CHAPTER 8
Samenvatting
Curriculum vitae
Acknowledgements
Samenvatting
Inleiding
Bij 30 tot 40 % van de patiënten met diabetes mellitus type 1 ontstaat diabetische nefropathie. Deze diabetische nierziekte kondigt zich aan door verlies van kleine hoeveelheden eiwit in de urine De aanwezigheid van reeds een geringe hoeveelheid albumine in de urine blijkt voorts een sterk voorspellende waarde te hebben voor het ontstaan van hart- en vaatziekten bij zowel diabetes mellitus type 1 als type 2. Diabetische nefropathie ontwikkelt zich langzaam in de tijd en gaat gepaard met een sterk verhoogd risico op ziekte en sterfte, zowel door de nierziekte als door het sterk verhoogde risico op cardiovasculair overlijden.
In dit proefschrift hebben wij ons gericht op het belang van glycosaminoglycanen bij diabetische nefropathie. Glycosaminoglycanen zijn ketens van suikers met negatief geladen sulfaat (zwavelverbinding) moleculen. Deze moleculen zijn door hun negatieve lading zeer belangrijk voor de structuur van bijvoorbeeld de basaalmembraan in de nier.
De glomerulaire basaalmembraan is het filter in de glomerulus (het zeeflichaampje) in de nier waar doorheen het ultrafiltraat wordt gevormd waaruit later urine ontstaat. De basaalmembraan behoort tot de extracellulaire matrix, een structuur van eiwitten en andere moleculen gemaakt door cellen en met vele belangrijke functies. Door de negatieve lading zullen andere negatief geladen stoffen zoals eiwitten afgestoten worden en niet in de urine verdwijnen. Bij een afgenomen negatieve lading en ook een afgenomen hoeveelheid van deze glycosaminoglycanen in de basaalmembraan zal er eiwitverlies in de urine ontstaan. Bij diabetische nefropathie is de hoeveelheid glycosaminoglycanen afgenomen in de basaalmembraan van de nier en ook is dit het geval met de basaalmembranen van onder andere spiervaatjes en aorta. In het eerste deel van het proefschrift beschrijven wij de onderzoeken die verricht zijn naar de veel makkelijker bereikbare basaalmembraan van de huid.
Diverse grote onderzoeken hebben de afgelopen decennia aangetoond dat een gunstig effect met betrekking tot de complicaties van suikerziekte kan worden verkregen door een goede regeling van de bloedsuikers en een intensieve behandeling van de bloeddruk.
In de praktijk blijkt echter dat het regelen van de bloedsuikers toch altijd moeilijker is dan wenselijk wordt geacht. Daarom hebben wij in het tweede gedeelte van dit proefschrift gekeken naar aanvullende behandelingen met glycosaminoglycanen met de vraag of de progressie diabetische nefropathie zou kunnen worden gestopt.
Extracellulaire matrix
In hoofdstuk 2 hebben wij de resultaten beschreven van een onderzoek naar de basaalmembraan in de huid. Deze membraan grenst in tegenstelling tot de membraan in de nier of in de spieren niet aan een bloedvat. Qua samenstelling overigens heeft hij veel met de glomerulaire membraan gemeenschappelijk. Een huidbiopsie is relatief simpel en niet al te belastend voor de patiënt. Dit in tegenstelling tot de nierbiopsie. Wij waren geïnteresseerd in een eventuele parallelle verandering van de samenstelling van eiwitten en glycosaminoglycanen van deze membraan in de huid bij de diverse stadia van nierziekten zoals die reeds door anderen beschreven zijn bij diabetische nefropathie. Wij vonden dat bij een ernstige mate van diabetische nefropathie de glycosaminoglycanen ook in de huid van deze diabetische patiënten afgenomen waren. Daarnaast vonden wij een toename van zowel collageen type I als ook een toegenomen hoeveelheid AGE. Dit zijn eiwitten die geglycosyleerd zijn, langdurig versuikerd. Opvallend was dat niet alleen de huid van patiënten met ernstige diabetische nefropathie een verandering toonde maar dat ook bij een controlegroep van huidbiopsiën van patiënten met nierfalen zonder diabetes mellitus een afname van het glycosaminoglycan heparan sulfaat werd gevonden.
In hoofdstuk 3 hebben wij de resultaten gerapporteerd van een vervolg studie op hoofdstuk 2. Van die patiënten, die tot de categorie diabetische nierziekte of niet- diabetische nierziekte behoorden en die een sterk verlaagde hoeveelheid glycosaminoglycanen in de huidbiopsie hadden, hebben wij na een geslaagde transplantatie hernieuwd een huidbiopsie genomen. Wij waren geïnteresseerd in de vraag of er een herstel mogelijk was van de samenstelling van de huid. Er werd gevonden dat er voor de transplantatie (dus ten tijde van de nierinsufficiëntie) een tekort aan glycosaminoglycanen was dat zich na een succesvolle transplantatie weer herstelde. Ook de toegenomen hoeveelheid versuikerde eiwitten (AGE) herstelde na de transplantatie.
Deze gegevens laten zien dat er zich ook buiten de nier duidelijke veranderingen voordoen. Mogelijk dat met huidbiopsiën, die nauwelijks enige belasting geven voor een patiënt, nieuwe wegen van diagnostiek ingeslagen kunnen worden. Een eerste stap zou kunnen zijn om huidcellen in het laboratorium te vergelijken met niercellen onder verschillende condities.
Het effect van behandeling met glycosaminoglycanen in patiënten met diabetische nefropathie
Zoals in de inleiding gezegd, is reeds uitgebreid aangetoond dat met een intensieve behandeling met insuline en een krachtige behandeling met bloeddruk verlagende geneesmiddelen bij hypertensie (met name van de klasse “angiotensine converting enzyme” remmers) gunstige effecten kunnen worden gezien op het beloop van diabetische nefropathie. Deze ernstige nierziekte is progressief in de tijd en tast in een toenemende mate de nieren aan. Wij hebben in de nu volgende hoofdstukken onderzoek gedaan naar de toepasbaarheid van glycosaminoglycanen als toegevoegde behandelingsmodaliteit voor diabetische nefropathie, omdat het in de praktijk niet altijd lukt om de diabetes scherp in te stellen.
De afgelopen tien jaar zijn er beperkt studies gedaan die gekeken hebben naar het mogelijke effect van behandeling met glycosaminoglycanen bij diabetische nefropathie.
Het is de groep Deense onderzoekers onder leiding van Torsten Deckert geweest, die de Steno-hypothese heeft geformuleerd. Steno Memorial is een groot academisch ziekenhuis in Denemarken waar veel patiënten met diabetes mellitus type 1 worden behandeld. Deze Steno-hypothese zegt dat de afname van glycosaminoglycanen de verklaring is voor zowel het ontstaan van en de verdere ontwikkeling van diabetische nefropathie als ook voor de vaak bij deze patiënten voorkomende ernstige hart- en vaatziekten. Deze gedachtegang kan worden gebruikt om verder onderzoek naar diabetische nefropathie te doen om op die manier een betere behandeling te vinden.
Gambaro heeft, met deze gegevens in het achterhoofd, bij diabetisch gemaakte ratten gekeken of een behandeling met glycosaminoglycanen enige invloed had op de ontwikkeling van diabetische nefropathie. Hij heeft inderdaad gunstige effecten gevonden.
Daarna zijn het de Denen geweest die bij diabetes patiënten ook een dergelijke behandeling hebben uitgeprobeerd. Tevens heeft in het LUMC dergelijk onderzoek plaatsgevonden.
In hoofdstuk 4 wordt het onderzoek beschreven dat is verricht bij negen patiënten die gedurende zes weken werden behandeld met placebo en zes weken met danaparoid sodium. Dit is een glycosaminoglycan product wat de patiënten zichzelf één keer per dag moesten inspuiten. Er werd een duidelijke afname van het eiwitverlies gevonden. Dat is een zeer belangrijke bevinding omdat we uit de praktijk weten dat een afname van eiwitverlies een behoud van nierfunctie op lange termijn kan betekenen. Hoe precies het effect door de glycosaminoglycan behandeling wordt veroorzaakt is nog open voor discussie en onderzoek. Heparine en heparan sulfaat (glycosaminoglycanen voor de behandeling van trombosebenen en longemboliën) kunnen onder andere mesangiumcellen
en endotheelcellen beïnvloeden om zelf meer heparan sulfaat te maken en heparine kan de groei van cellen remmen. Het is aannemelijk dat het niet een simpel opvullen is van de tekorten, maar dat er een complexe stap in werking wordt gezet door de behandeling met de glycosaminoglycanen.
In hoofdstuk 5 worden de resultaten verder uitgewerkt van oogfoto’s die we bij de patiënten tijdens de studie in hoofdstuk 4 hebben gemaakt. Diabetische retinopathie is een ernstige complicatie met als eindstadium blindheid bij patiënten met diabetes mellitus. Eén van de aspecten van deze diabetische retinopathie kan zijn een lekkage van de kleine bloedvaatjes op het netvlies waardoor er uiteindelijk zwelling van het netvlies en gezichtsverlies kan ontstaan. Wij hadden uitgebreid oogfoto’s gemaakt om dat we zeker wilden zijn dat er zich geen bloedingen of andere problemen voor zouden doen bij onze studie patiënten. Bij een analyse achteraf viel ons op dat er mogelijk een vermindering van lekkage was ontstaan. We hebben daarna alle oogfoto’s op een anonieme manier, zodat we niet wisten van wie ze waren en of ze voor of na de studie waren gemaakt, gescoord op de ernst van deze lekkages. Er werd gevonden dat de vier ogen zonder duidelijke afwijkingen niet in ernst toenamen en in vier ogen met afwijkingen bleven de afwijkingen stabiel. In tien ogen werd een duidelijke verbetering geconstateerd na de studie. Vier patiënten toonden in twee ogen en twee patiënten in één oog een verbetering. Voor zover we weten worden dit soort lekkages op het netvlies altijd alleen maar erger en herstellen ze niet spontaan. De parallel tussen een gunstig effect op de eiwitlekkage in het oog en op de eiwitlekkage in de nier lijkt een interessant therapeutisch concept te zijn. Verdere studies zijn nodig voordat dit daadwerkelijk kan worden toegepast bij de patiënten.
In hoofdstuk 6 worden de resultaten beschreven van de behandeling met danaparoid sodium studie bij type 2 diabetes patiënten met proteinurie door diabetische nefropathie.
Bij 23 patiënten waarvan de helft placebo kreeg en de andere helft éénmaal daags danaparoid sodium zijn de gegevens geanalyseerd. Wij hebben onder andere naar de eiwitlekkage in de ogen, de von Willebrand factor (een eiwit wat vaatschade aangeeft) en het eiwitverlies in de urine gekeken. Eén patiënt moest voortijdig stoppen vanwege galbulten ter plekke van de injectieplaatsen. Dit is waarschijnlijk een overgevoeligheidsreactie geweest op het geneesmiddel danwel op het oplosmiddel voor het geneesmiddel. Behalve wat kleine blauwe plekken ter plekke van het spuiten van het geneesmiddel hebben we verder geen andere belangrijke complicaties opgemerkt. Er werd geen enkel verschil tijdens en aan het eind van de studie gevonden tussen de twee groepen. De von Willebrand factor was verhoogd bij alle patiënten en toonde ook geen verandering in het beloop. Blijkbaar is bij deze dosering van het geneesmiddel en een periode van acht weken van behandeling geen gunstig effect te verwachten bij type 2
diabetes mellitus patiënten. Mogelijk dat dit komt omdat deze patiënten toch een andere vorm van diabetische nefropathie hebben. Eén studie is in het algemeen te weinig om dit soort dingen te mogen concluderen. Wij denken dan ook dat vervolgstudies langer moeten duren voordat definitief een behandeling met glycosaminoglycanen bij deze vorm van suikerziekte als ineffectief kan worden beschouwd.
Conclusie
Concluderend kunnen we stellen dat op basis van de in dit proefschrift gerapporteerde onderzoeken er het volgende is gevonden: een eenvoudige huidbiopsie, waarschijnlijk in de tijd meerdere keren af te nemen, kan informatie over extracellulaire matrix veranderingen in relatie tot de nierziekte geven en dan met name ook informatie over eventuele veranderingen van glycosaminoglycanen in het lichaam. In het tweede deel van het proefschrift hebben wij gevonden dat een behandeling met glycosaminoglycanen wel lijkt te helpen bij patiënten met type 1 diabetes mellitus en eiwitverlies en retinopathie, maar dat deze behandeling niet blijkt te functioneren bij type 2 diabetes mellitus patiënten.
Curriculum vitae
De schrijver van dit proefschrift werd op 10 juni 1959 geboren te Velsen.
In 1977 werd het eindexamen gymnasium ß aan het Ichthus College te Velsen behaald.
Van 1977 - 1978 werd 1 jaar scheikunde gestudeerd aan de VU te Amsterdam.
De studie geneeskunde vond plaats tussen 1978 en 1986 aan de Universiteit van Amsterdam en het Academisch Medisch Centrum. Aldaar werd het doctoraal examen behaald in juli 1983 waarna het artsexamen volgde in augustus 1986. Tussentijds werd ook een semi-artsassistentschap verricht.
De opleiding tot internist vond plaats in de Mariastichting (nu Spaarneziekenhuis) van november 1986 tot april 1989 (Opleider dr. S.C.C. Reinders Folmer) en van april 1989 tot april 1992 in het Academisch Medisch Centrum (Opleider prof. dr. J. Vreeken). Op 1 april 1992 werd hij ingeschreven in het register van erkende medische specialisten voor het specialisme inwendige geneeskunde.
Vanaf april 1993 - en sinds 1998 als staflid - is hij verbonden aan de afdeling Nierziekten in het Leids Universitair Medisch Centrum. Aldaar werden de studies verricht die tot dit proefschrift hebben geleid. Per 15 maart 1995 werd hij ingeschreven in het register van de Nederlandsche Internisten Vereeniging te Utrecht voor het aandachtsgebied Nefrologie.
De inschrijving in het BIG register vond plaats in 1998.
Updated bibliographic information can be obtained with "van der Pijl JW" and/or "van der Pijl H" at the PubMed medline query.
Acknowledgements
I wish to express my gratitude to all the patients, who have participated in the studies and who have been willing to explore with us the borders of diabetic nephropathy in search for a better understanding and treatment of this threatening disease.
I have very much appreciated the help of everyone (co-workers, co-contributors colleagues, confrères, and all others), who has made the work and the works so pleasant and fruitful.
I owe many thanks to my parents.
Et enfin: Nita, mon grand Amour, merci pour tout!
