffen en invloeden waaraan zwangere vrouwen al dan niet beroepsmatig blootstaan. Om in deze groeiende behoefte aan kennis te voorzien werd in 1978 de TIS opgericht, als onderdeel van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu.⁵ De service, die sinds 2011 is ondergebracht bij Bijwerkin- gencentrum Lareb, wordt gefinancierd door de Rijksover- heid.

Zorgverleners die een specifieke vraag hebben over een individuele patiënt kunnen telefonisch contact opnemen met de artsen en apothekers van TIS. De TIS-medewer- veel vrouwen gebruiken tijdens de zwangerschap een

geneesmiddel. over de eventuele nadelige effecten daarvan leven zowel bij de vrouw zelf als bij de zorgverlener vaak veel vragen, die niet altijd beantwoord worden in de pro- ductinformatie. De Teratologie informatie Service (TiS), onderdeel van Bijwerkingencentrum lareb, is een kennis- centrum op het gebied van veiligheid van geneesmiddelen- gebruik en andere externe invloeden tijdens spermatogenese, zwangerschap en borstvoeding. De TiS verzamelt en interpreteert gegevens, en verspreidt infor- matie die kan bijdragen aan de patiëntenzorg. Zorgverle- ners kunnen contact opnemen met de TiS voor informatie en individuele risico-inschattingen. in dit artikel bespreken wij achtereenvolgens de achtergrond en positionering van de TiS, de kenmerken van de telefonische consultaties, de gegevensverzameling en de overwegingen die van belang zijn bij geneesmiddelengebruik tijdens zwangerschap en lactatie.

Bijwerkingencentrum Lareb, Teratologie Informatie Service,

’s-Hertogenbosch.

Drs. Loes C. de Vries, arts (tevens Rijksuniversiteit Groningen, afd. Farmacotherapie en Farmaceutische Patiëntenzorg);

drs. I.W. de Swart, arts; prof.dr. E.P. van Puijenbroek, arts-klinisch farmacoloog (tevens Rijksuniversiteit Groningen, afd.

Farmacotherapie en Farmaceutische Patiëntenzorg).

Contactpersoon: dr. L.C. de Vries (l.devries@lareb.nl).

ZoRG De Teratologie Informatie Service

ovER GENEESmIDDElEN TIJDENS ZwaNGERSCHap EN laCTaTIE

loes C. de vries, Irene w. de Swart en Eugène p. van puijenbroek

(2)

PERSPECTIEF

kers geven informatie, geen behandeladviezen; de behan- delend arts behoudt de regie. De TIS documenteert alle vragen en antwoorden, en volgt sinds 1985 de zwangerschappen waarover zij geconsulteerd is en waarbij nieuwe of bijzondere geneesmiddelen in het spel zijn. Dit levert waardevolle informatie op over de gezondheid van moeder en kind, die weer in de praktijk gebruikt kan worden.

Algemene informatie, algemene adviezen en de laatste kennis per geneesmiddel zijn te vinden in het naslagwerk Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding, dat ook via de website van Bijwerkingencentrum Lareb te raad- plegen is (www.lareb.nl/teratologie). Daarnaast levert de TIS, in samenwerking met andere organisaties zoals de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie en Stichting Health Base, een inhoudelijke bijdrage aan de diverse medicatiebewakingssystemen voor artsen en apothekers.

Uit buitenlands onderzoek is gebleken dat veel ‘summaries of product characteristics’ (SmPC’s) tekortkomingen hebben als het gaat om geneesmiddelengebruik tijdens zwangerschap en lactatie, en dat de adviezen van farmaceutische bedrijven over zulk gebruik restrictiever zijn dan die van onafhankelijke informatiecentra.^6,7 Voor Nederland is dit niet onderzocht; wel werkt de TIS samen met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en met Zorginstituut Nederland, de samensteller van het Farmacotherapeutisch Kompas, de eenduidigheid van informatie. Internationaal werkt de dienst samen met andere TIS’sen binnen het European Network of Terato- logy Information Services (ENTIS), en buiten Europa met initiatieven zoals Mother-to-baby en Motherisk. In deze verbanden worden gegevens gedeeld en gezamenlijk gepubliceerd.⁸

TelefoniSche conSulTaTie

Sinds de oprichting is het aantal informatieaanvragen fors gegroeid. In de beginjaren waren het er enkele hon- derden per jaar, in 2015 kwamen er 2224 vragen binnen over 2519 blootstellingen (tabel 1), waarvan het meren- deel betrekking had op geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap. De meeste vragen waren afkomstig van verloskundigen, gynaecologen en apothekers; 82,7%

betrof geneesmiddelen en 17,3% betrof infecties, diagnostische onderzoeken, straling, blootstelling op het werk en dergelijke. De meeste vragen betroffen antidepressiva, antibiotica, cytostatica/immunosuppressiva en vitamines (tabel 2). Over antidepressiva en antibiotica worden al jarenlang de meeste vragen gesteld.

KenniS over veiligheiD

Het basisrisico op het krijgen van een kind met een con- genitale afwijking is bij iedere zwangerschap ongeveer 3%.⁹ Doorgaans zijn geneesmiddelen niet bij zwangere vrouwen onderzocht voordat zij op de markt komen.¹⁰ Van nieuwe geneesmiddelen zijn vaak alleen gegevens uit dieronderzoek beschikbaar en soms enkele casusbe- schrijvingen. Pas enige jaren nadat een middel op de markt is, komt er meer informatie beschikbaar uit cohortonderzoek en uit patiënt-controleonderzoek.

Naarmate de aangeboren afwijking zeldzamer en de associatie met het geneesmiddel sterker is, is het verband TaBel 1 Zorgverleners die in 2015 de Teratologie Informatie

Service een telefonische vraag stelden over blootstelling tijdens zwangerschap en lactatie, per discipline

discipline n (%)

verloskundige 795 (35,7)

gynaecoloog 455 (20,5)

apotheker 321 (14,4)

huisarts 264 (11,9)

psychiater 74 (3,3)

andere arts 128 (5,8)

overig 187 (8,4)

totaal 2224 (100)

TaBel 2 Telefonische informatieaanvragen aan de Teratologie Informatie Service in 2015, naar aard van de blootstelling

blootstelling n (%)

medicatie

antibiotica 201 (8,0)

antidepressiva 197 (7,8)

vitamines/homeopathie 177 (7,0)

analgetica/antireumatica 169 (6,7)

hormonen 159 (6,3)

cytostatica/immunosuppressiva 151 (6,0)

maag-darmmiddelen 135 (5,4)

overige psychofarmaca 135 (5,4)

middelen bij hart- en vaatziekten 87 (3,5)

anti-epileptica 85 (3,4)

overige geneesmiddelen 546 (21,7)

beroepsmatige blootstelling 108 (4,3)

overige blootstelling* 369 (14,6)

totaal 2519 (100)

* deze categorie betreft infecties, diagnostische onderzoeken, straling en dergelijke

(3)

PERSPECTIEF

tussen beide sneller zichtbaar. Dat bijvoorbeeld het immunosuppressivum mycofenolaatmofetil teratogeen is, bleek al na een klein aantal gevalsbeschrijvingen door de opvallende relatie tussen morfologische afwijkingen bij de pasgeborene en blootstelling van de moeder aan deze stof.¹¹ Wil men echter kleinere risico’s in kaart bren- gen, dan zijn grote onderzoeken nodig met voldoende power. Grofweg kan men stellen dat een goed uitgevoerd cohortonderzoek met 300 gevolgde zwangerschappen een tienvoudig verhoogd algemeen risico kan uitsluiten en met 1000 gevolgde zwangerschappen een tweevoudig verhoogd algemeen risico.¹²

Veel van de kennis over geneesmiddelengebruik in de zwangerschap is afkomstig uit zwangerschapsregisters waarin systematisch gegevens over een groot aantal zwangerschappen verzameld zijn. Deze registers bevat- ten observationele gegevens over zwangere vrouwen en zwangerschapsuitkomsten, prospectief verzameld en uniform opgeslagen.¹³ Er zijn zwangerschapsregisters voor bepaalde aandoeningen, geneesmiddelen en popula- ties. In Nederland heeft de TIS sinds 2014 een zwangerschapsregister (pREGnant) over het gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap, dat openstaat voor zwangere vrouwen die wel of juist geen geneesmiddelen gebruiken. Zwangere vrouwen kunnen zichzelf aanmel- den of door de zorgverlener worden aangemeld.¹⁴ geneeSmiDDelengeBruiK TijDenS De ZwangerSchap

Stel, een van uw patiënten is onverwacht 6 weken zwanger en heeft tot afgelopen week methylfenidaat gebruikt.

U vraagt zich af of er een verhoogd risico is op aangeboren afwijkingen bij het kind. Welke overwegingen spelen bij deze patiënt een rol?

De belangrijkste overweging geldt het moment van blootstelling. Vóór en in de eerste 2 weken na de conceptie lijkt geneesmiddelengebruik het risico op een aangeboren afwijking niet te verhogen. Naar men aanneemt kan de schade aan de vrucht in dit stadium nog worden opgevan- gen door de stamcellen, óf zij is zo ernstig dat de zwangerschap niet doorzet.¹⁵ Als het geneesmiddel echter een lange halveringstijd heeft, kan de blootstelling zich uit- strekken tot in de periode van de organogenese, die duurt van ongeveer 2 tot ongeveer 8 weken na de conceptie, oftewel 4-10 weken amenorroe. In deze gevoelige periode worden de weefsels en organen aangelegd en kunnen structurele aangeboren afwijkingen ontstaan. Ook in het tweede of derde trimester van de zwangerschap kunnen nog wel structurele afwijkingen ontstaan, hoewel dan vooral groei en rijping van de foetus plaatsvinden.

Als uw patiënte in de eerste 6 weken van de zwangerschap methylfenidaat heeft gebruikt, is de foetus daaraan blootgesteld tijdens de organogenese. Er zijn wereldwijd nog maar rond de 500 aan methylfenidaat blootgestelde

zwangerschappen gevolgd, te weinig om een goede inschatting van het risico te kunnen maken.¹⁶ Maar de gegevens zijn tot op heden geruststellend. U zult samen met uw patiënte de afweging moeten maken of haar behandeling kan worden voortgezet tijdens de verdere zwangerschap, dan wel moet worden gestaakt of vervan- gen door een andere behandeling.

Een andere belangrijke overweging geldt de aard van het middel. De meeste geneesmiddelen geven in het tweede en derde trimester van de zwangerschap minder risico op structurele aangeboren afwijkingen, maar ook dan kunnen zij nog wel een farmacologisch of functioneel effect hebben. Valproïnezuur bijvoorbeeld veroorzaakt vroeg in de zwangerschap structurele afwijkingen, maar heeft ook in het tweede en derde trimester nog invloed op het zich ontwikkelende centrale zenuwstelsel, waar- door bij het kind gedragsstoornissen of cognitieve beper- kingen kunnen optreden.¹⁷ Bekend is ook dat het gebruik van psychofarmaca in het derde trimester kan leiden tot toxische of onthoudingsverschijnselen bij de neonaat.¹⁸ In tegenstelling tot wat vaak gedacht wordt, is het niet zo dat vrij verkrijgbare middelen altijd veilig zijn tijdens de zwangerschap. Gebruik van NSAID’s aan het eind van de zwangerschap kan leiden tot vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus en in het uiterste geval tot intra-ute- riene vruchtdood.¹⁹

geneeSmiDDelengeBruiK TijDenS De BorSTvoeDingSperioDe Er is weinig onderzoek gedaan naar de effecten van geneesmiddelen op het kind via de borstvoeding. Hoe-

▼

leerpunTen

▼

• De Teratologie Informatie Service (TIS) is een kenniscentrum op het gebied van externe invloeden op spermatogenese, zwangerschap en borstvoeding.

• Angst voor geneesmiddelengebruik kan leiden tot onno- dige bezorgdheid en soms zelfs tot invasieve diagnostiek of afbreking van een gewenste zwangerschap.

• De kans dat geneesmiddelengebruik leidt tot structurele aangeboren afwijkingen is het grootst in het eerste trimester van de zwangerschap, tijdens de organogenese.

• In het tweede en derde trimester is het risico minder groot, al zijn lang niet alle middelen ongevaarlijk.

• Productinformatie is vaak ontoereikend; zorgverleners mogen niet nalaten aanvullende informatie in te winnen over veilig gebruik van specifieke geneesmiddelen, óók als die vrij verkrijgbaar zijn.

• Zwangerschapsregisters zijn onontbeerlijk voor het vergaren van kennis over geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap; de TIS heeft in 2014 zo’n register geopend (pregnant).

(4)

PERSPECTIEF

veel van het middel via het bloed van de moeder in de moedermelk terechtkomt, verschilt per geneesmiddel en hangt ook af van de toedieningsvorm.

Er zijn wel enkele algemene uitspraken mogelijk. De blootstelling van het kind is bij borstvoeding meestal veel lager dan tijdens de zwangerschap en in het algemeen geldt: hoe ouder het kind is, hoe beter het het geneesmiddel zelf kan afbreken. Chronisch geneesmiddelengebruik leidt in het algemeen tot grotere blootstelling dan kortdurende of incidentele inname, en dat geldt ook voor geneesmiddelen met een lange halveringstijd.

Middelen met een hoge eiwitbinding of een lage biologi- sche beschikbaarheid en monotherapie zijn veelal gun- stiger voor het kind.

Sommige geneesmiddelen beïnvloeden de samenstelling van de moedermelk en kunnen de hoeveelheid ervan doen toenemen of juist afnemen.²⁰

ToT SloT

Geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap vraagt meestal om een op maat gemaakte oplossing waarin arts en patiënt de voor- en nadelen moeten afwegen. De informatie in bijsluiters en handboeken is niet altijd volledig en toereikend, en aanvullende informatie is vaak gewenst.

Zorgverleners kunnen hiervoor onder andere terecht bij de TIS op telefoonnummer 073-6469702, op werkdagen van 9:00 tot 17:00.

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 10 maart 2016.

Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:A9900

●

^> KijK ooK op www.nTvg.nl/a9900

1 Bakker MK, Jentink J, Vroom F, van den Berg PB, de Walle HEK, de Jong- van den Berg LTW. Drug prescription patterns before, during and after pregnancy for chronic, occasional and pregnancy-related drugs in the Netherlands. BJOG. 2006;113:559-68.

2 Tomson T, Battino D. Pregnancy and epilepsy: What should we tell our patients? J Neurol. 2009;256:856-62.

3 Hosseini-Carroll P, Mutyala M, Seth A, Nageeb S, Soliman D, Boktor M, et al. Pregnancy and inflammatory bowel diseases: Current perspectives, risks and patient management. World J Gastrointest Pharmacol Ther.

2015;6:156-71.

4 De Santis M, Straface G, Cavaliere AF, Cinque B, Carducci B, Caruso A.

Teratological risk evaluation and prevention of voluntary abortion.

Minerva Ginecol. 2006;58:91-9.

5 Garbis-Berkvens JM, Peters PWJ. Informatieverstrekking over teratogene en voor de reproduktie toxische stoffen. Ned Tijdschr Geneeskd.

1991;135:384-7.

6 Arguello B, Salgado TM, Fernandez-Llimos F. Assessing the information in the Summaries of Product Characteristics for the use of medicines in pregnancy and lactation. Br J Clin Pharmacol. 2015;79:537-44.

7 Frost Widnes SK, Schjott J. Advice on drug safety in pregnancy: Are there differences between commonly used sources of information? Drug Saf.

2008;31:799-806.

8 Schaefer C, Hannemann D, Meister R. Post-marketing surveillance system for drugs in pregnancy – 15 years experience of ENTIS. Reprod Toxicol. 2005;20:331-43.

9 Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs during pregnancy and lactation.

3rd ed. London: Elsevier; 2015.

10 Briggs GG, Polifka JE, Wisner KL, Gervais E, Miller RK, Berard A, et al.

Should pregnant women be included in phase IV clinical drug trials? Am J Obstet Gynecol. 2015;213:810-5.

11 Hoeltzenbein M, Elefant E, Vial T, Finkel-Pekarsky V, Stephens S, Clementi M, et al. Teratogenicity of mycophenolate confirmed in a prospective study of the European Network of Teratology Information Services. Am J Med Genet A. 2012;158A:588-96.

12 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on risk assessment of medicinal products on human reproduction and lactation: from data to labelling. London: European Medicines Agency;

2009. http://www.ema.europa.eu/ema, geraadpleegd op 18 augustus 2015 13 Wyszynski DF. Pregnancy exposure registries: academic opportunities

and industry responsibility. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol.

2009;85:93-101.

14 Zwangerschapsregister pREGnant [internet]. ’s-Hertogenbosch:

Bijwerkingencentrum Lareb. www. pregnant.nl, geraadpleegd op 18 augustus 2015

15 Adam MP. The all-or-none phenomenon revisited. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2012;94:664-9.

16 Pottegård A, Hallas J, Andersen JT, Løkkegaard EC, Dideriksen D, Aagaard L, et al. First-trimester exposure to methylphenidate: a population-based cohort study. J Clin Psychiatry. 2014;75:e88-e93.

17 Velez-Ruiz NJ, Meador KJ. Neurodevelopmental Effects of Fetal Antiepileptic Drug Exposure. Drug Saf. 2015;38:271-8.

18 Grigoriadis S, Vonderporten EH, Mamisashvili L, Eady A, Tomlinson G, Dennis CL, et al. The effect of prenatal antidepressant exposure on neonatal adaptation: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2013;74:e309-e320.

19 Lopes LM, Carrilho MC, Francisco RP, Lopes MA, Krebs VL, Zugaib M.

Fetal ductus arteriosus constriction and closure: analysis of the causes and perinatal outcome related to 45 consecutive cases. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;4:638-45.

20 Nordeng H, Havnen GC, Spigset O. Drug use and breastfeeding. Tidsskr Nor Laegeforen. 2012;132:1089-93.

liTeraTuur