'Moge uw lever glad zijn'

(1)

UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)

UvA-DARE (Digital Academic Repository)

Beuers, U.

Publication date

2008

Document Version

Final published version

Link to publication

Citation for published version (APA):

Beuers, U. (2008). 'Moge uw lever glad zijn'. (Oratiereeks). Vossiuspers.

General rights

It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Disclaimer/Complaints regulations

If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.

(2)

(3)

(4)

Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press.

Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam.

Omslag: Crasborn BNO, Valkenburg a/d Geul Opmaak: JAPES, Amsterdam

Foto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam

ISBN 978 90 5629 556 1 e-ISBN 978 90 4850 862 4

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder vooraf-gaande schriftelijke toestemming van de uitgever.

Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurs-wet 1912 j° het Besluit van 20 juni 1974, St.b. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, St.b. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatie-werken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.

(5)

‘Moge uw lever glad zijn’

Rede

uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Maag-, Darm-, Leverziekten

aan de Universiteit van Amsterdam op donderdag 13 december 2007

door

(6)

(7)

Mevrouw de Rector Magnificus, Mevrouw de Decaan,

Geachte leden van de Raad van Bestuur, Geachte leden van de faculteit, Geachte collegae en gasten, Liebe Familie und Freunde,

Het is voor mij een grote eer en een bijzonder genoegen deze oratie ter gelegen-heid van mijn benoeming als hoogleraar aan de universiteit van Amsterdam te ge-ven. Ik dank u van harte voor uw aanwezigheid. Gedurende de volgende 45 minu-ten zou ik u graag mijn vak van keuze, de hepatologie, nader toelichminu-ten. Ik zal u ook mijn persoonlijke pad ernaartoe en naar Amsterdam, alsmede de invloed die mijn patiënten, mentoren en medewerkers op dat pad hadden, uitleggen.

Terugblik

Wat maakt de lever een orgaan voor bijzondere aandacht? De lever is sinds eeuwen gewaardeerd als een centraal orgaan voor het leven.1 Het oudste nog bestaande model van klei van een lever werd ongeveer 4000 jaar geleden gemaakt in Meso-potamië (afb.1).

Babylonische tekens op dit model spreken een wens uit die ook na 4000 jaar nog actueel is: ‘Moge uw lever glad zijn’. Een gladde lever zonder bindweefsel, littekens en tumoren was al 4000 jaren geleden in de Babylonische en Assyrische cultuur, en niet minder in de Griekse en Romeinse cultuur, een voorspeller van een goede toekomst. De hepatoscopie, het beschouwen van de lever van een offer-dier, was een belangrijke handeling voor het nemen van verreikende beslissingen door de regenten over een periode van 2000 jaar.1 Keizer Augustus vierde zijn zege te Actium na een gunstige leverschouwing. Ook vandaag nog, 2000 jaar later,

(8)

Afb. 1: Babylonisch terracottamodel van een lever van een schaap (British Museum, Londen)2

zou men– voordat men een beslissing over oorlog of dialoog neemt – er wellicht meer aan hebben de lever te beschouwen dan de berichten van de geheime dienst. Plato meende in zijn Timaios dat de lever de plaats is waar de vurige ziel zich ophoudt en Horatius beschouwde de lever als het orgaan waar de liefde haar oor-sprong heeft.

De mogelijkheden tot behandeling van patiënten met leverziekten waren in die tijd iets beperkter. Celsus, die in de tijd van keizer Augustus leefde, schreef in zijn grote werk De medicina over de behandeling van een geelzuchtige patiënt met een aandoening van het– volgens hem – ‘koninklijke orgaan’, de lever: ‘U moet een makkelijk bed in een smaakvolle kamer hebben, ontspanning en goede sfeer zoe-ken, en het gemak behartigen dat de ziel zal ontspannen.’ Celsus raadde toen al wel behandelingen aan van complicaties als de paracentese van buikwater bij een cirrose, reeds door hem‘ascites’ genoemd (afb. 2).

Ook 2000 jaar geleden kon de ervaren clinicus soms de oorzaak van een ziekte achterhalen met behulp van zijn klinische blik, een goede anamnese en een zorg-vuldig lichamelijk onderzoek– en zonder duur en belastend aanvullend technisch onderzoek–, zoals we dat elke dag in de interne bespreking van de gewaardeerde hoogleraren Marcel Levi, Joost Hoekstra en Peter Speelman leren. Sindsdien, en in het bijzonder de laatste 40 van deze 4000 jaar, hebben wij een behoorlijke winst geboekt wat betreft het vergaren van inzicht in de pathophysiologie en behandeling van leverziekten. Zo kunnen we tegenwoordig met klinische, bioche-mische, moleculaire, histologische en beeldvormende technieken verschillende ziekten differentiëren. Vele van deze verlopen chronisch en kunnen zonder

U l r i c h B e u e r s

(9)

Afb. 2: Paracentese (1672, Duits Nationaal Museum, Neurenberg)

behandeling leiden tot cirrose, met progressief leverfalen. Gevolgen van cirrose kunnen zijn denkstoornissen, de zogenoemde ‘encephalopathie’, slokdarm- of maagbloedingen van varices, de vorming van buikwater, nierfalen, zware infecties en een verhoogd risico een levertumor te ontwikkelen. Al deze complicaties kun-nen uiteindelijk tot de dood leiden. Het toenemende inzicht in de pathofysiologie van de gevolgen van een cirrose heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe con-cepten voor de behandeling van deze ernstige complicaties.

Wij hebben geleerd de oorzaken van een cirrose te differentiëren: wij kennen 1.) toxische leverziekten veroorzaakt door alcohol, medicamenten en kruiden, 2.) infectieuze leverziekten voornamelijk veroorzaakt door virussen, zoals het hepati-tis B-virus, hepatihepati-tis C-virus of het hepatihepati-tis-deltavirus, 3.) cholestahepati-tische lever-ziekten, zoals de primair biliaire cirrose en primair scleroserende cholangitis, 4.) de auto-immune hepatitis type 1 en 2, 5.) erfelijke leverziekten, zoals de ijzer-stapelingziekte, hemochromatose type 1 tot 4, de ziekte van Wilson, een koper-stapelingziekte die, als deze niet tijdig herkend en adequaat behandeld wordt, tot de dood van kinderen en jonge volwassenen leidt, of de leverziekte bij a1-antitryp-sine deficiëntie; wij kennen verder 5.) metabole leverziekten zoals de vetlever met ontsteking, de zogenoemde niet-alcoholische steatohepatitis, NASH, en we ken-nen 7.) zeldzame vasculaire leverziekten zoals een trombose van de leverveken-nen, het zogenoemde Budd-Chiari-syndroom, of obstructie van kleine levervaten, in het Engels de venoocclusive disease ofwel VOD.

Deze lijst van oorzaken voor een chronische leverziekte is natuurlijk niet com-pleet. Voor de patiënt met een leveraandoening is het echter heel belangrijk de oorzaak van die aandoening te kennen. De meeste van deze ziekten kunnen we

‘ M o g e u w l e v e r g l a d z i j n ’

(10)

vandaag de dag specifiek behandelen, en ieder jaar komen er nieuwe behandelin-gen bij.

De alcoholische cirrose is in de westerse wereld de meest voorkomende potentieel dodelijk verlopende chronische leverziekte.3 In de Verenigde Staten is cirrose doodsoorzaak nummer 4 bij volwassenen tussen 25 en 65 jaar, in de eerste plaats ten gevolge overmatig alcoholgebruik. We hebben nog niet begrepen waarom het ene individu onder continu fors alcoholgebruik een zware alcoholische leverziekte met cirrose en complicaties ontwikkelt terwijl zes anderen alleen een vervetting en lichte afwijkingen in de lever laten zien zonder al de potentieel dodelijke ge-volgen van cirrose. De dagelijkse dosis en in het bijzonder de genetische achter-grond voor de afbraak van alcohol en voor de cellulaire verdedigingsmechanismen van het individu tegen toxische alcoholmetabolieten blijken het risico voor de ont-wikkeling van een cirrose mede te bepalen.3Wat dit betreft is verder onderzoek nodig.

Een voorbeeld van de grote vooruitgang in de hepatologie is de herkenning van de chronische virale hepatitiden B en C. Het hepatitis-C-virus werd in 1989 ontdekt en is pas sinds enige jaren behandelbaar met interferon en virostatica, in het bij-zonder ook met nieuwe generaties van medicaties, zoals de proteaseremmers en– mogelijk in de toekomst– therapeutische vaccinaties.4Wij kunnen onze patiënten hier in het AMC in Amsterdam, dankzij de activiteiten van Peter Jansen en vooral Henk Reesink, in samenwerking met Christine Weegink, op dit moment vijf ver-schillende protocollen met nieuwe antivirale middelen aanbieden, wat ook voor een academisch hepatologisch centrum een indrukwekkend aantal is.4

Meer dan 400 miljoen mensen zijn chronisch geïnfecteerd met het hepatitis-B-virus. Per jaar overlijden één miljoen mensen aan de gevolgen van hepatitis B, nummer 9 in de oorzakenlijst voor overlijden wereldwijd, en in sommige gebie-den, zoals Oost- en Zuidoost-Azië en Afrika, is 8-15% van de bevolking chronisch geïnfecteerd met het hepatitis-B-virus. Hier bij ons is dat meer dan 1% van de bevolking. Wereldwijd zijn tot 220 miljoen mensen geïnfecteerd met het hepati-tis-C-virus, van wie ruim 20% binnen 20 tot 30 jaar een cirrose ontwikkelt en tot 4% per jaar een hepatocellulair carcinoom. Dit verklaart de grote belangstelling voor preventie door vaccinatie, een correcte diagnose en een effectieve behande-ling.4

(11)

Maar hoe zit het met al de andere chronische leverziekten? Deze ziekten, die vaak jonge mensen treffen, zijn minder frequent dan bijvoorbeeld de alcoholische lever-schade en de chronische virale hepatitis, maar ze tonen een progressief verloop, en zonder adequate therapie overlijden de patiënten vaak aan de gevolgen van deze tegenwoordig meestal behandelbare aandoeningen.

Laat u mij een voorbeeld tonen van een patiënte met een chronische cholesta-tische leverziekte, een primair scleroserende cholangitis, die ik nu bijna twintig jaar ken. Deze patiënte is nu een jongedame van 42 jaar en is schoonheidsspecia-liste in München. Op de leeftijd van 16 jaar, in 1981, ontwikkelde zij bovenbuik-klachten en tekenen van een acute galblaasontsteking. De galblaas werd verwij-derd. Bij pathologisch onderzoek werd echter een chronische ontsteking en verdikking van de galblaas gevonden. Een cholangiogram toonde duidelijke veran-deringen van de galgangen die typisch zijn voor een primair scleroserende cholan-gitis. In de gezonde lever zien wij gladde galwegen.

De oorzaak van de primair scleroserende cholangitis was niet bekend en er be-stond evenmin een effectieve behandeling voor. Er werd toen voorspeld dat de patiënte, wanneer men de ziekte zijn natuurlijke beloop zou laten, een levensver-wachting had van nog ongeveer 10 à 12 jaar, en dat zonder behandeling een lang-zame vernieling van de galwegen, een toenemende fibrose van de lever en uitein-delijk de dood zou volgen.

Na zes jaar ontwikkelde de patiënte diarree. Een chronische ontsteking van de dikke darm, een colitis ulcerosa, werd gediagnosticeerd, zoals bij drie van de vier patiënten met een primair scleroserende cholangitis die werd behandeld met me-dicamenten. De patiënte kwam in 1988 voor de eerste keer naar mijn polikliniek. Waarom naar mij?

Ik had na studies in Gent, Berlijn en Freiburg en mijn dissertatie in Freiburg op het gebied van de neuropharmakologie gekozen voor het vakgebied Interne Genees-kunde, met bijzondere aandacht voor Gastroenterologie/Hepatologie. Mijn vroe-gere wens– waarschijnlijk ook vandaag de wens van vele studenten – om als een arts in een ontwikkelingsland te werken, had ik herzien. Ik was hierin beïnvloed door de persoonlijkheid van een van de grootmeesters van de Duitse interne ge-neeskunde, Wolfgang Gerok, een hepatoloog en gastroenteroloog. Hij was de eerste die in bijzondere mate de drie kwaliteiten presenteerde die een arts aan de universiteit in mijn optiek idealiter zou moeten hebben (afb. 3):6

(12)

– een betrokken en zorgzame arts voor zijn patiënten,

– een enthousiasmerende leraar voor zijn studenten en medewerkers, en – een geestdriftige wetenschapper.

Afb. 3: Het spanningsveld van een arts aan de universiteit

Ik heb op mijn verdere pad steeds het geluk gehad onder mentoren te werken die deze opvatting tevens waren toegedaan en voorbeeldig naleefden, en ik zal hieron-der nog terugkomen op de voor mij belangrijkste persoon wat dit betreft. Ik heb daarna, via W. Geroks bemiddeling, in een postdocperiode van twee jaar onder-zoek verricht onder leiding van Kurt Jungermann aan het Instituut voor biochemie in Göttingen op het gebied van de neurale regulatie van hepatische stofwisseling. Gustav Paumgartner heeft me vervolgens uitgenodigd mijn onderzoek en mijn op-leiding als internist en maag-darm-leverarts in de door hem geleidde kliniek in München voort te zetten.

Na mijn eerste stappen als assistent in de Interne Geneeskunde in 1986/1987 in München werden de eerste berichten gepubliceerd dat een galzuur dat we allen in ons lichaam herbergen, ursodeoxycholzuur, mogelijk een gunstig effect heeft bij leverziekten met een stoornis van de galuitscheiding.

(13)

Galzuren ontstaan in de levercellen door afbraak van cholesterol en ondergaan een chemische verandering door contact met bacteriën in de darm. Galzuren wor-den gesecerneerd van de levercel naar de gal, komen terecht in de dunne darm en worden op het eind van de dunne darm zeer efficiënt weer opgenomen en, via de mesenteriale veneuze bloedvaten en de poortader, teruggebracht naar de lever. Zij ondergaan dus een zogenoemde‘enterohepatische circulatie’. Het is voor het na-volgende belangrijk te onthouden dat de meer hydrofobe galzuren chenodeoxy-cholzuur of deoxychenodeoxy-cholzuur al bij licht verhoogde spiegels in het bloed en de lever-cellen potentieel cytotoxisch zijn, terwijl ursodeoxycholzuur geen celschade bij vergelijkbare spiegels veroorzaakt.

Interessant voor mij was dat dit natuurlijk voorkomende galzuur al gedurende meer dan duizend jaar in de Chinese heelkunde werd gebruikt in de vorm van droge gal van de Chinese zwarte beer. In de Tang Materia Medica, geschreven in de achtste en negende eeuw, werd aangeraden:‘Berengal die bitter smaakt, mag ge-bruikt worden om geelzucht te behandelen, alsmede onbehandelbare diarree in de zomer en hartpijn.’ In droge gal van de zwarte beer die ik tijdens een reis in China van mijn gastheren ontving voor gaschromatografische/massaspectrometrische analyse, vonden wij van alle galzuren bijna 60% ursodeoxycholzuur, terwijl in de menselijke gal ursodeoxycholzuur slechts 1 tot 3% van de galzuren vormt.5 Terug naar onze patiënte: in 1988– gemotiveerd door mijn mentor Gustav Paum-gartner– begon ik met mijn eerste klinische studie als assistent om het effect van ursodeoxychoolzuur bij primair scleroserende cholangitis te beoordelen. Ik kreeg hierbij veel steun van mijn collega en vriend Ulrich Spengler. Onze patiënte was gemotiveerd om aan deze studie mee te doen en verdroeg de behandeling zeer goed. Het resultaat van de studie, en van de uitwerking bij onze patiënte, was verbazingwekkend goed; het ging om de eerste kleine gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie op dit gebied. Toen ik samen met de patholoog de lever biopsieën blind bekeek– wat betekent dat ik niet wist of de patiënte de medicatie kreeg toebediend of een placebo – kon ik, in retrospectief gezien, voor bijna iedere patiënt voorspellen of hij of zij ursodeoxycholzuur of een placebo had ge-kregen. Vanaf dat moment was ik geïnfecteerd met het‘ursodeoxycholzuur-virus’ en wilde ik uitvinden hoe dat werkt.

Met onze patiënte ging het destijds redelijk goed. Ze continueerde haar medi-caties en had in de volgende dertien jaar geen noemenswaardige complimedi-caties van

(14)

haar galgangen darmontstekingen, alleen soms fasen van diarree. Wij vroegen ons af hoe ursodeoxycholzuur de anticholestatische werking zou kunnen mediëren die we bij onze patiënten waarnamen. Ik vraag u vijf minuten van uw aandacht om iets over de achtergrond uit te leggen, maar ook om uiteen te zetten hoe men van een puur klinische observatie tot een celexperiment kan komen en vervolgens weer terugkomt naar de kliniek.

Gal wordt gevormd door levercellen en galgangcellen. Deze dient tot de ver-wijdering van cholesterol en van vele afbraakproducten uit het lichaam, zoals bili-rubine, en is nodig voor de vetvertering in de dunne darm. We beginnen nu te begrijpen dat galzuren, een essentieel bestanddeel van de gal, een belangrijke sig-naalfunctie hebben in de dunne darm en de verteringsactiviteit en het immuun-systeem moduleren.

De hoofdbestanddelen van gal, galzuren, fosfolipiden, cholesterol en ook orga-nische anionen, zoals bilirubineglucuroniden, worden via speciale transportproteï-nen onder energieverbruik tegen een concentratiegradiënt van de levercel in de gal gesecerneerd. De galgangscellen voegen een bicarbonaatrijk secreet bij.

In de laatste tien jaar kon de oorzaak van een reeks zeldzame erfelijke cholesta-tische ziekten van kinderen en volwassenen worden opgehelderd en toegeschreven aan mutaties van genen van transportproteïnen. Deze ziekten kunnen in de vroege kindsheid een dodelijk verloop hebben wanneer er sprake is van ontsteking van de lever, snelle ontwikkeling van een cirrose en leverfalen, zoals de progressieve fa-miliaire intrahepatische cholestasen. Ze zijn verklaarbaar door een verstoord trans-port van galzuren en fosfolipiden, met als gevolg levercelschade, apoptose en ne-crose van levercellen en reactieve bindweefelvorming door accumulatie van toxische galzuren in de levercellen.

Het is ook mogelijk dat transportstoringen transiënt optreden gedurende perio-den van grote belasting, bijvoorbeeld de zwangerschap. De intrahepatische zwan-gerschapscholestase wordt gekarakteriseerd door vaak zware jeuk in het derde trimester van de zwangerschap, verhoging van serum-levertests– in het bijzonder van transaminasen– en, het belangrijkst, een verhoogd risico op voortijdige beval-ling en doodgeboorte. In Nederland treft dit misschien één op de vijfhonderd zwangeren, en in delen van Scandinavië is zelfs bijna één op de vijftig zwangeren aangedaan. De ziekteverschijnselen verdwijnen spontaan binnen 2 tot 3 weken na de zwangerschap. Bij ongeveer 15 à 20% van vrouwen met een zwangerschaps-cholestase worden mutaties in het gen voor de phospholipid transporter MDR3

(15)

gevonden die deze leverziekte waarschijnlijk veroorzaken, samen met de door de baarmoeder gesecerneerde hormonen in het derde trimester van de zwanger-schap.

Baanbrekend onderzoek– dat mag ik als buitenlander en nieuwkomer zeggen – voor de ontdekking en opheldering van deze genetische ziekten werd verricht door wetenschappers en artsen die allemaal in het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam werken.7,8U zult wereldwijd misschien maar vier of vijf andere plek-ken vinden waar een dergelijke intellectuele competentie op dit gebied zo sterk is geconcentreerd.

De enorme vooruitgang op dit gebied heeft patiënten met deze heel zeldzame ziekten geholpen. Moleculaire mechanismen die één bepaalde ziekte veroorzaken, kunnen bovendien helpen de pathogenese van verwante ziekten en algemeen voor leverziekten geldige pathomechanismen beter te begrijpen.

Het is interessant in deze samenhang te zien dat een behandeling met ursodeo-xycholzuur vandaag de dag ook voor de intrahepatische zwangerschapscholestase de beste keuze is. We hebben geobserveerd dat de intensiteit van de voor de moe-der soms ondraaglijke jeuk binnen enkele dagen afneemt onmoe-der een behandeling met ursodeoxycholzuur in vergelijking met de vroegere standaardbehandeling van jeuk met cholestyramine. Ook de serum-levertests van de moeder worden steeds beter van kwaliteit en het risico van een voortijdige bevalling neemt duidelijk af met een ursodeoxycholzuur-behandeling.

Terug naar onze patiënte: bij cholestatische leverziekten, zoals de primair scle-roserende cholangitis en de primair biliaire cirrose, vindt eerst een ontsteking van de galgangen plaats waarvan de oorzaak tot nu toe niet opgehelderd is. Deze leidt tot accumulatie van potentieel cytotoxische hydrofobe galzuren. Samen met in-flammatoire cytokines induceren zij een secretiestoornis in de levercellen en– bij hoge concentraties –levercelschade, apoptose en necrose van de levercellen. Ze blijken ook galgangslesies te versterken en ontsteking rond de galgangen en fibro-sering te veroorzaken en te stimuleren.

Wij– en met ons anderen – hebben ontdekt dat ursodeoxycholzuur een krachtig signaalmolecuul is, meer in het bijzonder een calcium en proteïnkinase-C-agonist in levercellen. Ik herinner me nog exact dat ik in 1992 – ik was tussen 1991 en 1993 bij James Boyer aan het Yale Liver Center in New Haven– op een

winter-‘ M o g e u w l e v e r g l a d z i j n ’

(16)

avond in een gemakkelijke fauteuil in de Yale bibliotheek zat onder een kleine staande lamp en aan het lezen was. Op dat moment had ik het voor mij spannende idee dat dit galzuur, dat sinds meer dan duizend jaar bij galsecretiestoornissen wordt gebruikt, misschien als een intracellulair signaalmolecuul exocytose en daarmee de insertie van transporteiwitten in hun doelmembraan kan stimuleren. Daardoor zou het de capaciteit van de cholestatische levercel tot secretie kunnen verhogen. Dit proces is verstoord bij cholestatische aandoeningen– iets wat op dat moment net bekend was.

Het was sindsdien een lange, vijftien jaar durende weg. Ik werd daarin bijge-staan door vele collegae en vrienden, en ik ben zeer dankbaar voor de steun die ik gekregen heb van allen uit mijn groep en van degenen daarbuiten die meegewerkt hebben. Uiteindelijk konden we experimenteel, met behulp van imunoelektronen-microscopie, aantonen in leverweefsel dat het sterkst cholestatisch werkende gal-zuur van de mens– taurolithocholzuur – transporters uit de galmembraan van de levercel verwijdert, terwijl ursodeoxycholzuur deze transporters terug-insereert. We konden ook in cel- en orgaanexperimenten aantonen dat verschillende signaal-wegen door de galzuren krachtig worden geactiveerd, en dat blokkering van deze signaalwegen met specifieke signaalinhibitoren leidt tot blokkering van het effect van de galzuren. Wij denken dat het anticholestatische effect van ursodeoxychol-zuur ook bij onze patiënte ten minste gedeeltelijk berust op deze posttranslationele werking.

Andere mechanismen van ursodeoxycholzuur zijn de detoxificatie van gal en, mogelijk minder belangrijk, anti-apoptotische effecten en stimulatie van cholan-giocellulaire secretie.

Ursodeoxycholzuur wordt in de hedendaagse praktijk gebruikt voor verschil-lende chronische cholestatische leverziekten en vertegenwoordigt de standaardbe-handeling van de meest voorkomende van deze ziekten: de primair biliaire cirrose. Ursodeoxycholzuur remt de bindweefselforming in de cholestatische lever af en normaliseert de levensverwachting van de patiënten tot een verloop van twintig jaar als zij niet in een te laat stadium behandeld worden.

Voor de primair scleroserende cholangitis staat op dit moment geen kwalitatief adequate langlopende studie ter beschikking die ons zou kunnen zeggen of de prognose van de patiënten duidelijk verbetert. De eerste studies – één hiervan hebben we kortgeleden samen met de Universiteit van Oxford afgerond– tonen aan dat een adequate dosering van bijzonder belang is voor een levensverlengend

(17)

effect. Ook tonen recente berichten aan dat ursodeoxycholzuur het hoge risico op een colon- of galgangscarcinoom zou kunnen verminderen– tot boven 30% voor coloncarcinoom en –dysplasie in het langdurige beloop voor patiënten met een primair scleroserende cholangitis en colitis ulcerosa, en 10 tot 15% procent voor galgangcarcinoom.

Laten we weer kijken naar onze patiënte. Zij ontwikkelde helaas in het verdere verloop van haar ziekte, in 2001, zware dysplasieën in het colon als gevolg van de chronische ontsteking. Onze patiënte moest een totale colectomie met aanleg van een ileoanale pouch ondergaan, zoals nu de standaardbehandeling voor deze bevin-ding is. Ze heeft dit alles met groot doorzettingsvermogen doorstaan.

In 2002 ontwikkelde de patiënte geelzucht en jeuk bij een dominante strictuur van de galwegen. Wij hebben haar endoscopisch behandeld waarmee de situatie zich stabiliseerde. In 2006 uiteindelijk werd ze toch toenemend geel en ontwik-kelde langzaam tekenen van een leverfalen bij een cirrose. Wij hebben haar voor-bereid op een levertransplantatie, en die heeft ze zonder complicaties begin januari van dit jaar ondergaan. Sinds begin april is ze als schoonheidsspecialiste weer nor-maal werkzaam. Ze heeft me drie dagen geleden bericht dat ze in een heel goede conditie verkeert en heel tevreden is.

Waarom vertel ik u dit verhaal? Deze patiënte is een goed voorbeeld van iemand voor wie veertig jaar geleden geen adequate behandeling ter beschikking stond en die dus mogelijk al tien tot vijftien jaar geleden zou zijn overleden aan de gevolgen van haar ziekte. De behandeling van deze en andere patiënten met een ernstige leverziekte vraagt een interdisciplinaire samenwerking op hoog niveau die alleen kan worden geboden door gespecialiseerde centra– zoals bij deze patiënte.

Hierbij is de uitstekende samenwerking van de hepatoloog, de interventionele endoscopist, de diagnostische en interventieradioloog, de biochemicus en bioloog voor de gemeenschappelijke ontwikkeling van nieuwe behandelingen, de viroloog, de internist, de anesthesioloog en natuurlijk vooral de hepatobiliaire chirurg abso-luut noodzakelijk. En deze lijst is nog niet eens compleet.

Deze samenwerking maakt het inmiddels mogelijk een aantal leverziekten effectief te behandelen.

Een behandeling van de chronische hepatitis-C, die kort geleden niet mogelijk was, leidt tegenwoordig bij 50% van de patiënten tot viruseliminatie. Een

medica-‘ M o g e u w l e v e r g l a d z i j n ’

(18)

menteuze behandeling van de auto-immune hepatitis met immuunsupressiva, van de ziekte van Wilson met d-penicillamine en zink, en van de vroege primair bili-aire cirrose met ursodeoxycholzuur heeft de duidelijk gereduceerde levensver-wachting van de patiënten genormaliseerd of verbeterd. Ook een endoscopisch interventionele behandeling van patiënten met dominante galwegstricturen bij een primair scleroserende cholangitis heeft een gunstig effect op het verdere beloop. De levertransplantatie heeft de prognose van patiënten met cirrose als gevolg van een van de hier genoemde leverziekten dramatisch verbeterd. In het bijzonder patiënten met cholestatische leverziekten tonen een vijfjaars-overleving van meer dan 90%, tot tien jaar in sommige centra.

Vooruitblik

Maar er blijft op alle gebieden van de hepatologie zeer veel te doen, en wat betreft nieuwe behandelingen staan we nog maar aan het begin:

Met betrekking tot cholestatische leverziekten, zoals bij onze patiënte, gaat het om het volgende:

1. De immunologische pathomechanismen die leiden tot ontsteking en vernie-ling van galgangen bij een primair scleroserende cholangitis of een primair biliaire cirrose, worden onvoldoende begrepen. Therapeutische antiïnflam-matoire interventies zijn dus op dit moment ongericht.

2. Actuele innovatieve therapeutische concepten zijn gericht op modulatie van gentranscriptie op het niveau van de celkern.9Ons doel is de vorming van transporteiwitten en ontgiftende enzymen in lever- en galgangscellen te sti-muleren.

3. De belangrijkste klachten van patiënten met cholestatische aandoeningen kunnen sterke vermoeidheid en pijnigende jeuk zijn. De vermoeidheid- en jeuk-inducerende factoren zijn niet bekend.

4. De patiënt met een primair scleroserende cholangitis heeft een sterk ver-hoogd risico om galgang- of coloncarcinomen te ontwikkelen. De oorzaak hiervan is onbekend, de diagnostische technieken voor een vroege diagnose – in het bijzonder van galgangtumoren – zijn onvoldoende en er zijn geen effectieve behandelingen voor vergevorderde galgangtumoren.

(19)

Deze problemen vormen de focus van het huidige en toekomstige experimentele en klinische onderzoek in ons centrum met betrekking tot cholestatische lever-ziekten. Verder wordt op dit moment intensief onderzoek in het AMC verricht op het gebied van virale, metabole en genetische leverziekten.

Hoe is de situatie in het AMC voor de patiënt met een leverziekte? Een uitste-kende interdisciplinaire samenwerking tussen MDL, radiologie en chirurgie maakt dat er voor patiënten met een leverziekte bijna altijd een vorm van behandeling mogelijk is. Alleen levertransplantaties worden op dit moment door onze collegae in Rotterdam in nauwe samenwerking uitgevoerd. Hier in het AMC is een enorme concentratie van capaciteiten en knowhow, waardoor ik kan zeggen – zeker als buitenlander en nieuwkomer – dat er sprake is van zorg op het hoogste niveau, ook in vergelijking met andere internationale levercentra. Een ERCP bij Erik Rauws of een interventie bij Han Lameris heeft, wat betreft de kwaliteit en ele-gantie ervan, voor mij bijna iets met kunst te maken. Ik hoop dat ik dat mag zeggen. Voor toekomstige optimistische interdisciplinaire projecten bestaat dus veel ruimte. Er is veel te doen.

Laat u mij voor mijn dankzegging eindigen met een fragment van een gedicht van Pablo Neruda,‘Oda al higado’ ofwel ‘Ode aan de lever’, in een vertaling van mijn Nederlandse taalleraar Lucas Wenniger:

Hier, van binnen filter jij herverdeel jij

verbreek en scheid jij produceer en smeer jij jij absorbeert en sequestreert

de vezels en de klontjes van het leven, de uiterste destilaten,

de intieme sappen.

Van jou verlang ik gerechtigheid: Ik bemin het leven: Gehoorzaam! Werk! Laat mijn lied niet stokken.

(20)

Dankwoord

Geachte decaan, beste Louise: bedankt voor het warme welkom in het AMC. Jouw visie van een centrum dat klinisch en basaal experimenteel denken op het gebied van de hepatologie voorbeeldig samenvoegt, is vooruitstrevend. De conti-nue uitwisseling van ideeën en ervaringen tussen clinicus en basale wetenschapper is een sleutel voor vooruitgang in klinisch georiënteerd, translationeel onderzoek, dat uiteindelijk leidt tot het welzijn van onze patiënten.

Geachte, beste collegae van de afdeling Interne Geneeskunde, de chirurgie en de radiologie: ik dank jullie voor de vriendelijke ontvangst. Ik geniet van de altijd open atmosfeer en de zakelijke discussies. Bedankt voor de vriendelijke steun en het geduld met mijn ontoereikende taalkennis. Ik werk eraan.

Beste Joep en Paul en alle collegae van de MDL-afdeling: jullie ontvangst was uiterst warm en vriendelijk, en de steun die ik gekregen heb– in het bijzonder van onze prachtige assistenten– was voor mij uiterst belangrijk.

Beste Ruth, Esther, Agaath, Gwenda, Martin en alle verpleegkundigen en me-dische assistenten van MDL en F7-Zuid: ik dank jullie zeer voor de samenwerking, en Karina en Fred dank ik voor hun geëngageerde support.

Mij werd het laatste jaar vaak gevraagd: ‘Hoe kan het dat je naar Amsterdam bent gekomen vanuit München, alleen, zonder groep, een zekere positie achterla-tend, geconfronteerd met een nieuwe of althans bijna nieuwe taal en een nieuw en – vooral in het begin – toch heel verwarrend systeem? De reden is als volgt. Peter Jansen en Ronald Oude-Elferink: toen jullie mij vroegen naar Amsterdam te ko-men, wist ik dat ik, als ik in de toekomst iets intellectueel bijzonders wilde be-werkstelligen, het samen met jullie tweeën moest doen. Dat begrijpt alleen ie-mand die zoals jullie (en ik) wordt geplaagd door nieuwsgierigheid. Het is steeds een genoegen met jullie te discussiëren. We hebben vele plannen. Ik hoop dan ook van harte dat we de nodige steun vinden om deze te realiseren. Ik dank jullie en allen in de klinische en experimentele hepatologie voor het warme welkom en de steun.

Ten slotte zou ik graag diegene noemen die op mijn weg als arts, onderzoeker en onderwijzer de belangrijkste rol heeft gespeeld en nog steeds speelt. Gustav Paumgartner is Oostenrijker en was van 1978 tot aan zijn emeritaat in 2000 direc-teur van de Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum München-Grosshadern.

(21)

Zijn wetenschappelijke activiteiten hebben onder andere geleid tot associate edi-torships van het New England Journal of Medicine, Hepatology en chief editorship van Journal of Hepatology. Zijn tekstboek hoofdstukken vindt u onder andere in Harri-sons Internal Medicine en Sleizingers Gastroenterology. Maar dit was het niet wat het meeste indruk op mij maakte. Ik heb van mijn mentor geleerd dat een goede arts meer moet zijn dan een goede theoreticus en goede practicus, en dat al zijn werk georiënteerd moet zijn op het welzijn van zijn patiënt. Wij moeten onze patiënten steunen, ook als er geen wetenschappelijke basis voor ons handelen is. Wij moeten steeds proberen onze patiënten te begrijpen en door onze patiënten begrepen te worden, en we moeten onze grenzen kennen:‘guerir quelquefois, soulanger sou-vent, consoler toujours’ (‘soms genezen, vaak verbeteren, steeds troosten’). Gus-tav, het is voor mij een grote eer en een groot genoegen dat jij na een zware ziekte naar deze plechtigheid bent gekomen. Vielen herzlichen Dank.

Afb. 4 Het jaarlijkse‘Pichlschloss Transport Meeting’ geleid door G. Paumgartner (in het mid-den, samen met zijn echtgenote) en wetenschappers uit Zürich, Graz en München, 2001 (de auteur staat links)

(22)

Op de vorige bladzijde ziet u mijn mentor samen met een kleine groep mensen die op ons vakgebied veel voor elkaar gekregen heeft. Wij gaan sinds tien jaar met tien tot twaalf onderzoekers één keer per jaar voor drie dagen naar het kasteel van Gustav Paumgartner in Zuid-Oost Oostenrijk om intense discussies te hebben, bergtochten te maken en gemeenschappelijk te musiceren. Dit is iets waarmee we moeten blijven doorgaan.

Ik volg graag de traditie van de Amsterdamse oratie en eindig met het bespre-ken van onze kleine familie. Mijn vader was de enige specialist in zowel interne geneeskunde als thoraxchirurgie die ik ooit ontmoet heb– iets wat natuurlijk van-daag de dag niet meer mogelijk is– en mijn moeder heeft ons als concertzangeres al vroeg met muziek geconfronteerd. Mijn vader kan dit niet meer meemaken, maar ik ben blij en dankbaar dat mijn moeder aanwezig kan zijn bij deze festiviteit. Tot slot moet ik vertellen dat ik het geluk heb niet één, maar twee grote broers te hebben– wat meestal een genoegen is. En het belangrijkst is mijn partner Thomas, die me sinds meer dan twintig jaar steunt. Ik dank jullie allen.

Ik heb gezegd.

(23)

Referenties

1. Mani N. Die historischen Grundlagen der Leberforschung. Deel 1: Die Vorstellungen über Ana-tomie, Physiologie und Pathologie in der Antike.Benno Schwabe & Co. Verlag, Bazel, 1959; 2). Deel 2: Die Geschichte der Leberforschung von Galen bis Claude Bernard. Benno Schwabe & Co. Verlag, Bazel, 1967.

2. Kuntz E & Kuntz HD.‘History of Hepatology’, in: Hepatology, Principles and Practice. Springer Verlag, Heidelberg, 2006.

3. Reuben A. Alcohol and the liver. Curr Opin Gastroenterol 2008;24:328-338.

4. Takkenberg RB, Bruijne J de, Weegink C, Jansen PL, Reesink H. Novel therapies in hepatitis B and C. Curr Gastroenterol Rep 2008;10:81-90.

5. Beuers U. Drug insight: Mechanisms and sights of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:318-328.

6. Paumgartner G. Aus Theorie und Praxis der Medizin. Emeritaatslezing München, 2000. 7. Jansen PL, Müller M. The molecular genetics of familial intrahepatic cholestasis. Gut

2000;47:1-5.

8. Oude-Elferink RP, Paulusma CC, Groen AK. Hepatocanalicular transport defects: pa-thophysiologic mechanisms of rare diseases. Gastroenterology 2006;130:908-925. 9. Boyer JL. New perspectives for the treatment of cholestasis: lessons from basic science

applied clinically. J Hepatol 2007;46:365-371.