Capturing MPS I: From early diagnosis to late complications - Thesis

UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)

Capturing MPS I

From early diagnosis to late complications

Kuiper, G.A.

Publication date

2019

Document Version

Final published version

License

Other

Link to publication

Citation for published version (APA):

Kuiper, G. A. (2019). Capturing MPS I: From early diagnosis to late complications.

General rights

It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Disclaimer/Complaints regulations

If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.

from early diagnosis

ƚŽůĂƚĞĐŽŵƉůŝĐĂƟŽŶƐ

ĨƌŽŵĞĂƌůLJĚŝĂŐŶŽƐŝƐƚŽůĂƚĞĐŽŵƉůŝĐĂƟŽŶƐ

ISBN/EAN: 978-94-6375-378-4

>ĂLJŽƵƚĂŶĚĚĞƐŝŐŶ͗ DĂƌŝůŽƵDĂĞƐ͕ƉĞƌƐŽŽŶůŝũŬƉƌŽĞĨƐĐŚƌŝŌ͘Ŷů WƌŝŶƟŶŐ͗  ZŝĚĚĞƌƉƌŝŶƚsͮǁǁǁ͘ƌŝĚĚĞƌƉƌŝŶƚ͘Ŷů Copyright © 2019 Gé-Ann Kuiper

ůůƌŝŐŚƚƐƌĞƐĞƌǀĞĚ͘EŽƉĂƌƚŽĨƚŚŝƐƚŚĞƐŝƐŵĂLJďĞƌĞƉƌŽĚƵĐĞĚ͕ƐƚŽƌĞĚŽƌƚƌĂŶƐŵŝƩĞĚ ŝŶĂŶLJǁĂLJŽƌďLJĂŶLJŵĞĂŶƐǁŝƚŚŽƵƚƚŚĞƉƌŝŽƌƉĞƌŵŝƐƐŝŽŶŽĨƚŚĞĂƵƚŚŽƌ͕ŽƌǁŚĞŶ ĂƉƉůŝĐĂďůĞ͕ŽĨƚŚĞƉƵďůŝƐŚĞƌƐŽĨƚŚĞƐĐŝĞŶƟĮĐƉĂƉĞƌƐ

ĨƌŽŵĞĂƌůLJĚŝĂŐŶŽƐŝƐƚŽůĂƚĞĐŽŵƉůŝĐĂƟŽŶƐ

D/^,WZK&^,Z/&d

ter verkrijging van de graad van doctor aan de Universiteit van Amsterdam

ŽƉŐĞnjĂŐǀĂŶĚĞZĞĐƚŽƌDĂŐŶŝĮĐƵƐ ƉƌŽĨ͘Ěƌ͘ŝƌ͘<͘/͘:͘DĂĞdž

ƚĞŶŽǀĞƌƐƚĂĂŶǀĂŶĞĞŶĚŽŽƌŚĞƚŽůůĞŐĞǀŽŽƌWƌŽŵŽƟĞƐŝŶŐĞƐƚĞůĚĞĐŽŵŵŝƐƐŝĞ͕ ŝŶŚĞƚŽƉĞŶďĂĂƌƚĞǀĞƌĚĞĚŝŐĞŶŝŶĚĞŐŶŝĞƚĞŶŬĂƉĞů

ŽƉǀƌŝũĚĂŐϭŶŽǀĞŵďĞƌϮϬϭϵ͕ƚĞϭϰ͘ϬϬƵƵƌ

door Gé-Ann Kuiper ŐĞďŽƌĞŶƚĞŽůƐǁĂƌĚ

WƌŽŵŽƚŽƌ;ĞƐͿ͗  WƌŽĨ͘ƌ͘&͘͘tŝũďƵƌŐ DͲhǀ ŽƉƌŽŵŽƚŽƌ;ĞƐͿ͗  ƌ͘͘:͘>ĂŶŐĞƌĞŝƐ DͲhǀ KǀĞƌŝŐĞůĞĚĞŶ͗  WƌŽĨ͘Ěƌ͘:͘t͘'ƌŽŽƚŚŽī DͲhǀ    WƌŽĨ͘Ěƌ͘͘͘D͘,ŽůůĂŬ DͲhǀ    ƌ͘͘͘ǀĂŶ<ĂƌŶĞďĞĞŬ DͲhǀ    WƌŽĨ͘Ěƌ͘͘:͘ǀĂŶZŽLJĞŶ sƌŝũĞhŶŝǀĞƌƐŝƚĞŝƚŵƐƚĞƌĚĂŵ    ƌ͘'͘sŝƐƐĞƌ hDhƚƌĞĐŚƚ    WƌŽĨ͘Ěƌ͘Z͘:͘͘tĂŶĚĞƌƐ DͲhǀ

ŚĂƉƚĞƌϭ 'ĞŶĞƌĂůŝŶƚƌŽĚƵĐƟŽŶ 7 PART I: DIAGNOSIS OF MPS I ŚĂƉƚĞƌϮ &ĂŝůƵƌĞƚŽƐŚŽƌƚĞŶƚŚĞĚŝĂŐŶŽƐƟĐĚĞůĂLJŝŶƚǁŽƵůƚƌĂͲŽƌƉŚĂŶĚŝƐĞĂƐĞƐ ;ŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞƐ/ĂŶĚ///Ϳ͗ƉŽƚĞŶƟĂůĐĂƵƐĞƐĂŶĚŝŵƉůŝĐĂƟŽŶƐ 29 ŚĂƉƚĞƌϯ EĞǁďŽƌŶƐĐƌĞĞŶŝŶŐĨŽƌŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞ/͗ƉŽƚĞŶƟĂů ŝĚĞŶƟĮĐĂƟŽŶŽĨƚŚĞĂƩĞŶƵĂƚĞĚƉŚĞŶŽƚLJƉĞ 57

PART II: EVALUATION OF ENZYME REPLACEMENT THERAPY AND HEMATOPOETIC CELL TRANSPLANTATION

ŚĂƉƚĞƌϰ >ŝŵŝƚĞĚĚĂƚĂƚŽĞǀĂůƵĂƚĞƌĞĂůͲǁŽƌůĚĞīĞĐƟǀĞŶĞƐƐŽĨĞŶnjLJŵĞƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚ therapy for mucopolysaccharidosis type I

71

ŚĂƉƚĞƌϱ /ŶĐŽŵƉůĞƚĞďŝŽŵĂƌŬĞƌƌĞƐƉŽŶƐĞŝŶŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞ/ĂŌĞƌ ƐƵĐĐĞƐƐĨƵůŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĐĞůůƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ

99

PART III: RESIDUAL DISEASE IN MPS I

ŚĂƉƚĞƌϲ EĂƚƵƌĂůŚŝƐƚŽƌLJƐƚƵĚLJŽĨƚŚŽƌĂĐŽůƵŵďĂƌŬLJƉŚŽƐŝƐŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ mucopolysaccharidosis type I 119 ŚĂƉƚĞƌϳ dƌĞĂƚŵĞŶƚŽĨƚŚŽƌĂĐŽůƵŵďĂƌŬLJƉŚŽƐŝƐŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ ŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞ/͗ƌĞƐƵůƚƐŽĨĂŶŝŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂůĐŽŶƐĞŶƐƵƐ procedure 139

DISCUSSION AND SUMMARY

ŚĂƉƚĞƌϴ 'ĞŶĞƌĂůĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶĂŶĚĨƵƚƵƌĞƉĞƌƐƉĞĐƟǀĞƐ 173 ĚĚĞŶĚƵŵ Summary 190 ^ĂŵĞŶǀĂƫŶŐ 194 >ŝƐƚŽĨĐŽͲĂƵƚŚŽƌƐĂŶĚĂĸůŝĂƟŽŶƐ 199 >ŝƐƚŽĨƉƵďůŝĐĂƟŽŶƐ 202 WŽƌƞŽůŝŽ 204 ƵƌƌŝĐƵůƵŵsŝƚĂĞ 206 ĂŶŬǁŽŽƌĚͬĐŬŶŽǁůĞĚŐĞŵĞŶƚƐ 208

ŚĂƉƚĞƌϭ

'ĞŶĞƌĂů/ŶƚƌŽĚƵĐƟŽŶ

dŚŝƐĐŚĂƉƚĞƌĂŝŵƐƚŽƉƌŽǀŝĚĞŝŶƐŝŐŚƚŝŶƚŚĞŚŝƐƚŽƌLJ͕ĐůŝŶŝĐĂůƉƌĞƐĞŶƚĂƟŽŶ͕ƉĂƚŚŽƉŚLJƐŝŽůŽŐLJ͕ ĚŝĂŐŶŽƐŝƐĂŶĚƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽĨŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞ/;DW^/Ϳ͘

/ŶƚƌŽĚƵĐƟŽŶĂŶĚŚŝƐƚŽƌLJ

dŚĞĞdžƚƌĂĐĞůůƵůĂƌŵĂƚƌŝdžŝŶƚŚĞŚƵŵĂŶďŽĚLJĐŽŶƐŝƐƚƐŽĨŵĂŶLJĐŽŵƉŽŶĞŶƚƐǁŝƚŚĚŝǀĞƌƐĞ ĨƵŶĐƟŽŶƐ͕ƐƵĐŚĂƐĐĞůůƚƌĂŶƐĚƵĐƟŽŶĂŶĚƉƌŽǀŝĚŝŶŐƐƚƌƵĐƚƵƌĂůƐƵƉƉŽƌƚĂŶĚĞůĂƐƟĐŝƚLJƚŽ ƚŚĞƟƐƐƵĞƐ͘ŽŵƉŽŶĞŶƚƐƚŚĂƚĂƌĞĚŝƐƚƌŝďƵƚĞĚŝŶƚŚŝƐĞdžƚƌĂĐĞůůƵůĂƌŵĂƚƌŝdžŝŶŶĞĂƌůLJĂůů ƟƐƐƵĞƐĂƌĞŐůLJĐŽƐĂŵŝŶŽŐůLJĐĂŶƐ;''ƐͿ͘/Ĩ͕ĚƵĞƚŽŐĞŶĞƟĐŵƵƚĂƟŽŶƐ͕ĞŶnjLJŵĞƐŽĨƚŚĞ'' ƌĞĐLJĐůŝŶŐƉƌŽĐĞƐƐĂƌĞĂďƐĞŶƚŽƌŵĂůĨƵŶĐƟŽŶŝŶŐƚŚĞƐĞ''ƐͲŽƌŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚĞƐ Ͳ ĂĐĐƵŵƵůĂƚĞ͘ dŚĞ ĐĞůůƵůĂƌ ĚLJƐĨƵŶĐƟŽŶ ĂŶĚ ƐƵďƐĞƋƵĞŶƚ ĐůŝŶŝĐĂů ĂďŶŽƌŵĂůŝƟĞƐ ůĞĂĚ ƚŽŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ;DW^Ϳ͕ĂŐƌŽƵƉŽĨĚŝƐĞĂƐĞƐƚŚĂƚďĞůŽŶŐƐƚŽƚŚĞŐƌŽƵƉŽĨ ůLJƐŽƐŽŵĂůƐƚŽƌĂŐĞĚŝƐĞĂƐĞƐ΀ϭ΁͘ /Ŷϭϵϭϵ͕ƚŚĞĮƌƐƚĐĂƐĞĚĞƐĐƌŝƉƟŽŶŽĨĂƉĂƟĞŶƚǁŝƚŚĂŶDW^ǁĂƐƐŽůĞůLJďĂƐĞĚŽŶĐůŝŶŝĐĂů ƉƌĞƐĞŶƚĂƟŽŶ͕ ǁŝƚŚŽƵƚ ŬŶŽǁůĞĚŐĞ ŽĨ ƚŚĞ ƵŶĚĞƌůLJŝŶŐ ƉĂƚŚŽƉŚLJƐŝŽůŽŐLJ͘ dŚĞ 'ĞƌŵĂŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐŝĂŶ 'ĞƌƚƌƵĚ ,ƵƌůĞƌ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ƚǁŽ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĐŽŶŐĞŶŝƚĂů ĂďŶŽƌŵĂůŝƟĞƐ ĂŶĚƉƌŽŐƌĞƐƐŝǀĞĚŝƐĞĂƐĞŝŶĐůƵĚŝŶŐƐŬĞůĞƚĂůĚĞĨŽƌŵŝƟĞƐ͕ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚĂůĚĞůĂLJ͕ŐƌŽǁƚŚ ƉƌŽďůĞŵƐ͕ŚĞĂƌŝŶŐƉƌŽďůĞŵƐ͕ĐŽƌŶĞĂůĐůŽƵĚŝŶŐĂŶĚƵŵďŝůŝĐĂůŚĞƌŶŝĂƐ΀Ϯ΁͘^ŝŶĐĞƚŚĞŶ͕ ƐŝŵŝůĂƌƐĞǀĞƌĞĐĂƐĞƐǁĞƌĞƌĞƉŽƌƚĞĚĂŶĚŶĂŵĞĚ,ƵƌůĞƌƐLJŶĚƌŽŵĞŽƌ͚ŐĂƌŐLJŽůŝƐŵ͕͛ƚŚĞ ůĂƩĞƌďĂƐĞĚŽŶƚŚĞƚLJƉŝĐĂůĐŽĂƌƐĞĨĂĐŝĂůĨĞĂƚƵƌĞƐŽĨƚŚĞƉĂƟĞŶƚƐ΀ϯ΁͘ƚƚŚĞĞŶĚŽĨƚŚĞ ϭϵϯϬƐ͕ƚŚĞƚĞƌŵĚLJƐŽƐƚŽƐŝƐŵƵůƟƉůĞdžǁĂƐŝŶƚƌŽĚƵĐĞĚ͕ĚĞƐĐƌŝďŝŶŐƚŚĞŐƌŽƵƉŽĨƐŬĞůĞƚĂů ĚĞĨŽƌŵŝƟĞƐŽĨƚŚĞĚŝƐĞĂƐĞ΀ϰ΁͘/ƚǁĂƐŽŶůLJϯϬLJĞĂƌƐĂŌĞƌƚŚĞĮƌƐƚĐůŝŶŝĐĂůƌĞƉŽƌƚ͕ƚŚĂƚŝŶ ƚŚĞϭϵϱϬƐĐŚĞŵŝĐĂůƐƚƵĚŝĞƐƌĞƉŽƌƚĞĚĂďŽƵƚƐƚŽƌĂŐĞŽĨƐƵůƉŚĂƚĞĚŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚĞƐ ;Ğ͘Ő͘ŝŶůŝǀĞƌĐĞůůƐͿ͕ůĞĂĚŝŶŐƚŽƚŚĞƚĞƌŵŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ΀ϱ͕ϲ΁͘tŚĞŶƚŚĞůLJƐŽƐŽŵĞ ǁĂƐĚŝƐĐŽǀĞƌĞĚŝŶϭϵϱϱďLJƚŚĞƵǀĞet al ΀ϳ΁ĂŶĚƚŚĞĐŽŶĐĞƉƚ͚ůLJƐŽƐŽŵĂůĚŝƐĞĂƐĞ͛ǁĂƐ ƐƵďƐĞƋƵĞŶƚůLJŝŶƚƌŽĚƵĐĞĚŝŶϭϵϲϱ΀ϴ΁͕ƚŚĞŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐĞƐ;ĐŽŶƐŝƐƟŶŐŽĨϳĚŝƐƟŶĐƚ DW^ǁŝƚŚ͕ŝŶƉĂƌƚ͕ƐŝŵŝůĂƌďŝŽĐŚĞŵŝĐĂůĨĞĂƚƵƌĞƐ;ĂĐĐƵŵƵůĂƟŽŶŽĨͲĚŝīĞƌĞŶƚƚLJƉĞƐŽĨͲ ''ƐͿ͕ďƵƚĂĚŝīĞƌĞŶƚĐůŝŶŝĐĂůƉƌĞƐĞŶƚĂƟŽŶͿǁĞƌĞƐŽŽŶĐůĂƐƐŝĮĞĚĂƐůLJƐŽƐŽŵĂůƐƚŽƌĂŐĞ ĚŝƐŽƌĚĞƌƐ΀ϵ͕ϭϬ΁͘/ŶϭϵϳϭDĂƚĂůŽŶet al.ŝĚĞŶƟĮĞĚŝŶĮďƌŽďůĂƐƚƐƚŚĂƚƚŚĞƵŶĚĞƌůLJŝŶŐ ĐĂƵƐĞŽĨŽŶĞŽĨƚŚĞDW^ĚŝƐŽƌĚĞƌƐ͕ŶŽǁŶĂŵĞĚDW^ƚLJƉĞ/͕ĐŽƵůĚďĞĂƩƌŝďƵƚĞĚƚŽ ĚĞĮĐŝĞŶĐLJŽĨƚŚĞůLJƐŽƐŽŵĂůŚLJĚƌŽůĂƐĞĂůƉŚĂͲ>ͲŝĚƵƌŽŶŝĚĂƐĞ;/hͿ΀ϭϭ΁͘^ŝŶĐĞƚŚĞŶ͕ƚŚĞ ƐĞĂƌĐŚĨŽƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽƉƟŽŶƐŽĨƚŚĞĚŝƐĞĂƐĞǁĂƐĨŽĐƵƐĞĚŽŶĐŽƌƌĞĐƟŽŶŽĨƚŚŝƐĚĞĮĐŝĞŶƚ ĞŶnjLJŵĞ͕ĞǀĞŶƚƵĂůůLJůĞĂĚŝŶŐƚŽƚŚĞŝŶƚƌŽĚƵĐƟŽŶŽĨŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĐĞůůƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ ;,dͿŝŶϭϵϳϵĂŶĚĞŶnjLJŵĞƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚƚŚĞƌĂƉLJ;ZdͿŝŶϮϬϬϯ͘ZĞŵĂƌŬĂďůLJ͕ĂĚĞĮĐŝĞŶĐLJ ŽĨƚŚĞ/hĞŶnjLJŵĞǁĂƐĂůƐŽĚŝƐĐŽǀĞƌĞĚŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚŵŽƌĞĂƩĞŶƵĂƚĞĚƐLJŵƉƚŽŵƐ͘ dŚĞƐĞƉĂƟĞŶƚƐǁĞƌĞŝŶŝƟĂůůLJĐůĂƐƐŝĮĞĚĂƐDW^sŽƌ^ĐŚĞŝĞƐLJŶĚƌŽŵĞ;ŶĂŵĞĚĂŌĞƌƚŚĞ ŵĞƌŝĐĂŶŽƉŚƚŚĂůŵŽůŽŐŝƐƚ,ĂƌŽůĚ^ĐŚĞŝĞ͕ƚŚĞĮƌƐƚƚŽƌĞƉŽƌƚŽŶƚŚŝƐƉĂƟĞŶƚŐƌŽƵƉͿ ΀ϭϮ΁͘dŚŝƐĚŝƐĐŽǀĞƌLJůĞĚƚŽƚŚĞƌĞĐŽŐŶŝƟŽŶŽĨƚŚĞĐŽŶƟŶƵŽƵƐƐƉĞĐƚƌƵŵŽĨƐĞǀĞƌŝƚLJŽĨ

DW^/ƉĂƟĞŶƚƐ͕ǀĂƌLJŝŶŐĨƌŽŵƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚŶĞƵƌŽĐŽŐŶŝƟǀĞĚĞĐůŝŶĞĂŶĚƐĞǀĞƌĞƐŽŵĂƟĐ ƉƌŽďůĞŵƐƚŽŝŶĚŝǀŝĚƵĂůƐǁŝƚŚŽŶůLJũŽŝŶƚƐƟīŶĞƐƐĂŶĚĐĂƌĚŝĂĐǀĂůǀĞĚŝƐĞĂƐĞ͘

ůŝŶŝĐĂůƉƌĞƐĞŶƚĂƟŽŶ

dŚĞǁŝĚĞĚŝƐƚƌŝďƵƟŽŶƚŚƌŽƵŐŚŽƵƚƚŚĞďŽĚLJŽĨĂĐĐƵŵƵůĂƟŶŐ''ƐůĞĂĚƐƚŽĂĚŝƐĞĂƐĞ ǁŝƚŚŵƵůƟͲŽƌŐĂŶŝŶǀŽůǀĞŵĞŶƚ͘/ŶĂĚĚŝƟŽŶ͕ƐŝŐŶƐĂŶĚƐLJŵƉƚŽŵƐĐĂŶǀĂƌLJĐŽŶƐŝĚĞƌĂďůLJ ďĞƚǁĞĞŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĚŝīĞƌĞŶƚƉŚĞŶŽƚLJƉŝĐĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͘dŚĞƚĞƌŵƐ,ƵƌůĞƌĂŶĚ^ĐŚĞŝĞ ƐLJŶĚƌŽŵĞƐƟůůƌĞƉƌĞƐĞŶƚďŽƚŚĞŶĚƐŽĨƚŚĞƉŚĞŶŽƚLJƉŝĐƐƉĞĐƚƌƵŵ͕ǁŝƚŚƚŚĞŝŶƚĞƌŵĞĚŝĂƚĞ ƉŚĞŶŽƚLJƉĞ,ƵƌůĞƌͲ^ĐŚĞŝĞ͘ƐƐĞƐƐŵĞŶƚŽĨƚŚĞƉŚĞŶŽƚLJƉĞŽĨĂŶŝŶĚŝǀŝĚƵĂůƉĂƟĞŶƚŝƐ ƵƐƵĂůůLJďĂƐĞĚŽŶƚŚĞĂŐĞŽĨŽŶƐĞƚ͕ƚŚĞƐĞǀĞƌŝƚLJŽĨƐLJŵƉƚŽŵƐĂŶĚƚŚĞƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶŽĨ ƐLJŵƉƚŽŵƐ͘ƐŶŽĐŽŶƐĞŶƐƵƐďĂƐĞĚǁĞůůͲĚĞĮŶĞĚĐƌŝƚĞƌŝĂĂƌĞĂǀĂŝůĂďůĞ͕ƚŚĞĐƌŝƚĞƌŝĂĂƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚŝŶsĞŶƚƵƌŝet al.;ƚĂďůĞϭͿĂƌĞƵƐĞĚŝŶĐůŝŶŝĐĂůƉƌĂĐƟĐĞ΀ϭϯ΁͘ƵƌƌĞŶƚůLJ͕ƚŚĞƌĞ ŝƐĂƐŚŝŌƚŽǁĂƌĚƐƚŚĞƚĞƌŵƐŶĞƵƌŽŶŽƉĂƚŚŝĐĂŶĚŶŽŶͲŶĞƵƌŽƉĂƚŚŝĐƉŚĞŶŽƚLJƉĞ͕ǁŚŝĐŚ ƐĞƉĂƌĂƚĞƐƚŚĞƉĂƟĞŶƚƐďĂƐĞĚŽŶŝŶǀŽůǀĞŵĞŶƚŽĨƚŚĞĐĞŶƚƌĂůŶĞƌǀŽƵƐƐLJƐƚĞŵ;E^Ϳ͘dŚŝƐ ĚŝƐƟŶĐƟŽŶŝƐŝŵƉŽƌƚĂŶƚŝŶƚŚĞĚĞĐŝƐŝŽŶǁŚĞƚŚĞƌĂƉĂƟĞŶƚƐŚŽƵůĚďĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚĂ,d ŽƌZd͕ĂƐƚŚĞĨŽƌŵĞƌŚĂƐƚŚĞĐĂƉĂĐŝƚLJƚŽŚĂůƚƚŚĞŶĞƵƌŽĐŽŐŶŝƟǀĞĚĞĐůŝŶĞ͘ dĂďůĞϭ͘WŚĞŶŽƚLJƉĞĐůĂƐƐŝĮĐĂƟŽŶĂĐĐŽƌĚŝŶŐƚŽsĞŶƚƵƌŝet al. Hurler KŶƐĞƚŽĨƐLJŵƉƚŽŵƐфϭϮŵŽŶƚŚƐŽĨĂŐĞ͕ƐƵƌǀŝǀĂůфϭϬLJĞĂƌƐŽĨĂŐĞĂŶĚƉƌĞƐĞŶĐĞ ŽĨŵĞŶƚĂůƌĞƚĂƌĚĂƟŽŶфϯLJĞĂƌƐŽĨĂŐĞ Hurler-Scheie KŶƐĞƚŽĨƐLJŵƉƚŽŵƐďĞƚǁĞĞŶϭĂŶĚϲLJĞĂƌƐŽĨĂŐĞ͕ǀĂƌŝĂďůĞƐƵƌǀŝǀĂůĂŶĚ ŵŝůĚ;ŶĞǀĞƌďĞĨŽƌĞϯLJĞĂƌƐŽĨĂŐĞͿŽƌĂďƐĞŶƚŵĞŶƚĂůƌĞƚĂƌĚĂƟŽŶ Scheie KŶƐĞƚŽĨƐLJŵƉƚŽŵƐхϱLJĞĂƌƐŽĨĂŐĞ͕ŶŽƌŵĂůƐƵƌǀŝǀĂůĂŶĚŶŽŵĞŶƚĂůƌĞƚĂƌĚĂƟŽŶ E^ŝŶǀŽůǀĞŵĞŶƚŝƐŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚĞŐƌŽƵƉŽĨ,ƵƌůĞƌƉĂƟĞŶƚƐĂŶĚƚŚĞƐĞǀĞƌĞ,ƵƌůĞƌͲ ^ĐŚĞŝĞƉĂƟĞŶƚƐ͕ƌĞƐƵůƟŶŐŝŶĐŽŐŶŝƟǀĞĚĞĐůŝŶĞĂŶĚŵŽƚŽƌŝŵƉĂŝƌŵĞŶƚ͘WĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ ,ƵƌůĞƌƐLJŶĚƌŽŵĞŚĂǀĞƚŚĞŵŽƐƚƉƌŽŵŝŶĞŶƚƐŽŵĂƟĐŵĂŶŝĨĞƐƚĂƟŽŶƐ͕ŽŌĞŶĞŵĞƌŐŝŶŐ ǁŝƚŚŝŶƚŚĞĮƌƐƚŵŽŶƚŚƐŽĨůŝĨĞ΀ϭϰ͕ϭϱ΁͘dŚĞƐŽŵĂƟĐƐLJŵƉƚŽŵƐŝŶĐůƵĚĞĐŽĂƌƐĞĨĂĐŝĂů ĨĞĂƚƵƌĞƐ;ĨƌŽŶƚĂůďŽƐƐŝŶŐ͕ĚĞƉƌĞƐƐĞĚŶĂƐĂůďƌŝĚŐĞ͕ĨƵůůůŝƉƐ͕ŵĂĐƌŽŐůŽƐƐŝĂͿ͕ĂŶƵŵďŝůŝĐĂů ŚĞƌŶŝĂĂŶĚƐŬĞůĞƚĂůĚĞĨŽƌŵŝƟĞƐ͘KƚŚĞƌƐLJŵƉƚŽŵƐŽĨDW^/ƉĂƟĞŶƚƐĂƌĞƵƉƉĞƌƌĞƐƉŝƌĂƚŽƌLJ ƚƌĂĐƚ ŝŶĨĞĐƟŽŶƐ͕ ĐĂƌĚŝŽŵLJŽƉĂƚŚLJ͕ ǀĂůǀƵůŽƉĂƚŚLJ͕ ŝŶŐƵŝŶĂů ŚĞƌŶŝĂƐ͕ ŚLJĚƌŽĐĞƉŚĂůƵƐ͕ ŚĞƉĂƚŽŵĞŐĂůLJ͕ƐƉůĞŶŽŵĞŐĂůLJ͕ĐŽƌŶĞĂůĐůŽƵĚŝŶŐĂŶĚĐĂƌƉĂůƚƵŶŶĞůƐLJŶĚƌŽŵĞ͘ dŚĞƐŬĞůĞƚĂůĚĞĨŽƌŵŝƟĞƐĂƌĞŐĞŶĞƌĂůůLJƌĞĨĞƌƌĞĚƚŽĂƐĚLJƐŽƐƚŽƐŝƐŵƵůƟƉůĞdž;ĮŐƵƌĞϭͿ͕ ǁŚŝĐŚŝƐƚŚĞŐƌŽƵƉŽĨƌĂĚŝŽůŽŐŝĐĂůĚĞĨŽƌŵŝƟĞƐƚŚĂƚĂƌĞĐůĂƐƐŝĐĂůůLJƌĞƉŽƌƚĞĚŝŶDW^ ƉĂƟĞŶƚƐ͘/ƚŝŶĐůƵĚĞƐƐŚŽƌƚĞŶĞĚůŽŶŐďŽŶĞƐ͕ƐŚŽƌƚĂŶĚǁŝĚĞĐůĂǀŝĐůĞƐ͕ǁŝĚĞŽĂƌƐŚĂƉĞĚ ƌŝďƐ͕ŽĚŽŶƚŽŝĚŚLJƉŽƉůĂƐŝĂ͕ĂŶƚĞƌŝŽƌďĞĂŬŝŶŐŽĨƚŚĞůŽǁĞƌƚŚŽƌĂĐŝĐĂŶĚƵƉƉĞƌůƵŵďĂƌ

1

ǀĞƌƚĞďƌĂůďŽĚŝĞƐǁŝƚŚƐĞĐŽŶĚĂƌLJĂƚŚŽƌĂĐŽůƵŵďĂƌŬLJƉŚŽƐŝƐ͕ďƵůůĞƚƐŚĂƉĞĚƉŚĂůĂŶŐĞƐ͕ ĚLJƐƉůĂƐƟĐĨĞŵŽƌĂůŚĞĂĚƐ͕ĐŽdžĂǀĂůŐĂĂŶĚŐĞŶƵǀĂůŐƵŵ΀ϭϲ͕ϭϳ΁͘ &ŝŐƵƌĞϭ͘LJƐŽƐƚŽƐŝƐŵƵůƟƉůĞdž͗͘ŶƚĞƌŝŽƌďĞĂŬŝŶŐŽĨƚŚĞǀĞƌƚĞďƌĂĞĂŶĚĂƚŚŽƌĂĐŽůƵŵďĂƌŬLJƉŚŽƐŝƐ͕͘ĂĐĞ-ƚĂďƵůĂƌĚLJƐƉůĂƐŝĂĂŶĚŇĂƩĞŶĞĚĨĞŵŽƌĂůŚĞĂĚƐ͕͘ƵůůĞƚͲƐŚĂƉĞĚŵĞƚĂĐĂƌƉĂůƐĂŶĚƉŚĂůĂŶŐĞƐ͕͘dŚŝĐŬĞŶĞĚ ĐůĂǀŝĐůĞƐĂŶĚďƌŽĂĚ͕ŽĂƌͲƐŚĂƉĞĚƌŝďƐ͘ DŽƐƚ,ƵƌůĞƌƉĂƟĞŶƚƐŚĂǀĞĂŶŽƌŵĂůĂƉƉĞĂƌĂŶĐĞĂƚďŝƌƚŚ͕ƚŚŽƵŐŚƐŝŐŶƐƚŚĂƚŵĂLJĂůƌĞĂĚLJ ďĞƉƌĞƐĞŶƚĂƌĞĂƚŚŽƌĂĐŽůƵŵďĂƌŬLJƉŚŽƐŝƐĂŶĚͬŽƌĂŶŝŶŐƵŝŶĂůŽƌƵŵďŝůŝĐĂůŚĞƌŶŝĂ΀ϭϴ͕ϭϵ΁͘ ƐDW^/ŝƐĂƉƌŽŐƌĞƐƐŝǀĞĚŝƐĞĂƐĞ͕;ŽƚŚĞƌͿƐŝŐŶƐĂŶĚƐLJŵƉƚŽŵƐŵĂLJĚĞǀĞůŽƉŝŶƚŚĞĮƌƐƚ ŵŽŶƚŚƐŽĨůŝĨĞ͕ƐƵĐŚĂƐƌĞĐƵƌƌĞŶƚƵƉƉĞƌƌĞƐƉŝƌĂƚŽƌLJƚƌĂĐƚŝŶĨĞĐƟŽŶƐ͕ĐĂƌĚŝŽŵLJŽƉĂƚŚLJ͕ ǀĂůǀƵůŽƉĂƚŚLJ͕ ŚLJĚƌŽĐĞƉŚĂůƵƐ ĂŶĚ ŚĞƉĂƚŽƐƉůĞŶŽŵĞŐĂůLJ͘ /Ŷ ƚŚĞ ĮƌƐƚ LJĞĂƌ ŽĨ ůŝĨĞ͕ ƚŚĞ ƚŚŽƌĂĐŽůƵŵďĂƌŬLJƉŚŽƐŝƐ͕ŽƚŚĞƌƐŬĞůĞƚĂůĚĞĨŽƌŵŝƟĞƐ͕ĐŽĂƌƐĞĨĂĐŝĂůĨĞĂƚƵƌĞƐ͕ŚĞĂƌŝŶŐ ƉƌŽďůĞŵƐ ĂŶĚ ǀŝƐŝŽŶ ƉƌŽďůĞŵƐ ďĞĐŽŵĞ ŵŽƌĞ ĞǀŝĚĞŶƚ͘ 'ĞŶĞƌĂůůLJ͕ ƚŚĞ ĚŝĂŐŶŽƐŝƐ ŝŶ ,ƵƌůĞƌƉĂƟĞŶƚƐŝƐĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚĂƚĂŵĞĚŝĂŶĂŐĞŽĨϬ͘ϴͲϭLJĞĂƌƐ΀ϭϰ͕ϮϬ͕Ϯϭ΁ĂŶĚǁŝƚŚŽƵƚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚƉĂƟĞŶƚƐǁŝůůĚĞǀĞůŽƉƐĞǀĞƌĞŶĞƵƌŽĐŽŐŶŝƟǀĞĚĞƚĞƌŝŽƌĂƟŽŶĂŶĚŽŌĞŶĚŝĞŝŶ ĞĂƌůLJĐŚŝůĚŚŽŽĚĂƐĂƌĞƐƵůƚŽĨĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĂŶĚƌĞƐƉŝƌĂƚŽƌLJĨĂŝůƵƌĞ΀ϮϮ΁͘^ŝŵŝůĂƌƐŝŐŶƐ ĂŶĚƐLJŵƉƚŽŵƐĂƌŝƐĞŝŶ,ƵƌůĞƌͲ^ĐŚĞŝĞƉĂƟĞŶƚƐ͕ŚŽǁĞǀĞƌƚŚĞƐĞĂƌĞƵƐƵĂůůLJůĞƐƐƐĞǀĞƌĞ ĂŶĚƚŚĞƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶŝƐƐůŽǁĞƌ͘ĐĐŽƌĚŝŶŐƚŽƚŚĞŝŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂůDW^/ƌĞŐŝƐƚƌLJ͕ƚŚĞĮƌƐƚ ƐLJŵƉƚŽŵƐŝŶŝŶƚŚŝƐŐƌŽƵƉŽĨƉĂƟĞŶƚƐŽĐĐƵƌďĞƚǁĞĞŶϯĂŶĚϳLJĞĂƌƐŽĨĂŐĞĂŶĚŝŶĐůƵĚĞ ũŽŝŶƚƐƟīŶĞƐƐ͕ĞĂƌ͕ŶŽƐĞĂŶĚƚŚƌŽĂƚ;EdͿƉƌŽďůĞŵƐŽƌŵŽƚŽƌĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚĂůĚĞůĂLJ

΀ϭϰ͕ϮϬ͕Ϯϭ΁͘dŚĞƉĂƟĞŶƚƐĂƌĞĚŝĂŐŶŽƐĞĚĂƚĂŵĞĚŝĂŶĂŐĞŽĨϯ͘ϴͲϰLJĞĂƌƐ΀ϭϰ͕ϮϬ͕Ϯϭ΁ĂŶĚ ŚĂǀĞĂůŝĨĞĞdžƉĞĐƚĂŶĐLJƵƉƚŽƚŚĞƐĞĐŽŶĚŽƌƚŚŝƌĚĚĞĐĂĚĞǁŝƚŚŽƵƚƚƌĞĂƚŵĞŶƚ΀ϮϮ΁͘/Ŷ ^ĐŚĞŝĞƉĂƟĞŶƚƐ͕ƚŚĞĮƌƐƚƐŝŐŶƐĂŶĚƐLJŵƉƚŽŵƐŽĐĐƵƌďĞƚǁĞĞŶϱĂŶĚϭϯLJĞĂƌƐ͕ŽĨǁŚŝĐŚ ĂŶŝŶŐƵŝŶĂůŚĞƌŶŝĂŝƐƌĞƉŽƌƚĞĚĂƐƚŚĞŵŽƐƚĐŽŵŵŽŶĮƌƐƚƐŝŐŶ͘^ŝŶĐĞƚŚŝƐŝƐƌĞůĂƟǀĞůLJ ƉƌĞǀĂůĞŶƚŝŶƚŚĞŐĞŶĞƌĂůƉĞĚŝĂƚƌŝĐƉŽƉƵůĂƟŽŶ͕ƚŚĞƌĞŵĂLJďĞĂĚĞůĂLJŝŶĚŝĂŐŶŽƐŝƐ΀Ϯϯ΁͘ KƚŚĞƌ͕ŵŽƌĞŝŶǀĂůŝĚĂƟŶŐ͕ƉƌŽďůĞŵƐƚŚĂƚĚĞǀĞůŽƉŽǀĞƌƚŚĞLJĞĂƌƐĂƌĞũŽŝŶƚƐƟīŶĞƐƐ͕ĐĂƌƉĂů ƚƵŶŶĞůƐLJŶĚƌŽŵĞ͕ĐŽƌŶĞĂůĐůŽƵĚŝŶŐĂŶĚǀĂůǀƵůŽƉĂƚŚLJ͘ĐĐŽƌĚŝŶŐƚŽƚŚĞDW^/ƌĞŐŝƐƚƌLJ͕ ƚŚĞĚŝĂŐŶŽƐŝƐŝƐĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚĂƚĂŵĞĚŝĂŶĂŐĞŽĨϵ͘ϰLJĞĂƌƐ΀ϭϰ͕ϮϬ͕Ϯϭ΁ĂŶĚůŝĨĞĞdžƉĞĐƚĂŶĐLJ ŝƐŶĞĂƌŶŽƌŵĂů͘ ƐŵĂŶLJŽĨƚŚĞƐŝŐŶƐĂŶĚƐLJŵƉƚŽŵƐŝŶDW^/ĂƌĞŶŽŶͲƐƉĞĐŝĮĐĂƚƉƌĞƐĞŶƚĂƟŽŶĂŶĚ ďĞĐĂƵƐĞƚŚĞďŝƌƚŚŝŶĐŝĚĞŶĐĞŝƐůŽǁ͕ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJϭŝŶϭϬϬ͘ϬϬϬůŝǀĞďŝƌƚŚƐ΀ϮϮ͕Ϯϰ΁͕ƚŚĞ ĚŝƐĞĂƐĞĞƐƉĞĐŝĂůůLJŝŶŝƚƐŵŽƌĞĂƩĞŶƵĂƚĞĚĨŽƌŵŝƐĚŝĸĐƵůƚƚŽƌĞĐŽŐŶŝnjĞ͕ǁŚŝĐŚŵĂLJůĞĂĚ ƚŽĂůŽŶŐĚŝĂŐŶŽƐƟĐĚĞůĂLJ͘

WĂƚŚŽƉŚLJƐŝŽůŽŐLJ

,ŽǁƚŚĞĂĐĐƵŵƵůĂƟŽŶŽĨ''ƐůĞĂĚƐƚŽĐůŝŶŝĐĂůĚŝƐĞĂƐĞ͖ǁŚLJƐŽŵĞŽƌŐĂŶƐĂƌĞŵŽƌĞ ĂīĞĐƚĞĚƚŚĂŶŽƚŚĞƌƐĂŶĚŚŽǁƉŚĞŶŽƚLJƉŝĐƐĞǀĞƌŝƚLJƌĞŇĞĐƚƐďŝŽĐŚĞŵŝƐƚƌLJŚĂƐƐƟůůŶŽƚ ďĞĞŶĨƵůůLJĞůƵĐŝĚĂƚĞĚ͘ ĮƌƐƚƐƚĞƉŝƐďLJƵŶĚĞƌƐƚĂŶĚŝŶŐ''ĨƵŶĐƟŽŶƐĂŶĚ''ƐƚƌƵĐƚƵƌĞƐ͘''ƐĂƌĞĐŽŵƉůĞdž ŵŽůĞĐƵůĞƐ ƚŚĂƚ ĐŽŶƐŝƐƚ ŽĨ ƌĞƉĞĂƟŶŐ ĚŝƐĂĐĐŚĂƌŝĚĞ ƵŶŝƚƐ ĂŶĚ ĂƌĞ ĨŽƵŶĚ ŽŶ ƚŚĞ ĐĞůů ƐƵƌĨĂĐĞĂŶĚŝŶƚŚĞĞdžƚƌĂĐĞůůƵůĂƌŵĂƚƌŝdž͘ĂĐŚĚŝƐĂĐĐŚĂƌŝĚĞƵŶŝƚŝƐĐŽŵƉŽƐĞĚŽĨĂŶĂŵŝŶŽ ƐƵŐĂƌ;EͲĂĐĞƚLJůŐůƵĐŽƐĂŵŝŶĞŽƌEͲĂĐĞƚLJůŐĂůĂĐƚŽƐĂŵŝŶĞͿĐŽŵďŝŶĞĚǁŝƚŚĞŝƚŚĞƌĂŶƵƌŽŶŝĐ ƐƵŐĂƌ ;ŐůƵĐƵƌŽŶŝĐ ĂĐŝĚ Žƌ ŝĚƵƌŽŶŝĐ ĂĐŝĚͿ Žƌ ŐĂůĂĐƚŽƐĞ ΀Ϯϱ΁͘ &ŽƵƌ ƚLJƉĞƐ ŽĨ ''Ɛ ĂƌĞ ĚŝƐƟŶŐƵŝƐŚĞĚ͗ŚĞƉĂƌĂŶƐƵůƉŚĂƚĞ;,^Ϳ͕ĚĞƌŵĂƚĂŶƐƵůƉŚĂƚĞ;^ͿͬĐŚŽŶĚƌŽŝƟŶƐƵůƉŚĂƚĞ͕ ŬĞƌĂƚĂŶƐƵůƉŚĂƚĞĂŶĚŚLJĂůƵƌŽŶĂŶ͘^ŝŶĐĞƚŚĞ/hĞŶnjLJŵĞŚĂƐĂƌŽůĞŝŶƚŚĞĐůĞĂǀĂŐĞŽĨ ĂůƉŚĂ>ŝĚƵƌŽŶŝĐĂĐŝĚĨƌŽŵƚŚĞŶŽŶͲƌĞĚƵĐŝŶŐĞŶĚƐŽĨ,^ĂŶĚ^΀ϭ΁͕ĚĞĮĐŝĞŶĐLJŽĨƚŚĞ ĞŶnjLJŵĞůĞĂĚƐƚŽŝŶƚƌĂͲĂŶĚĞdžƚƌĂĐĞůůƵůĂƌƐƚŽƌĂŐĞŽĨƚŚĞŶŽŶͲĚĞŐƌĂĚĞĚ,^ĂŶĚ^ŝŶ DW^/ƉĂƟĞŶƚƐ;ĮŐƵƌĞϮͿ͘

1

ŝīĞƌĞŶƚĐůŝŶŝĐĂůĐŽŶƐĞƋƵĞŶĐĞƐƌĞƐƵůƚĨƌŽŵƚŚĞĚĞĮĐŝĞŶƚ/hĞŶnjLJŵĞŝŶĚŝīĞƌĞŶƚŽƌŐĂŶƐ ĂŶĚŽƌŐĂŶƐƐLJƐƚĞŵƐ͕ĂůůĐŽŶƚƌŝďƵƟŶŐƚŽƚŚĞĚŝƐĞĂƐĞďƵƌĚĞŶ͘&ŽƌĞdžĂŵƉůĞ͕ŝŶƚŚĞůŝǀĞƌ ĂŶĚƐƉůĞĞŶ͕ƚŚĞŵĂŝŶĐŽŶƐĞƋƵĞŶĐĞŝƐĂŶŝŶĐƌĞĂƐĞŝŶǀŽůƵŵĞ͕ŚŽǁĞǀĞƌǁŝƚŚŽƵƚĐůŝŶŝĐĂů ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚĐŽŶƐĞƋƵĞŶĐĞƐ͘dŚĞĞīĞĐƚŽĨĞdžƉĂŶƐŝŽŶŽĨƟƐƐƵĞǀŽůƵŵĞĂƐĐŽŶƐĞƋƵĞŶĐĞ ŽĨ''ĂĐĐƵŵƵůĂƟŽŶƉƌŽďĂďůLJĂůƐŽƉůĂLJƐĂƌŽůĞŝŶƚŚĞEdƌĞůĂƚĞĚĚŝƐŽƌĚĞƌƐ͕ǁŚŝĐŚ ŵĂLJďĞƐĞǀĞƌĞůLJĚĞďŝůŝƚĂƟŶŐŝŶDW^/͕ĂŶĚŝŶƚŚĞƚŚŝĐŬĞŶĞĚŵĞŶŝŶŐĞƐǁŚŝĐŚŵĂLJůĞĂĚ ƚŽĐŽŵƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨƚŚĞƐƉŝŶĂůĐŽƌĚ͘/ŶĂĚĚŝƟŽŶ͕ƚŚĞ''ĚĞƉŽƐŝƟŽŶŵĂLJůĞĂĚĚŝƌĞĐƚůLJ ƚŽĐĂƌĚŝĂĐǀĂůǀĞƚŚŝĐŬŶĞƐƐ͕ƚŚŝĐŬĞŶĞĚĐĂƌƉĂůůŝŐĂŵĞŶƚƐĂŶĚĐŽƌŶĞĂůĐůŽƵĚŝŶŐ͕ĂůůǁŝƚŚ ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚƉŽƚĞŶƟĂůĐůŝŶŝĐĂůĐŽŶƐĞƋƵĞŶĐĞƐ͘ /ŶƚŚĞďƌĂŝŶƚŚĞƐĞĐŽŶĚĂƌLJĞīĞĐƚƐŽĨ''ĂĐĐƵŵƵůĂƟŽŶĂƌĞŵŽƌĞĞǀŝĚĞŶƚŝŶƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚƚŚĞƐĞǀĞƌĞ,ƵƌůĞƌƉŚĞŶŽƚLJƉĞ͘ƵĞƚŽ''ƐƚŽƌĂŐĞƚŚĞƌĞŝƐƐĞĐŽŶĚĂƌLJƐƚŽƌĂŐĞŽĨ ŐĂŶŐůŝŽƐŝĚĞƐ;'DϭĂŶĚ'DϮ͕ƉƌŽďĂďůLJĂƐĂƌĞƐƵůƚŽĨĂŶŝŶŚŝďŝƚĞĚĂĐƟǀŝƚLJŽĨŐĂŶŐůŝŽƐŝĚĞͲ ĚĞŐƌĂĚĂƟǀĞ ůLJƐŽƐŽŵĂů ĞŶnjLJŵĞƐ ĚƵĞ ƚŽ ŝŶƚĞƌĨĞƌĞŶĐĞ ǁŝƚŚ ĂĐĐƵŵƵůĂƚĞĚ ''Ɛ ΀Ϯϲ΁͘ ^ƚŽƌĂŐĞŽĨŐĂŶŐůŝŽƐŝĚĞƐ;'DϮĂŶĚ'DϯͿŵĂLJďĞĂŶŝŵƉŽƌƚĂŶƚĐŽŶƚƌŝďƵƟŶŐĨĂĐƚŽƌƚŽƚŚĞ ƉƌŽŐƌĞƐƐŝǀĞE^ĚŝƐĞĂƐĞŝŶDW^ƉĂƟĞŶƚƐĂƐŝƚŵĂLJĂůƚĞƌƚŚĞŵŽƌƉŚŽůŽŐLJŽĨƚŚĞĚĞŶĚƌŝƚĞƐ ĂŶĚĂdžŽŶƐ͘/ŶĂĚĚŝƟŽŶ͕ĂĐĐƵŵƵůĂƟŽŶŽĨŐĂŶŐůŝŽƐŝĚĞƐŝŶŝƚƐĞůĨĂůƐŽůĞĂĚƐƚŽƐĞĐŽŶĚĂƌLJ ƐƚŽƌĂŐĞŽĨƵŶĞƐƚĞƌŝĮĞĚĐŚŽůĞƐƚĞƌŽůǁŚŝĐŚŵĂLJĐŽŶƚƌŝďƵƚĞƚŽE^ĚŝƐĞĂƐĞĂůƐŽ΀ϮϲʹϮϴ΁͘ EĞdžƚƚŽƉƌŝŵĂƌLJĂŶĚƐĞĐŽŶĚĂƌLJƐƚŽƌĂŐĞ͕ƚŚĞĚŝƐƌƵƉƚĞĚĞdžƚƌĂĐĞůůƵůĂƌŵĂƚƌŝdžĂŶĚĐĞůůƵůĂƌ ĚĂŵĂŐĞƚƌŝŐŐĞƌƐĂŶŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƉƌŽĐĞƐƐ͘dŚŝƐƉůĂLJƐƉĂƌƟĐƵůĂƌůLJĂƌŽůĞŝŶE^͕ƚŚĞ ƐŬĞůĞƚŽŶĂŶĚƚŚĞũŽŝŶƚƐ΀Ϯϱ͕Ϯϳ΁͘ƐĂƌĞƐƵůƚŽĨ''ƐƚŽƌĂŐĞ͕ĂŶŝŵŵƵŶĞƌĞƐƉŽŶƐĞŵĂLJďĞ ŝŶĚƵĐĞĚďLJƚŚĞĂĐƟǀĂƟŽŶŽĨƐŝŐŶĂůƚƌĂŶƐĚƵĐƟŽŶƌĞĐĞƉƚŽƌƐ;Ğ͘Ő͘dŽůůͲůŝŬĞƌĞĐĞƉƚŽƌϰͿ΀Ϯϵ΁͘ &ƵƌƚŚĞƌŵŽƌĞ͕ŝƚŚĂƐďĞĞŶƐŚŽǁŶƚŚĂƚĂƵƚŽƉŚĂŐLJ͕ĂůLJƐŽƐŽŵĂůŵĞĐŚĂŶŝƐŵĨŽƌĚĞŐƌĂĚĂƟŽŶ ŽĨĐĞůůĐŽŵƉŽŶĞŶƚƐ;Ğ͘Ő͘ƉƌŽƚĞŝŶƐĂŶĚŽƌŐĂŶĞůůĞƐͿ͕ŝƐŝŵƉĂŝƌĞĚŝŶDW^/͕ůĞĂĚŝŶŐƚŽĐĞůů ĚŝƐƚƌĞƐƐĂŶĚĂƉŽƉƚŽƐŝƐ΀ϯϬ͕ϯϭ΁͘ &ŝŶĂůůLJ͕''ĂĐĐƵŵƵůĂƟŽŶůĞĂĚƐƚŽĂĚŝƐƌƵƉƚĞĚďĂůĂŶĐĞŽĨŚŽŵĞŽƐƚĂƐŝƐƐŝŶĐĞďŽƚŚ,^ ĂŶĚ^ŝŶƚĞƌĂĐƚǁŝƚŚƐĞǀĞƌĂůŵŽůĞĐƵůĞƐŝŶĐůƵĚŝŶŐĐLJƚŽŬŝŶĞƐ͕ĐŚĞŵŽŬŝŶĞƐĂŶĚŐƌŽǁƚŚ ĨĂĐƚŽƌƐ͘&ŽƌĞdžĂŵƉůĞ͕^ƉůĂLJƐĂƌŽůĞŝŶƚŚĞĨŽƌŵĂƟŽŶŽĨƚŚĞŚĞƉĂƌŝŶĐŽĨĂĐƚŽƌ//ͲƚŚƌŽŵďŝŶ ĐŽŵƉůĞdžĂŶĚ,^ƉůĂLJƐĂƌŽůĞŝŶƌĞŐƵůĂƟŶŐĐĞůůƵůĂƌŐƌŽǁƚŚ΀ϯϮ͕ϯϯ΁͘

ŝĂŐŶŽƐŝƐ

ĨƌĂĐƟŽŶŽĨƚŚĞĂĐĐƵŵƵůĂƚĞĚ''ƐŝƐĞdžĐƌĞƚĞĚŝŶƵƌŝŶĞ͘tŚĞŶƚŚĞĚŝĂŐŶŽƐŝƐDW^/ŝƐ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ͕ĂƋƵĂŶƟƚĂƟǀĞĂŶĂůLJƐĞƐŽĨ''ƐŝŶƚŚĞƵƌŝŶĞŝƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚ͘dŚŝƐŝƐƉƌĞĨĞƌĂďůLJ ŵĞĂƐƵƌĞĚďLJĂŵƵůƟƉůĞdžĞĚ>ͲD^ͬD^ĂƐƐĂLJŽƌƚŚĞĐŽŶǀĞŶƟŽŶĂůĚŝŵĞƚŚLJůŵĞƚŚLJůĞŶĞďůƵĞ ĚLJĞ;DͿďŝŶĚŝŶŐĂƐƐĂLJ͘dŚĞ>ͲD^ͬD^ĂƐƐĂLJĂƉƉĞĂƌƐƚŽďĞŵŽƌĞƐĞŶƐŝƟǀĞĐŽŵƉĂƌĞĚ

1

ƚŽƚŚĞD΀ϯϰ΁͘/ƚŚĂƐĂůƐŽƐŚŽǁŶƚŽďĞĞīĞĐƟǀĞŝŶƚŚĞĞǀĂůƵĂƟŽŶŽĨƚŚĞĞīĞĐƟǀĞŶĞƐƐ ŽĨZdŽŶƐƚŽƌĂŐĞŽĨ,^ĂŶĚ^ŝŶďůŽŽĚĂŶĚƵƌŝŶĞ΀ϯϱ΁͘ƉŽƐŝƟǀĞ''ĂŶĂůLJƐŝƐŝŶƚŚĞ ƵƌŝŶĞŝƐĨŽůůŽǁĞĚďLJŵĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚŽĨ/hĞŶnjLJŵĞĂĐƟǀŝƚLJŝŶůĞƵŬŽĐLJƚĞƐŽƌĐƵůƚƵƌĞĚ ƐŬŝŶĮďƌŽďůĂƐƚƐ͘dŚĞĮŶĂůƐƚĞƉŝŶƚŚĞĚŝĂŐŶŽƐƟĐƉƌŽĐĞƐƐŝƐŵƵƚĂƟŽŶĂůĂŶĂůLJƐŝƐ͘dŽĚĂƚĞ͕ ŽǀĞƌϮϬϬĚŝƐĞĂƐĞͲĐĂƵƐŝŶŐŵƵƚĂƟŽŶƐŽĨƚŚĞ/hŐĞŶŚĂǀĞďĞĞŶƉƵďůŝƐŚĞĚ͕ǁŝƚŚĂůĂƌŐĞ ĂŵŽƵŶƚŽĨŵƵƚĂƟŽŶĂůŚĞƚĞƌŽŐĞŶĞŝƚLJ;,ƵŵĂŶ'ĞŶĞDƵƚĂƟŽŶĂƚĂďĂƐĞ͖ŚƩƉ͗ͬͬǁǁǁ͘ ŚŐŵĚ͘ŽƌŐ͕΀ϯϲ͕ϯϳ΁Ϳ͘<ŶŽǁůĞĚŐĞĂďŽƵƚƚŚĞŵƵƚĂƟŽŶŝƐŝŵƉŽƌƚĂŶƚĨŽƌĐĂƌƌŝĞƌƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ǁŝƚŚŝŶƚŚĞĨĂŵŝůLJĂŶĚĨŽƌĐůĂƐƐŝĮĐĂƟŽŶŽĨƚŚĞƉŚĞŶŽƚLJƉĞ͘

EĞǁďŽƌŶƐĐƌĞĞŶŝŶŐ

dŽĚĂƚĞ͕ƉŝůŽƚƐƚƵĚŝĞƐŽĨŶĞǁďŽƌŶƐĐƌĞĞŶŝŶŐ;E^ͿĨŽƌDW^/ŚĂǀĞďĞĞŶƉĞƌĨŽƌŵĞĚŝŶĂ ŶƵŵďĞƌŽĨĐŽƵŶƚƌŝĞƐ;Ğ͘Ő͘dĂŝǁĂŶ͕h^͕ƌĂnjŝů͕/ƚĂůLJͿ͘&ŽƌŝĚĞŶƟĮĐĂƟŽŶŽĨƚŚĞĚŝƐĞĂƐĞ ďŽƚŚĞŶnjLJŵĞĂĐƟǀŝƚLJ;ŵĂƐƐƐƉĞĐƚƌŽŵĞƚƌLJ͕ŇƵŽƌŽŵĞƚƌLJĂŶĚĚŝŐŝƚĂůŵŝĐƌŽŇƵŝĚŵĞƚŚŽĚƐͿ ĂŶĚ''ůĞǀĞů;ƚĂŶĚĞŵD^ͿĐĂŶďĞƵƐĞĚ΀ϯϴʹϰϮ΁͘ tŝƚŚƚŚĞŝŶƚƌŽĚƵĐƟŽŶŽĨE^͕DW^/ƉĂƟĞŶƚƐĂƌĞĚŝĂŐŶŽƐĞĚĞĂƌůLJ͕ŝŶŵŽƐƚĐĂƐĞƐĞǀĞŶ ďĞĨŽƌĞƐLJŵƉƚŽŵŽŶƐĞƚ͘dŚŝƐǁŝůůƉƌĞǀĞŶƚĂĚŝĂŐŶŽƐƟĐĚĞůĂLJĂŶĚůĞĂĚƚŽĂŶĞĂƌůLJŝŶŝƟĂƟŽŶ ŽĨƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ǁŚŝĐŚŝƐĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚƚŽďĞŵŽƌĞĞīĞĐƟǀĞǁŚĞŶŝŶŝƟĂƚĞĚĂƚĂLJŽƵŶŐĞƌ ĂŐĞ΀ϰϯ͕ϰϰ΁͘&ŽůůŽǁŝŶŐƚŚĞŝŵŵŝŶĞŶƚŝŵƉůĞŵĞŶƚĂƟŽŶŽĨE^ŝŶŵĂŶLJĐŽƵŶƚƌŝĞƐ͕ƐŽŵĞ ĐŚĂůůĞŶŐĞƐĂƌĞĨĂĐĞĚ΀ϰϱ΁͘&ŝƌƐƚ͕ĂŶĂĚĞƋƵĂƚĞŵĞƚŚŽĚĨŽƌƐĞŶƐŝƟǀĞĂŶĚƐƉĞĐŝĮĐĂŶĂůLJƐŝƐ ŽĨƚŚĞĚƌŝĞĚďůŽŽĚƐƉŽƚƐ;^ͿŶĞĞĚƐƚŽďĞǀĂůŝĚĂƚĞĚĂŶĚŝŵƉůĞŵĞŶƚĞĚ͘^ĞĐŽŶĚ͕ƚŚĞ ƉƌĞǀĂůĞŶĐĞŽĨƉƐĞƵĚŽĚĞĮĐŝĞŶĐŝĞƐƐŚŽƵůĚďĞƚĂŬĞŶŝŶƚŽĂĐĐŽƵŶƚ͘dŚŝƐŚĂƐďĞĞŶƌĞƉŽƌƚĞĚ ƚŽĂĐĐŽƵŶƚĨŽƌϮϬйŽĨƚŚĞE^^ǁŝƚŚĂůŽǁ/hĞŶnjLJŵĞĂĐƟǀŝƚLJŝŶ/ůůŝŶŽŝƐ͕h^ ΀ϰϬ΁͘dŚŝƌĚ͕ŝƚŝƐŶŽƚĐůĂƌŝĮĞĚLJĞƚ͕ǁŚĞƚŚĞƌĂƩĞŶƵĂƚĞĚƉĂƟĞŶƚƐǁŝůůďĞŝĚĞŶƟĮĞĚǁŝƚŚ ƚŚĞE^͘&ŽƵƌƚŚ͕ĂŌĞƌĚŝĂŐŶŽƐŝƐŽĨDW^/ƐŚŽƌƚůLJĂŌĞƌďŝƌƚŚ͕ŝƚŝƐŝŵƉŽƌƚĂŶƚƚŽĚĞĐŝĚĞ ǁŚĂƚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŵŽĚĂůŝƚLJ ǁŽƵůĚ ďĞ ƚŚĞ ďĞƐƚ ŽƉƟŽŶ ƐŝŶĐĞ ƚŚĞ ƉŚĞŶŽƚLJƉĞ ŝŶ ƚŚĞƐĞ ƉƌĞƐLJŵƉƚŽŵĂƟĐƉĂƟĞŶƚƐŝƐƉƌŽďĂďůLJŶŽƚŝĚĞŶƟĮĞĚLJĞƚ͘

dƌĞĂƚŵĞŶƚ

ƵƌƌĞŶƚůLJ͕ƚŚĞƌĞĂƌĞƚǁŽƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽƉƟŽŶƐĨŽƌDW^/͘dŚĞƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽĨĐŚŽŝĐĞĨŽƌƚŚĞ ƐĞǀĞƌĞƉŚĞŶŽƚLJƉĞŝƐŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĐĞůůƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ;,dͿĂŶĚĨŽƌƚŚĞĂƩĞŶƵĂƚĞĚ ƉŚĞŶŽƚLJƉĞĞŶnjLJŵĞƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚƚŚĞƌĂƉLJ;ZdͿ͘ŽƚŚƚƌĞĂƚŵĞŶƚŵŽĚĂůŝƟĞƐĂƌĞďĂƐĞĚ ŽŶƚŚĞƉƌŝŶĐŝƉůĞŽĨĐƌŽƐƐͲĐŽƌƌĞĐƟŽŶ͘>LJƐŽƐŽŵĂůĐƌŽƐƐͲĐŽƌƌĞĐƟŽŶĐŽŵƉƌŝƐĞƐƚŚĞĐĞůůƵůĂƌ ƵƉƚĂŬĞŽĨĞdžƚƌĂĐĞůůƵůĂƌ;ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐͿůLJƐŽƐŽŵĂůĞŶnjLJŵĞƐ;/hŝŶDW^/ͿǀŝĂƚŚĞŵĂŶŶŽƐĞͲ ϲͲƉŚŽƐƉŚĂƚĞƌĞĐĞƉƚŽƌƚŚĂƚŝƐƉƌĞƐĞŶƚŽŶƚŚĞĐĞůůƐƵƌĨĂĐĞ΀ϰϲ΁͘

/ŶϭϵϴϬ͕,ŽďďƐet al.ǁĞƌĞƚŚĞĮƌƐƚƚŽƌĞƉŽƌƚŽŶĂƐƵĐĐĞƐƐĨƵůďŽŶĞŵĂƌƌŽǁƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ ŝŶĂ,ƵƌůĞƌƉĂƟĞŶƚ΀ϰϳ΁͘ŌĞƌĂƐƵĐĐĞƐƐĨƵů,d͕ĞŶŐƌĂŌĞĚĚŽŶŽƌĐĞůůƐĐŝƌĐƵůĂƚĞŝŶƚŚĞ ďůŽŽĚƐƚƌĞĂŵ͕ƉĂƐƐƚŚĞĐĂƉŝůůĂƌLJǁĂůůĂŶĚĂƌĞĂĐŽŶƟŶƵŽƵƐƐŽƵƌĐĞŽĨ/hĞŶnjLJŵĞŝŶ ƚŚĞƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƟƐƐƵĞƐ͘&ƵƌƚŚĞƌŵŽƌĞ͕ĚŽŶŽƌŵŽŶŽĐLJƚĞƐĂƌĞĂďůĞƚŽƉĂƐƐƚŚĞďůŽŽĚďƌĂŝŶ ďĂƌƌŝĞƌĂŶĚĂŌĞƌĚŝīĞƌĞŶƟĂƟŽŶŽĨƚŚĞƐĞŵŽŶŽĐLJƚĞƐŝŶƚŽŵŝĐƌŽŐůŝĂ͕/hĞŶnjLJŵĞŝƐ ĚĞůŝǀĞƌĞĚƚŽƚŚĞŶĞƵƌŽŶƐ΀ϰϴ΁͘/ŶĂĚĚŝƟŽŶ͕ƚŚĞƐĞŵŝĐƌŽŐůŝĂŵĂLJƉůĂLJĂƌŽůĞŝŶƚŚĞŝŵŵƵŶĞ ŵŽĚƵůĂƟŽŶĂŶĚƚŚĞŵŽĚĞƌĂƟŽŶŽĨŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ΀ϰϵ΁͘ ^ŝŶĐĞϭϵϴϬ͕ŽǀĞƌϱϬϬƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶƐŚĂǀĞďĞĞŶƉĞƌĨŽƌŵĞĚŝŶDW^/ƉĂƟĞŶƚƐ΀ϱϬ΁͘ ŝŽĐŚĞŵŝĐĂůůLJ͕Ă,důĞĂĚƐƚŽĂůĞǀĞůŽĨůĞƵŬŽĐLJƚĞ/hĞŶnjLJŵĞƐŝŵŝůĂƌƚŽƚŚĞůĞǀĞůŽĨ ;ƵŶĂīĞĐƚĞĚŽƌĐĂƌƌŝĞƌͿĚŽŶŽƌĐĞůůƐ΀ϱϭʹϱϯ΁ĂŶĚĂ''ůĞǀĞůĚĞĐƌĞĂƐŝŶŐƚŽƚŚĞƵƉƉĞƌ ůŝŵŝƚŽĨŶŽƌŵĂů͕ŵĞĂƐƵƌĞĚŝŶƵƌŝŶĞďLJĞůĞĐƚƌŽƉŚŽƌĞƐŝƐ΀ϱϭ͕ϱϮ͕ϱϰ΁͘ůŝŶŝĐĂůůLJ͕,důĞĂĚƐ ƚŽĂŶŝŵƉƌŽǀĞĚůŝĨĞĞdžƉĞĐƚĂŶĐLJĂŶĚŝƚŵĂLJƉƌĞǀĞŶƚŽƌŚĂůƚŶĞƵƌŽĐŽŐŶŝƟǀĞĚĞƚĞƌŝŽƌĂƟŽŶ͕ ĞƐƉĞĐŝĂůůLJǁŚĞŶƉĞƌĨŽƌŵĞĚĂƚĂLJŽƵŶŐĂŐĞ΀ϱϭ͕ϱϱʹϱϴ΁͘dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ƚƌĞĂƚŵĞŶƚŐƵŝĚĞůŝŶĞƐ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚ ,d ĂƐ ƐŽŽŶ ĂƐ ƉŽƐƐŝďůĞ͕ ĂŶĚ ƉƌĞĨĞƌĂďůLJ ďĞĨŽƌĞ Ϯ͘ϱ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ ΀ϱϵ΁͘ KƚŚĞƌďĞŶĞĮĐŝĂůĞīĞĐƚƐĂƌĞƌĞƐŽůƵƟŽŶŽĨŚĞƉĂƚŽŵĞŐĂůLJ΀ϱϭ͕ϱϮ΁͕ƌĞůŝĞĨŽĨŽďƐƚƌƵĐƟǀĞ ĂŝƌǁĂLJƐLJŵƉƚŽŵƐ΀ϱϭ͕ϱϮ͕ϲϬ΁͕ŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚŽĨƉƵůŵŽŶĂƌLJĨƵŶĐƟŽŶĂŶĚŚĞĂƌŝŶŐ΀ϱϭ͕ϱϮ΁͕ ƐƚĂďŝůŝnjĂƟŽŶ Žƌ ƉƌĞǀĞŶƟŽŶ ŽĨ ŚLJĚƌŽĐĞƉŚĂůƵƐ ΀ϱϭ͕ϱϯ͕ϲϭ΁͕ ŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚ ŽĨ ĐŽƌŶĞĂů ĐůŽƵĚŝŶŐŝŶƉĂƌƚŽĨƚŚĞƉĂƟĞŶƚƐ΀ϱϭ͕ϱϯ΁ĂŶĚŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚŽĨũŽŝŶƚŵŽďŝůŝƚLJ΀ϱϭ͕ϱϮ΁͘>ŝŶĞĂƌ ŐƌŽǁƚŚǁĂƐŵĂŝŶƚĂŝŶĞĚŽƌŝŶĐƌĞĂƐĞĚĂŌĞƌ,d͕ďƵƚĚĞĐƌĞĂƐĞĚŽǀĞƌƟŵĞƚŽĂŚĞŝŐŚƚ ďĞůŽǁͲϮƐƚĂŶĚĂƌĚĚĞǀŝĂƟŽŶƐĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽŶŽƌŵĂů΀ϱϭʹϱϯ΁͘ ůƚŚŽƵŐŚĂĚĞĐƌĞĂƐĞŽĨĐĂƌĚŝĂĐŚLJƉĞƌƚƌŽƉŚLJǁĂƐƐŚŽǁŶ΀ϲϮʹϲϱ΁͕,dŚĂƐŶŽĞīĞĐƚ ŽŶĐĂƌĚŝĂĐǀĂůǀĞĚŝƐĞĂƐĞ΀ϱϭ΁͘dŚĞƌĞŝƐĂůƐŽŵŝŶŝŵĂůŽƌŶŽĞīĞĐƚŽĨ,dŽŶĚLJƐŽƐƚŽƐŝƐ ŵƵůƟƉůĞdž΀ϱϮ͕ϱϯ͕ϲϲʹϲϵ΁͘ hŶƟůĂĚĞĐĂĚĞĂŐŽ͕ƚŚĞƌĞǁĞƌĞŚŝŐŚƌŝƐŬƐŝŶǀŽůǀĞĚǁŝƚŚƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚ,d;Ğ͘Ő͘ŐƌĂŌ ǀĞƌƐƵƐŚŽƐƚĚŝƐĞĂƐĞ͕ŵŽƌďŝĚŝƚLJ͕ŵŽƌƚĂůŝƚLJͿ͘^ŝŶĐĞƚŚĞŝŵƉůĞŵĞŶƚĂƟŽŶŽĨƐƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞĚ ƉƌŽƚŽĐŽůƐĂŶĚŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚŽĨƚŚĞĐŽŶĚŝƟŽŶŝŶŐƌĞŐŝŵĞŶƚŚĞƚŽdžŝĐŝƚLJĚĞĐƌĞĂƐĞĚƌĞƐƵůƟŶŐ ŝŶĂĚĞĐůŝŶĞŝŶŵŽƌƚĂůŝƚLJ΀ϳϬ΁͘ ZdĨŽƌDW^/;ƌĞĐŽŵďŝŶĂŶƚ/h͖>ĂƌŽŶŝĚĂƐĞ͖ůĚƵƌĂnjLJŵĞΠͿŚĂƐďĞĞŶŐƌĂŶƚĞĚŵĂƌŬĞƟŶŐ ĂƉƉƌŽǀĂůŝŶϮϬϬϯĂŶĚŝƐƉƌĞĚŽŵŝŶĂŶƚůLJĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌĞĚǁĞĞŬůLJƚŽƚŚĞŶŽŶͲŶĞƵƌŽŶŽƉĂƚŚŝĐ ƉŚĞŶŽƚLJƉĞƐ͕ĂƐŝƚĚŽĞƐŶŽƚĐƌŽƐƐƚŚĞďůŽŽĚͲďƌĂŝŶďĂƌƌŝĞƌ͘ŝŽĐŚĞŵŝĐĂůůLJ͕ŝƚůĞĂĚƐƚŽĂ ĚĞĐƌĞĂƐĞŽĨ''ƐŝŶďůŽŽĚĂŶĚƵƌŝŶĞ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ŶŽĐŽŵƉůĞƚĞŶŽƌŵĂůŝnjĂƟŽŶŽĨ,^ĂŶĚ ^ǁĂƐƐŚŽǁŶŝŶƵƌŝŶĞĞǀĞŶĂŌĞƌŵĂŶLJLJĞĂƌƐŽĨǁĞĞŬůLJZd͕ǁŚĞŶŵĞĂƐƵƌĞĚǁŝƚŚƚŚĞ ƐĞŶƐŝƟǀĞŵƵůƟƉůĞdžůŝƋƵŝĚĐŚƌŽŵĂƚŽŐƌĂƉŚLJƚĂŶĚĞŵͲŵĂƐƐƐƉĞĐƚƌŽŵĞƚƌLJ;>ͲD^ͬD^Ϳ͘/Ŷ ďůŽŽĚ͕ĂĨƵůůŶŽƌŵĂůŝnjĂƟŽŶŽĨ,^ĂŶĚ^ǁĂƐƐŚŽǁŽŶůLJŶŝŶϱϬйŽĨĂŶĚϭϮ͘ϱйŽĨƚŚĞ ƉĂƟĞŶƚƐ͕ƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJ΀ϯϱ΁͘

1

ůŝŶŝĐĂůĞīĞĐƚƐŽĨZd͕ƌĞƉŽƌƚĞĚŝŶƚŚĞƉŝǀŽƚĂůƐƚƵĚŝĞƐ͕ĂƌĞƌĞƐŽůƵƟŽŶŽĨŚĞƉĂƚŽŵĞŐĂůLJ͕ improvement of sleep apnea/hypopnea and predicted forced vital capacity, an improved ƌĂŶŐĞŽĨŵŽƟŽŶŽĨƚŚĞƵƉƉĞƌůŝŵďƐĂŶĚŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚŽĨƚŚĞϲDtd΀ϳϭ͕ϳϮ΁͘&ŽůůŽǁͲƵƉ ƐƚƵĚŝĞƐƌĞƉŽƌƚĞĚƚŚĂƚƚŚĞƵƌŝŶĂƌLJ''ůĞǀĞůƐĂŶĚƚŚĞůŝǀĞƌƐŝnjĞĚĞĐƌĞĂƐĞĚǁŝƚŚŝŶƚŚĞ ĮƌƐƚLJĞĂƌĂŌĞƌŝŶŝƟĂƟŽŶŽĨZdĂŶĚĞīĞĐƚƐǁĞƌĞŵĂŝŶƚĂŝŶĞĚ͘dŚĞĞīĞĐƚŽĨZdŽŶƚŚĞ ĂƉŶĞĂͬŚLJƉŽƉŶĞĂŝŶĚĞdžĂŶĚƐŚŽƵůĚĞƌŇĞdžŝŽŶǁĂƐŵŽƐƚĞǀŝĚĞŶƚŝŶƚŚĞĮƌƐƚƚǁŽLJĞĂƌƐ ĂŌĞƌŝŶŝƟĂƟŽŶŽĨZd͘dŚŝƐĂůƐŽĂƉƉůŝĞĚƚŽƚŚĞϲDtd͕ŚŽǁĞǀĞƌŝŶŽŶůLJƉĂƌƚŽĨƚŚĞ ƉĂƟĞŶƚƐƚŚĞŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚŵĂŝŶƚĂŝŶĞĚ͘ĞƐŝĚĞƐƚŚĂƚ͕ƐƚĂďŝůŝnjĂƟŽŶŽĨƚŚĞƉƌĞĚŝĐƚĞĚĨŽƌĐĞĚ ǀŝƚĂůĐĂƉĂĐŝƚLJĂŶĚŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚŽĨƚŚĞ,Yͬ,YĚŝƐĂďŝůŝƚLJŝŶĚĞdžƐĐŽƌĞǁĂƐƐŚŽǁŶ ΀ϳϯ΁͘&ƵƌƚŚĞƌŵŽƌĞ͕ƚŚĞƐƚƵĚLJŽĨƌĂƵŶůŝŶet al.ƌĞƉŽƌƚĞĚĂĚĞĐƌĞĂƐĞŽĨůĞŌǀĞŶƚƌŝĐƵůĂƌ ŚLJƉĞƌƚƌŽƉŚLJĂŶĚĂƐƚĂďůĞŶŽƌŵĂůǀĞŶƚƌŝĐƵůĂƌĨƵŶĐƟŽŶ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ŶŽŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚŽĨƚŚĞ ƚŚŝĐŬĞŶĞĚŵŝƚƌĂůĂŶĚĂŽƌƟĐǀĂůǀĞƐĂŶĚĂĚĞƚĞƌŝŽƌĂƟŽŶŽĨǀĂůǀĞƌĞŐƵƌŐŝƚĂƟŽŶǁĂƐƐŚŽǁŶ ΀ϳϰ͕ϳϱ΁͘dŚĞƌĞǁĂƐĂůƐŽŵŝŶŝŵĂůŽƌŶŽĞīĞĐƚŽĨZdŽŶĚLJƐŽƐƚŽƐŝƐŵƵůƟƉůĞdž΀ϭϳ͕ϱϱ͕ϳϲ΁͘ ^ŝďůŝŶŐƐƚƵĚŝĞƐƐƵŐŐĞƐƚƚŚĂƚĞĂƌůLJƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚZdŵĂLJĚĞůĂLJŽƌƉƌĞǀĞŶƚƚŚĞŽŶƐĞƚ ŽĨĨĂĐŝĂůĂƉƉĞĂƌĂŶĐĞ͕ůŝŶĞĂƌŐƌŽǁƚŚƌĂƚĞ͕ůŝǀĞƌĂŶĚƐƉůĞĞŶƐŝnjĞ͕ũŽŝŶƚĂŶĚďŽŶĞĚŝƐĞĂƐĞ ĂŶĚĐĂƌĚŝĂĐǀĂůǀĞĚŝƐĞĂƐĞ΀ϰϯ͕ϳϳ΁͘ /ŶƉĂƟĞŶƚƐĂǁĂŝƟŶŐ,d͕ZdŝƐƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚĂƐĂĚũƵŶĐƟǀĞƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘/ƚůĞĂĚƐƚŽĂŶ ŝŵƉƌŽǀĞĚĐŽŶĚŝƟŽŶŽĨƚŚĞƉĂƟĞŶƚƉƌŝŽƌƚŽ,d΀ϳϴ΁ĂŶĚŝƚŝƐƐƵŐŐĞƐƚĞĚƚŚĂƚŝƚŚĂƐĂ ďĞŶĞĮĐŝĂůĞīĞĐƚŽŶĚŽŶŽƌĞŶŐƌĂŌŵĞŶƚĂƐZdŵĂLJĂůƚĞƌƚŚĞŵŝĐƌŽͲĞŶǀŝƌŽŶŵĞŶƚŽĨƚŚĞ ďŽŶĞŵĂƌƌŽǁ΀ϳϵ΁͘

ZĞƐŝĚƵĂůĚŝƐĞĂƐĞ

ĞƐƉŝƚĞƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚZdŽƌ,dĂŶƵŵďĞƌŽĨĐůŝŶŝĐĂůůLJƌĞůĞǀĂŶƚĂŶĚƉƌŽŐƌĞƐƐŝǀĞ ƐŝŐŶƐĂŶĚƐLJŵƉƚŽŵƐŽĨDW^/ĚŽŶŽƚƌĞƐƉŽŶĚƐƵĸĐŝĞŶƚůLJŽƌĞǀĞŶŶŽƚĂƚĂůůĂŶĚƉŽƐĞĂ ƉƌŽŐƌĞƐƐŝǀĞďƵƌĚĞŶĨŽƌƚŚĞƉĂƟĞŶƚƐ΀ϴϬ΁͘ƐƚŚĞůŝĨĞĞdžƉĞĐƚĂŶĐLJŽĨDW^/ƉĂƟĞŶƚƐŚĂƐ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJƚŚĞƐĞƉƌŽďůĞŵƐŚĂǀĞďĞĐŽŵĞŵŽƌĞƵƌŐĞŶƚ͘ZĞƐŝĚƵĂůĚŝƐĞĂƐĞŝŶ DW^/ŝƐŵĂŝŶůLJĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞĚďLJƐŬĞůĞƚĂůƉƌŽďůĞŵƐͬĚLJƐŽƐƚŽƐŝƐŵƵůƟƉůĞdžĂŶĚĐĂƌĚŝĂĐ ǀĂůǀĞĚŝƐĞĂƐĞ͘dŚĞƐĞǀĞƌŝƚLJŽĨƚŚĞƐĞƉƌŽďůĞŵƐǀĂƌLJďĞƚǁĞĞŶƉĂƟĞŶƚƐ΀ϰϴ΁͘dŚĞŵĂŝŶ ƐŝŐŶƐŽĨĚLJƐŽƐƚŽƐŝƐŵƵůƟƉůĞdžĂƌĞŚŝƉĚLJƐƉůĂƐŝĂĂŶĚƚŚŽƌĂĐŽůƵŵďĂƌŬLJƉŚŽƐŝƐ͕ďŽƚŚůĞĂĚŝŶŐ ƚŽƉĂŝŶĂŶĚŝŵƉĂŝƌĞĚŵŽďŝůŝƚLJ͘,ŝƉĚLJƐƉůĂƐŝĂĂŶĚƚŚŽƌĂĐŽůƵŵďĂƌŬLJƉŚŽƐŝƐŽŌĞŶƌĞƋƵŝƌĞ ƐƵƌŐĞƌLJ΀ϴϭ΁΀ϴϮ͕ϴϯ΁͘ůƐŽĂĐĞƌǀŝĐĂůŬLJƉŚŽƐŝƐŝŶĐŽŵďŝŶĂƟŽŶǁŝƚŚƚŚŝĐŬĞŶĞĚŵĞŶŝŶŐĞƐ ƌĞƋƵŝƌĞƐƐƵƌŐĞƌLJĂƐƚŚŝƐŵĂLJůĞĂĚƚŽĐŽƌĚĐŽŵƉƌĞƐƐŝŽŶƌĞƐƵůƟŶŐŝŶŵLJĞůŽƉĂƚŚLJ΀ϴϰ͕ϴϱ΁͘ KƚŚĞƌŽƌƚŚŽƉĞĚŝĐƐƵƌŐŝĐĂůŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶƐƚŚĂƚĂƌĞƌĞƉŽƌƚĞĚŽŌĞŶŝŶĐůƵĚĞĂĐŽƌƌĞĐƟŽŶŽĨ ŐĞŶƵǀĂůŐƵŵ͕ƚĞŶĚŽŶƌĞůĞĂƐĞĨŽƌĂƚƌŝŐŐĞƌĮŶŐĞƌŽƌƐƵƌŐĞƌLJĨŽƌĂĐĂƌƉĂůƚƵŶŶĞůƐLJŶĚƌŽŵĞ ΀ϴϲ΁͘

ŶŽƚŚĞƌƉƌŽďůĞŵ͕ŽŌĞŶďĞĐŽŵŝŶŐĐůŝŶŝĐĂůůLJƌĞůĞǀĂŶƚŝŶĂůĂƚĞƌƐƚĂŐĞŽĨDW^/͕ŝƐĐĂƌĚŝĂĐ ǀĂůǀĞƚŚŝĐŬĞŶŝŶŐĂŶĚĚLJƐĨƵŶĐƟŽŶ͘/ƚŚĂƐďĞĞŶŽďƐĞƌǀĞĚŝŶхϴϬйŽĨDW^/ƉĂƟĞŶƚƐ ΀ϮϬ΁͘/ŶŝƟĂůůLJ͕ǀĂůǀĞƐƚĞŶŽƐŝƐŽƌƌĞŐƵƌŐŝƚĂƟŽŶŝƐŽŶůLJŶŽƟĐĞĂďůĞŽŶĂŶƵůƚƌĂƐŽƵŶĚ͕ďƵƚ ĞǀĞŶƚƵĂůůLJŝƚŵĂLJƌĞƐƵůƚŝŶǀŽůƵŵĞŽǀĞƌůŽĂĚŽĨƚŚĞůĞŌĂƚƌŝƵŵĂŶĚͬŽƌǀĞŶƚƌŝĐůĞ͕ĚŝůĂƚĂƟŽŶ ŽĨƚŚĞůĞŌǀĞŶƚƌŝĐůĞŽƌůĞŌǀĞŶƚƌŝĐƵůĂƌŚLJƉĞƌƚƌŽƉŚLJ͕ĂůůĐŽŶƚƌŝďƵƟŶŐƚŽƐLJƐƚŽůŝĐĂŶĚ ĚŝĂƐƚŽůŝĐĚLJƐĨƵŶĐƟŽŶ΀ϴϳ΁͘ĂƌĚŝĂĐǀĂůǀĞƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚŝƐŶĞĐĞƐƐĂƌLJŝŶĂƚůĞĂƐƚϮϬйŽĨ ƚŚĞƉĂƟĞŶƚƐ͕ďƵƚƚŚŝƐŝƐƉƌŽďĂďůLJĂŶƵŶĚĞƌĞƐƟŵĂƚĞ΀ϴϲ΁͘ &ŝŐƵƌĞϯ͘dƌĂŶƐƉůĂŶƚĞĚ,ƵƌůĞƌƉĂƟĞŶƚǁŝƚŚƌĞƐŝĚƵĂůĚŝƐĞĂƐĞ dŚŝƐϭϮLJĞĂƌŽůĚďŽLJǁĂƐƐƵĐĐĞƐƐĨƵůůLJ;ŝ͘Ğ͘ĞŶŐƌĂŌĞĚĂŶĚĂůŝǀĞͿƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĞĚĂƚƚŚĞĂŐĞŽĨϮLJĞĂƌƐ͘,Ğ ŚĂƐĂƐŚŽƌƚƐƚĂƚƵƌĞ͕ŵĂĐƌŽĐĞƉŚĂůLJ͕ĂĚĞƉƌĞƐƐĞĚŶĂƐĂůďƌŝĚŐĞ͕ŵĂĐƌŽŐůŽƐƐŝĂ͕ĂŶƵŵďŝůŝĐĂůŚĞƌŶŝĂ͕ĂŶ ĂŶƚĞƌŝŽƌƉĞůǀŝĐƟůƚ͕ůŽŶŐďŽŶĞĚLJƐƉůĂƐŝĂ;ĞƐƉĞĐŝĂůůLJŝŶƚŚĞƵŶĚĞƌĂƌŵͿĂŶĚƐŚŽƌƚďƌŽĂĚŚĂŶĚƐǁŝƚŚŇĞdžŝŽŶ ĐŽŶƚƌĂĐƚƵƌĞƐŽĨƚŚĞĮŶŐĞƌƐ͘,ĞĚĞǀĞůŽƉĞĚŽďƐƚƌƵĐƟǀĞƐůĞĞƉĂƉŶĞĂ͕ƐĞǀĞƌĞŚŝƉĚLJƐƉůĂƐŝĂĂŶĚƉƌŽŐƌĞƐƐŝǀĞ ĐĞƌǀŝĐĂůŵLJĞůŽƉĂƚŚLJ͘ƚƚŚĞĂŐĞŽĨϭϰLJĞĂƌƐŚĞƵŶĚĞƌǁĞŶƚŚŝƉƐƵƌŐĞƌLJĂŶĚĐĞƌǀŝĐĂůĚĞĐŽŵƉƌĞƐƐŝŽŶ ƐƵƌŐĞƌLJ͘dŚĞůĂƩĞƌǁĂƐĐŽŵƉůŝĐĂƚĞĚďLJĂŚŝŐŚƚŚŽƌĂĐŝĐŵLJĞůƵŵŝŶĨĂƌĐƟŽŶ͘ ƵĞ ƚŽ ƚŚĞ ƉƌŽŐƌĞƐƐŝǀĞ ŵƵůƟͲŽƌŐĂŶ ŝŶǀŽůǀĞŵĞŶƚ͕ DW^ / ƉĂƟĞŶƚƐ ŶĞĞĚ ĞdžƚĞŶƐŝǀĞ ƐƵƉƉŽƌƟǀĞĐĂƌĞĂŶĚŵĂLJƌĞƋƵŝƌĞŵƵůƟƉůĞƐƵƌŐŝĐĂůŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶƐ͘ĂƌĞĂŶĚĨŽůůŽǁƵƉ ŶĞĞĚƐƚŽďĞŐƵŝĚĞĚďLJĂŵƵůƟĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJƚĞĂŵ͘dƌĞĂƚŵĞŶƚŐƵŝĚĞůŝŶĞƐƌĞĐŽŵŵĞŶĚ ƌĞŐƵůĂƌĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚƐĂŶĚĨŽůůŽǁͲƵƉďLJĂŵĞƚĂďŽůŝĐƐƉĞĐŝĂůŝƐƚ͕ĂŶŽƌƚŚŽƉĞĚŝĐĂŶĚƐƉŝŶĂů ƐƵƌŐĞŽŶ͕ĂƉŚLJƐŝŽƚŚĞƌĂƉŝƐƚ͕ĂŶĞƵƌŽůŽŐŝƐƚ͕ĂƌĞŚĂďŝůŝƚĂƟŽŶƐƉĞĐŝĂůŝƐƚ͕ĂŶŽĐĐƵƉĂƟŽŶĂů

1

therapist, an ophthalmologist, cardiologist, an anesthesiologist, an ear nose and throat ƐƉĞĐŝĂůŝƐƚĂŶĚĂƉƵůŵŽŶŽůŽŐŝƐƚ΀ϴϴ΁͘

dŚĞƐŝƐŽƵƚůŝŶĞ

dŚŝƐƚŚĞƐŝƐƉƌĞƐĞŶƚƐĂŶƵŵďĞƌŽĨƐƚƵĚŝĞƐŽŶƐĞǀĞƌĂůŽĨƚŚĞĐƵƌƌĞŶƚĐŚĂůůĞŶŐĞƐŝŶǀŽůǀŝŶŐ ƚŚĞĚŝĂŐŶŽƐŝƐ͕ƚŚĞĞīĞĐƟǀĞŶĞƐƐŽĨĂǀĂŝůĂďůĞƚƌĞĂƚŵĞŶƚŵŽĚĂůŝƟĞƐĂŶĚƚŚĞĚŝĂŐŶŽƐŝƐĂŶĚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽĨƌĞƐŝĚƵĂůĚŝƐĞĂƐĞŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚDW^/͘ In part IŽĨƚŚŝƐƚŚĞƐŝƐǁĞĨŽĐƵƐŽŶƚŚĞĚŝĂŐŶŽƐƟĐƚƌĂũĞĐƚŽƌLJŽĨDW^/ƉĂƟĞŶƚƐ͘ŚĂƉƚĞƌϮ ĂŝŵƐƚŽƉƌŽǀŝĚĞŝŶƐŝŐŚƚŝŶƚŚĞĚŝĂŐŶŽƐƟĐĚĞůĂLJŽĨDW^/ĂŶĚDW^///ƉĂƟĞŶƚƐĂŶĚƐƚƵĚŝĞƐ ǁŚĞƚŚĞƌƚŚŝƐŚĂƐĐŚĂŶŐĞĚŽǀĞƌƟŵĞ͘tŝƚŚƚŚĞŝŵƉůĞŵĞŶƚĂƟŽŶŽĨƚŚĞŶĞǁďŽƌŶƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ;E^ͿŝŶƚŚĞEĞƚŚĞƌůĂŶĚƐ͕ŝƚŝƐĞdžƉĞĐƚĞĚƚŚĂƚĂĚŝĂŐŶŽƐƟĐĚĞůĂLJǁŝůůďĞĂďŽůŝƐŚĞĚĨŽƌ DW^/͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ŝƚŚĂƐŶŽƚďĞĞŶĐůĂƌŝĮĞĚLJĞƚ͕ǁŚĞƚŚĞƌƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƚŚĞŵŝůĚ;^ĐŚĞŝĞͿ ƉŚĞŶŽƚLJƉĞǁŝůůďĞŝĚĞŶƟĮĞĚǁŝƚŚƚŚĞƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐƚŚĂƚĂƌĞĐƵƌƌĞŶƚůLJƵƐĞĚĨŽƌE^͘/Ŷ ĐŚĂƉƚĞƌϯǁĞĨŽĐƵƐŽŶƚŚŝƐƋƵĞƐƟŽŶďLJŵĞĂƐƵƌŝŶŐƚŚĞ''ůĞǀĞůŝŶĂĚƌŝĞĚďůŽŽĚƐƉŽƚ ŽĨĂǀĞƌLJŵŝůĚƉĂƟĞŶƚĂŶĚϮϯϲĐŽŶƚƌŽůƐ͘ Part IIĞǀĂůƵĂƚĞƐƚŚĞƚƌĞĂƚŵĞŶƚĞīĞĐƟǀĞŶĞƐƐŽĨZdĂŶĚ,d͘ŚĂƉƚĞƌϰ contains a ƐLJƐƚĞŵĂƟĐƌĞǀŝĞǁƚŚĂƚĂŝŵƐƚŽĞǀĂůƵĂƚĞƚŚĞƌĞĂůͲǁŽƌůĚĞīĞĐƟǀĞŶĞƐƐŽĨZdŽŶĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƌĞůĞǀĂŶƚ ŽƵƚĐŽŵĞƐ͘ ŚĂƉƚĞƌ ϱ presents the results of a study that focuses on the ďŝŽĐŚĞŵŝĐĂůĞīĞĐƚŽĨ,dŽŶ,^ĂŶĚ^ŝŶďůŽŽĚĂŶĚƵƌŝŶĞ͕ŵĞĂƐƵƌĞĚǁŝƚŚƚŚĞƐĞŶƐŝƟǀĞ ƚĂŶĚĞŵD^ͬD^ŵĞƚŚŽĚ͘ ĞƐƉŝƚĞƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚ,dŽƌZd͕ƉƌŽŐƌĞƐƐŝǀĞƌĞƐŝĚƵĂůĚŝƐĞĂƐĞ͕ŝŶĐůƵĚŝŶŐĐĂƌĚŝĂĐ ĚŝƐĞĂƐĞĂŶĚƐŬĞůĞƚĂůĚŝƐĞĂƐĞ͕ƌĞŵĂŝŶƐĂƐĞƌŝŽƵƐƉƌŽďůĞŵŝŶDW^/͘/Ŷpart IIIǁĞĂĚĚƌĞƐƐ ƚŚĞƚŚŽƌĂĐŽůƵŵďĂƌŬLJƉŚŽƐŝƐ͕ǁŚŝĐŚŝƐŽŶĞŽĨƚŚĞŬĞLJĨĞĂƚƵƌĞƐŽĨĚLJƐŽƐƚŽƐŝƐŵƵůƟƉůĞdž͘ /ŶƐŝŐŚƚŝŶƚŚĞŶĂƚƵƌĂůŚŝƐƚŽƌLJŽĨŬLJƉŚŽƐŝƐŵĂLJďĞƵƐĞĨƵůŝŶĐůŝŶŝĐĂůĚĞĐŝƐŝŽŶŵĂŬŝŶŐĂŶĚ ŝƐĞƐƐĞŶƟĂůĂƐƌĞĨĞƌĞŶĐĞĨŽƌĨƵƚƵƌĞƐƚƵĚŝĞƐ͕Ğ͘Ő͘ƐƚƵĚŝĞƐŽŶƚŚĞĞĸĐĂĐLJŽĨƐLJŵƉƚŽŵĂƟĐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚĂŶĚƐƚƵĚŝĞƐŽŶƚŚĞĞīĞĐƚŽĨĞĂƌůŝĞƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚ,d͘ŚĂƉƚĞƌϲ evaluates ƚŚĞŶĂƚƵƌĂůĐŽƵƌƐĞŽĨƚŚŽƌĂĐŽůƵŵďĂƌŬLJƉŚŽƐŝƐŝŶDW^/ƉĂƟĞŶƚƐ͕ĂůůƉŚĞŶŽƚLJƉĞƐ͕ďLJ ŵĞĂƐƵƌŝŶŐƚŚĞŬLJƉŚŽƟĐĂŶŐůĞ͕ƐĂŐŝƩĂůďĂůĂŶĐĞĂŶĚƐƉŽŶĚLJůŽůŝƐƚŚĞƐŝƐŽŶƐĞƋƵĞŶƟĂů ƌĂĚŝŽŐƌĂƉŚƐ͘ŚĂƉƚĞƌϳƌĞƉŽƌƚƐŽŶƚŚĞĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚŽĨĂĐůŝŶŝĐĂůƉƌĂĐƟĐĞŐƵŝĚĞůŝŶĞĨŽƌ ƚŚĞŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚŽĨƚŚŽƌĂĐŽůƵŵďĂƌŬLJƉŚŽƐŝƐ͕ƵƐŝŶŐĂŶŝŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂůŵŽĚŝĮĞĚĞůƉŚŝ ĐŽŶƐĞŶƐƵƐƉƌŽĐĞĚƵƌĞ͘&ŝŶĂůůLJ͕ĐŚĂƉƚĞƌϴ provides a discussion on the results of our ƐƚƵĚŝĞƐĂŶĚĨƵƚƵƌĞƉƌŽƐƉĞĐƚƐĨŽƌƐƚƵĚLJ͘

ZĞĨĞƌĞŶĐĞƐ

ϭ͘ tƌĂŝƚŚ:͕:ŽŶĞƐ^͘DƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞ/͘Pediatr Endocrinol Rev͘ϮϬϭϰ͖ϭϮ^ƵƉƉů ϭ͗ϭϬϮͲϭϬϲ͘

Ϯ͘ ,ƵƌůĞƌ'͘mďĞƌĞŝŶĞŶdLJƉŵƵůƟƉůĞƌďĂƌƚƵŶŐĞŶ͕ǀŽƌǁŝĞŐĞŶĚĂŵ^ŬĞůĞƩƐLJƐƚĞŵ͘ĞŝƚƐĐŚƌŝŌ

für Kinderheilkd͘ϭϵϮϬ͖Ϯϰ;ϱͲϲͿ͗ϮϮϬͲϮϯϰ͘

ϯ͘ ůůŝƐ:͕^ƉĂŶŽƐEW͘ŽŐŶŝƟǀĞͲďĞŚĂǀŝŽƌĂůŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶƐĨŽƌĐŚŝůĚƌĞŶ͛ƐĚŝƐƚƌĞƐƐĚƵƌŝŶŐďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁĂƐƉŝƌĂƟŽŶƐĂŶĚůƵŵďĂƌƉƵŶĐƚƵƌĞƐ͗ĂĐƌŝƟĐĂůƌĞǀŝĞǁ͘J Pain Symptom Manage͘ ϭϵϵϰ͖ϵ;ϮͿ͗ϵϲͲϭϬϴ͘

ϰ͘ ŶŐĞů͘LJƐŽƐƚŽƐŝƐŵƵůƟƉůĞdž͗WĨĂƵŶĚůĞƌͲ,ƵƌůĞƌƐLJŶĚƌŽŵĞ͘Arch Dis Child͘ϭϵϯϵ͖ϭϰ;ϳϵͿ͗ϮϭϳͲ ϮϯϬ͘

ϱ͘ ƌĂŶƚĞ'͘'ĂƌŐŽLJůŝƐŵʹŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ͘Scand J Clin Lab Invest͘ϭϵϱϮ͖ϰ;ϭͿ͗ϰϯͲϰϲ͘ ϲ͘ ŝƐŚƚŽŶZ>͕EŽƌŵĂŶZD͕dŝŶŐĞLJ͘dŚĞƉĂƚŚŽůŽŐLJĂŶĚĐŚĞŵŝƐƚƌLJŽĨĂĐĂƐĞŽĨŐĂƌŐŽLJůŝƐŵ͘

J Clin Pathol͘ϭϵϱϲ͖ϵ;ϰͿ͗ϯϬϱͲϯϭϱ͘

ϳ͘ ĚĞƵǀĞ͘dŚĞ>LJƐŽƐŽŵĞ͘Sci Am͘ϭϵϲϯ͖ϮϬϴ;ϱͿ͗ϲϰͲϳϯ͘

ϴ͘ ,ĞƌƐ,'͘/ŶďŽƌŶ>LJƐŽƐŽŵĂůŝƐĞĂƐĞƐ͘Gastroenterology͘ϭϵϲϱ͖ϰϴ;ϱͿ͗ϲϮϱͲϲϯϯ͘

ϵ͘ sĂŶŚŽŽĨ&͕,ĞƌƐ,'͘hůƚƌĂƐƚƌƵĐƚƵƌĞŽĨƚŚĞŚĞƉĂƟĐĐĞůůƐŝŶ,ƵƌůĞƌ͛ƐĚŝƐĞĂƐĞ;'ĂƌŐŽLJůŝƐŵͿ͘C

R Hebd Seances Acad Sci͘ϭϵϲϰ͖Ϯϱϵ͗ϭϮϴϭͶϭϮϴϯ͘

ϭϬ͘ sĂŶ,ŽŽĨ&͕,ĞƌƐ,'͘dŚĞĂďŶŽƌŵĂůŝƟĞƐŽĨůLJƐŽƐŽŵĂůĞŶnjLJŵĞƐŝŶŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐĞƐ͘

Eur J Biochem͘ϭϵϲϴ͖ϳ;ϭͿ͗ϯϰͲϰϰ͘

ϭϭ͘ DĂƚĂůŽŶZ͕ŝĨŽŶĞůůŝ:͕ŽƌĨŵĂŶ͘>ͲŝĚƵƌŽŶŝĚĂƐĞŝŶĐƵůƚƵƌĞĚŚƵŵĂŶĮďƌŽďůĂƐƚƐĂŶĚůŝǀĞƌ͘

Biochem Biophys Res Commun͘ϭϵϳϭ͖ϰϮ;ϮͿ͗ϯϰϬͲϯϰϱ͘

ϭϮ͘ 'ŝīŽƌĚ^Z͕^ĐŚĞŝĞ,'͕,ĂŵďƌŝĐŬ't͕ĂƌŶĞƐƐ>͘EĞǁůLJZĞĐŽŐŶŝnjĞĚ&ŽƌŵĞ&ƌƵƐƚĞŽĨ ,ƵƌůĞƌ͛ƐŝƐĞĂƐĞ;'ĂƌŐŽLJůŝƐŵͿ͘Am J Ophthalmol͘ϭϵϲϮ͖ϱϯ;ϱͿ͗ϳϱϯͲϳϲϵ͘ ϭϯ͘ sĞŶƚƵƌŝE͕ZŽǀĞůůŝ͕WĂƌŝŶŝZ͕ĞƚĂů͘DŽůĞĐƵůĂƌĂŶĂůLJƐŝƐŽĨϯϬŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞ /ƉĂƟĞŶƚƐ͗ĞǀĂůƵĂƟŽŶŽĨƚŚĞŵƵƚĂƟŽŶĂůƐƉĞĐƚƌƵŵŝŶ/ƚĂůŝĂŶƉŽƉƵůĂƟŽŶĂŶĚŝĚĞŶƟĮĐĂƟŽŶ ŽĨϭϯŶŽǀĞůŵƵƚĂƟŽŶƐ͘Hum Mutat͘ϮϬϬϮ͖ϮϬ;ϯͿ͗Ϯϯϭ͘ ϭϰ͘ ĞĐŬD͕ƌŶW͕'ŝƵŐůŝĂŶŝZ͕ĞƚĂů͘dŚĞŶĂƚƵƌĂůŚŝƐƚŽƌLJŽĨDW^/͗ŐůŽďĂůƉĞƌƐƉĞĐƟǀĞƐĨƌŽŵƚŚĞ DW^/ZĞŐŝƐƚƌLJ͘Genet Med͘ϮϬϭϰ͖ϭϲ;ϭϬͿ͗ϳϱϵͲϳϲϱ͘ ϭϱ͘ ůĞĂƌLJD͕tƌĂŝƚŚ:͘dŚĞƉƌĞƐĞŶƟŶŐĨĞĂƚƵƌĞƐŽĨŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞ/,;,ƵƌůĞƌ ƐLJŶĚƌŽŵĞͿ͘Acta Paediatr͘ϭϵϵϱ͖ϴϰ;ϯͿ͗ϯϯϳͲϯϯϵ͘ ϭϲ͘ ůĚĞŶŚŽǀĞŶ D͕ ^ĂŬŬĞƌƐ Z:͕ ŽĞůĞŶƐ :͕ ĚĞ <ŽŶŝŶŐ d:͕ tƵůīƌĂĂƚ ED͘ DƵƐĐƵůŽƐŬĞůĞƚĂů ŵĂŶŝĨĞƐƚĂƟŽŶƐŽĨůLJƐŽƐŽŵĂůƐƚŽƌĂŐĞĚŝƐŽƌĚĞƌƐ͘Ann Rheum Dis͘ϮϬϬϵ͖ϲϴ;ϭϭͿ͗ϭϲϱϵͲϭϲϲϱ͘ ϭϳ͘ tŚŝƚĞ<<͘KƌƚŚŽƉĂĞĚŝĐĂƐƉĞĐƚƐŽĨŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐĞƐ͘Rheumatology͘ϮϬϭϭ͖ϱϬ^ƵƉƉů

ϱ;:ƵŶĞͿ͗ǀϮϲͲϯϯ͘

ϭϴ͘ dŽŵĂƚƐƵ ^͕ ůŵĠĐŝŐĂͲşĂnj :͕ DŽŶƚĂŹŽ D͕ Ğƚ Ăů͘ dŚĞƌĂƉŝĞƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ďŽŶĞ ŝŶ ŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐĞƐ͘Mol Genet Metab͘ϮϬϭϱ͖ϭϭϰ;ϮͿ͗ϵϰͲϭϬϵ͘

ϭϵ͘ ƵƐŝŶŐ^͕ZŽƐĞŶďĞƌŐ͕,ŝĞŵĞŶnj:Z͕WŝŶĞƌ^͕ƐĐŽůĂƌD͘'ƌŽƐƐĂŶĚĮŶĞŵŽƚŽƌƐŬŝůůƐŽĨ ĐŚŝůĚƌĞŶǁŝƚŚ,ƵƌůĞƌƐLJŶĚƌŽŵĞ;DW^Ͳ/,ͿƉŽƐƚƵŵďŝůŝĐĂůĐŽƌĚďůŽŽĚƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͗ĐĂƐĞ ƐĞƌŝĞƐƌĞƉŽƌƚ͘Pediatr Phys Ther͘ϮϬϬϱ͖ϭϳ;ϰͿ͗ϮϲϰͲϮϲϳ͘

ϮϬ͘ WĂƐƚŽƌĞƐ'D͕ƌŶW͕ĞĐŬD͕ĞƚĂů͘dŚĞDW^/ƌĞŐŝƐƚƌLJ͗ĞƐŝŐŶ͕ŵĞƚŚŽĚŽůŽŐLJ͕ĂŶĚĞĂƌůLJ ĮŶĚŝŶŐƐŽĨĂŐůŽďĂůĚŝƐĞĂƐĞƌĞŐŝƐƚƌLJĨŽƌŵŽŶŝƚŽƌŝŶŐƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚDƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ dLJƉĞ/͘Mol Genet Metab͘ϮϬϬϳ͖ϵϭ;ϭͿ͗ϯϳͲϰϳ͘

Ϯϭ͘ ͛ĐŽ <͕ hŶĚĞƌŚŝůů >͕ ZĂŶŐĂĐŚĂƌŝ >͕ Ğƚ Ăů͘ ŝĂŐŶŽƐŝƐ ĂŶĚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƚƌĞŶĚƐ ŝŶ ŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ/͗ĮŶĚŝŶŐƐĨƌŽŵƚŚĞDW^/ZĞŐŝƐƚƌLJ͘Eur J Pediatr͘ϮϬϭϮ͖ϭϳϭ;ϲͿ͗ϵϭϭͲ ϵϭϵ͘ ϮϮ͘ DŽŽƌĞ ͕ ŽŶŶŽĐŬ D:͕ tƌĂŝƚŚ ͕ >ĂǀĞƌLJ ͘ dŚĞ ƉƌĞǀĂůĞŶĐĞ ŽĨ ĂŶĚ ƐƵƌǀŝǀĂů ŝŶ DƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ/͗,ƵƌůĞƌ͕,ƵƌůĞƌͲ^ĐŚĞŝĞĂŶĚ^ĐŚĞŝĞƐLJŶĚƌŽŵĞƐŝŶƚŚĞh<͘Orphanet J Rare Dis͘ϮϬϬϴ͖ϯ͗Ϯϰ͘ Ϯϯ͘ dŚŽŵĂƐ :͕ ĞĐŬ D͕ ůĂƌŬĞ :dZ͕ Ždž '&͘ ŚŝůĚŚŽŽĚ ŽŶƐĞƚ ŽĨ ^ĐŚĞŝĞ ƐLJŶĚƌŽŵĞ͕ ƚŚĞ ĂƩĞŶƵĂƚĞĚĨŽƌŵŽĨŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐŝ͘J Inherit Metab Dis͘ϮϬϭϬ͖ϯϯ;ϰͿ͗ϰϮϭͲϰϮϳ͘ Ϯϰ͘ WŽŽƌƚŚƵŝƐ:͕tĞǀĞƌƐZ͕<ůĞŝũĞƌt:͕ĞƚĂů͘dŚĞĨƌĞƋƵĞŶĐLJŽĨůLJƐŽƐŽŵĂůƐƚŽƌĂŐĞĚŝƐĞĂƐĞƐŝŶ

dŚĞEĞƚŚĞƌůĂŶĚƐ͘Hum Genet͘ϭϵϵϵ͖ϭϬϱ;ϭͲϮͿ͗ϭϱϭͲϭϱϲ͘

Ϯϱ͘ dĂLJůŽƌ<Z͕'ĂůůŽZ>͘'ůLJĐŽƐĂŵŝŶŽŐůLJĐĂŶƐĂŶĚƚŚĞŝƌƉƌŽƚĞŽŐůLJĐĂŶƐ͗ŚŽƐƚͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚŵŽůĞĐƵůĂƌ ƉĂƩĞƌŶƐĨŽƌŝŶŝƟĂƟŽŶĂŶĚŵŽĚƵůĂƟŽŶŽĨŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ͘FASEB J͘ϮϬϬϲ͖ϮϬ;ϭͿ͗ϵͲϮϮ͘ Ϯϲ͘ tĂůŬůĞLJ^h͘^ĞĐŽŶĚĂƌLJĂĐĐƵŵƵůĂƟŽŶŽĨŐĂŶŐůŝŽƐŝĚĞƐŝŶůLJƐŽƐŽŵĂůƐƚŽƌĂŐĞĚŝƐŽƌĚĞƌƐ͘Semin

Cell Dev Biol͘ϮϬϬϰ͖ϭϱ;ϰͿ͗ϰϯϯͲϰϰϰ͘

Ϯϳ͘ ůĂƌŬĞ>͘dŚĞŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐĞƐ͗ƐƵĐĐĞƐƐŽĨŵŽůĞĐƵůĂƌŵĞĚŝĐŝŶĞ͘Expert Rev Mol

Med͘ϮϬϬϴ͖ϭϬ;ϭͿ͗ϭͲϭϴ͘

Ϯϴ͘ DĐ'ůLJŶŶZ͕ŽďƌĞŶŝƐ<͕tĂůŬůĞLJ^h͘ŝīĞƌĞŶƟĂůƐƵďĐĞůůƵůĂƌůŽĐĂůŝnjĂƟŽŶŽĨĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů͕ gangliosides, and glycosaminoglycans in murine models of mucopolysaccharide storage ĚŝƐŽƌĚĞƌƐ͘J Comp Neurol͘ϮϬϬϰ͖ϰϴϬ;ϰͿ͗ϰϭϱͲϰϮϲ͘

Ϯϵ͘ :ŽŚŶƐŽŶ '͕ ƌƵŶŶ ':͕ <ŽĚĂŝƌĂ z͕ WůĂƩ :>͘ ZĞĐĞƉƚŽƌͲDĞĚŝĂƚĞĚ DŽŶŝƚŽƌŝŶŐ ŽĨ dŝƐƐƵĞ tĞůůͲĞŝŶŐsŝĂĞƚĞĐƟŽŶŽĨ^ŽůƵďůĞ,ĞƉĂƌĂŶ^ƵůĨĂƚĞďLJdŽůůͲ>ŝŬĞZĞĐĞƉƚŽƌϰ͘J Immunol͘ ϮϬϬϮ͖ϭϲϴ;ϭϬͿ͗ϱϮϯϯͲϱϮϯϵ͘

ϯϬ͘ ^ĞƩĞŵďƌĞ͕&ƌĂůĚŝ͕:ĂŚƌĞŝƐƐ>͕ĞƚĂů͘ďůŽĐŬŽĨĂƵƚŽƉŚĂŐLJŝŶůLJƐŽƐŽŵĂůƐƚŽƌĂŐĞĚŝƐŽƌĚĞƌƐ͘

Hum Mol Genet͘ϮϬϬϴ͖ϭϳ;ϭͿ͗ϭϭϵͲϭϮϵ͘

ϯϭ͘ ƌĐŚĞƌ >͕ >ĂŶŐĨŽƌĚͲ^ŵŝƚŚ <:͕ ŝŐŐĞƌ t͕ &ŝůĚĞƐ :͘ DƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚĞ ĚŝƐĞĂƐĞƐ͗ Ă ĐŽŵƉůĞdž ŝŶƚĞƌƉůĂLJ ďĞƚǁĞĞŶ ŶĞƵƌŽŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ͕ ŵŝĐƌŽŐůŝĂů ĂĐƟǀĂƟŽŶ ĂŶĚ ĂĚĂƉƟǀĞ ŝŵŵƵŶŝƚLJ͘J Inherit Metab Dis͘ϮϬϭϰ͖ϯϳ;ϭͿ͗ϭͲϭϮ͘

ϯϮ͘ dŽůůĞĨƐĞŶD͘ĐƟǀĂƟŽŶŽĨŚĞƉĂƌŝŶĐŽĨĂĐƚŽƌ//ďLJŚĞƉĂƌŝŶĂŶĚĚĞƌŵĂƚĂŶƐƵůĨĂƚĞ͘Nouv Rev

ϯϯ͘ >ŽƌĚD^͕ŚƵĂŶŐz͕DĞůƌŽƐĞ:͕ĂǀŝĞƐD:͕/ŽnjnjŽZs͕tŚŝƚĞůŽĐŬ:D͘dŚĞƌŽůĞŽĨǀĂƐĐƵůĂƌͲ ĚĞƌŝǀĞĚƉĞƌůĞĐĂŶŝŶŵŽĚƵůĂƟŶŐĐĞůůĂĚŚĞƐŝŽŶ͕ƉƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶĂŶĚŐƌŽǁƚŚĨĂĐƚŽƌƐŝŐŶĂůŝŶŐ͘ Matrix Biol͘ϮϬϭϰ͖ϯϱ͗ϭϭϮͲϭϮϮ͘ ϯϰ͘ >ĂŶŐĞƌĞŝƐ :͕ tĂŐĞŵĂŶƐ d͕ <ƵůŝŬ t͕ Ğƚ Ăů͘  DƵůƟƉůĞdž ƐƐĂLJ ĨŽƌ ƚŚĞ ŝĂŐŶŽƐŝƐ ŽĨ DƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐĞƐĂŶĚDƵĐŽůŝƉŝĚŽƐĞƐ͘PLoS One͘ϮϬϭϱ͖ϭϬ;ϵͿ͗ĞϬϭϯϴϲϮϮ͘ ϯϱ͘ >ĂŶŐĞƌĞŝƐ:͕ǀĂŶsůŝĞƐE͕ŚƵƌĐŚ,:͕ĞƚĂů͘ŝŽŵĂƌŬĞƌƌĞƐƉŽŶƐĞƐĐŽƌƌĞůĂƚĞǁŝƚŚĂŶƟďŽĚLJ ƐƚĂƚƵƐŝŶŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞ/ƉĂƟĞŶƚƐŽŶůŽŶŐͲƚĞƌŵĞŶnjLJŵĞƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚƚŚĞƌĂƉLJ͘

Mol Genet Metab͘ϮϬϭϱ͖ϭϭϰ;ϮͿ͗ϭϮϵͲϭϯϳ͘

ϯϲ͘ 'ŚŽƐŚ ͕ DĞƌĐĞƌ :͕ DĂĐŬŝŶŶŽŶ ^͕ Ğƚ Ăů͘ /h ŵƵƚĂƚŝŽŶĂů ƉƌŽĨŝůĞ ĂŶĚ ŐĞŶŽƚLJƉĞʹ ƉŚĞŶŽƚLJƉĞƌĞůĂƟŽŶƐŚŝƉƐŝŶh<ƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚDƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐdLJƉĞ/͘Hum Mutat͘ ϮϬϭϳ͖ϯϴ;ϭϭͿ͗ϭϱϱϱͲϭϱϲϴ͘ ϯϳ͘ ĞƌƚŽůĂ&͕&ŝůŽĐĂŵŽD͕ĂƐĂƟ'͕ĞƚĂů͘/hŵƵƚĂƟŽŶĂůƉƌŽĮůŝŶŐŽĨĂĐŽŚŽƌƚŽĨϭϬϮƵƌŽƉĞĂŶ ƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞ/͗ŝĚĞŶƟĮĐĂƟŽŶĂŶĚĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĂƟŽŶŽĨϯϱŶŽǀĞů ɲͲ>ͲŝĚƵƌŽŶŝĚĂƐĞ;/hͿĂůůĞůĞƐ͘Hum Mutat͘ϮϬϭϭ͖ϯϮ;ϲͿ͗ϮϭϴϵͲϮϭϬ͘ ϯϴ͘ ,ŽƉŬŝŶƐWs͕ĂŵƉďĞůů͕<ůƵŐd͕ZŽŐĞƌƐ^͕ZĂďƵƌŶͲDŝůůĞƌ:͕<ŝĞƐůŝŶŐ:͘>LJƐŽƐŽŵĂůƐƚŽƌĂŐĞ ĚŝƐŽƌĚĞƌƐĐƌĞĞŶŝŶŐŝŵƉůĞŵĞŶƚĂƟŽŶ͗ĮŶĚŝŶŐƐĨƌŽŵƚŚĞĮƌƐƚƐŝdžŵŽŶƚŚƐŽĨĨƵůůƉŽƉƵůĂƟŽŶ ƉŝůŽƚƚĞƐƟŶŐŝŶDŝƐƐŽƵƌŝ͘J Pediatr͘ϮϬϭϱ͖ϭϲϲ;ϭͿ͗ϭϳϮͲϭϳϳ͘ ϯϵ͘ >ŝŶ ^ͲW͕ >ŝŶ ,Ͳz͕ tĂŶŐ dͲ:͕ Ğƚ Ăů͘  ƉŝůŽƚ ŶĞǁďŽƌŶ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ƉƌŽŐƌĂŵ ĨŽƌ DƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞ/ŝŶdĂŝǁĂŶ͘Orphanet J Rare Dis͘ϮϬϭϯ͖ϴ͗ϭϰϳ͘

ϰϬ͘ ƵƌƚŽŶ<͕ŚĂƌƌŽǁ:͕,ŽŐĂŶƐŽŶ'͕ĞƚĂů͘EĞǁďŽƌŶ^ĐƌĞĞŶŝŶŐĨŽƌ>LJƐŽƐŽŵĂů^ƚŽƌĂŐĞ ŝƐŽƌĚĞƌƐŝŶ/ůůŝŶŽŝƐ͗dŚĞ/ŶŝƟĂůϭϱͲDŽŶƚŚdžƉĞƌŝĞŶĐĞ͘J Pediatr͘ϮϬϭϳ͖ϭϵϬ͗ϭϯϬͲϭϯϱ͘ ϰϭ͘ WĂĐŝŽƫ^͕WĞƌƐŝĐŚĞƫ͕WĂŐůŝĂƌĚŝŶŝ^͕ĞƚĂů͘&ŝƌƐƚƉŝůŽƚŶĞǁďŽƌŶƐĐƌĞĞŶŝŶŐĨŽƌĨŽƵƌůLJƐŽƐŽŵĂů

ƐƚŽƌĂŐĞĚŝƐĞĂƐĞƐŝŶĂŶ/ƚĂůŝĂŶƌĞŐŝŽŶ͗/ĚĞŶƟĮĐĂƟŽŶĂŶĚĂŶĂůLJƐŝƐŽĨĂƉƵƚĂƟǀĞĐĂƵƐĂƟǀĞ ŵƵƚĂƟŽŶŝŶƚŚĞ'ŐĞŶĞ͘Clin Chim Acta͘ϮϬϭϮ͖ϰϭϯ;ϮϯͿ͗ϭϴϮϳͲϭϴϯϭ͘

ϰϮ͘ ƌĂŶĚ '͕ DĂƚŽƐ ,͕ ƌƵnj '͕ &ŽŶƚĞƐ E͕ Ƶnjnjŝ D͕ ƌƵŵ :͘ ŝĂŐŶŽƐŝŶŐ ůLJƐŽƐŽŵĂů ƐƚŽƌĂŐĞ ĚŝƐĞĂƐĞƐŝŶĂƌĂnjŝůŝĂŶŶŽŶͲŶĞǁďŽƌŶƉŽƉƵůĂƟŽŶďLJƚĂŶĚĞŵŵĂƐƐƐƉĞĐƚƌŽŵĞƚƌLJ͘Clinics͘ ϮϬϭϯ͖ϲϴ;ϭϭͿ͗ϭϰϲϵͲϭϰϳϯ͘ ϰϯ͘ 'ĂďƌŝĞůůŝ K͕ ůĂƌŬĞ >͕ &ŝĐĐĂĚĞŶƟ ͕ Ğƚ Ăů͘ ϭϮ LJĞĂƌ ĨŽůůŽǁ ƵƉ ŽĨ ĞŶnjLJŵĞͲƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚ ƚŚĞƌĂƉLJŝŶƚǁŽƐŝďůŝŶŐƐǁŝƚŚĂƩĞŶƵĂƚĞĚŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ/͗ƚŚĞŝŵƉŽƌƚĂŶƚƌŽůĞŽĨ ĞĂƌůLJƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘BMC Med Genet͘ϮϬϭϲ͖ϭϳ;ϭͿ͗ϭϵ͘ ϰϰ͘ ůͲ^ĂŶŶĂĂE͕ĂLJ>͕ĂƌďŽƵƚŚ^͕ĞƚĂů͘ĂƌůLJƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚůĂƌŽŶŝĚĂƐĞŝŵƉƌŽǀĞƐĐůŝŶŝĐĂů ŽƵƚĐŽŵĞƐŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĂƩĞŶƵĂƚĞĚDW^/͗ĂƌĞƚƌŽƐƉĞĐƟǀĞĐĂƐĞƐĞƌŝĞƐĂŶĂůLJƐŝƐŽĨŶŝŶĞ ƐŝďƐŚŝƉƐ͘Orphanet J Rare Dis͘ϮϬϭϱ͖ϭϬ;ϭͿ͗ϭϯϭ͘

ϰϱ͘ WĂƌŝŶŝZ͕ƌŽŽŵĮĞůĚ͕ůĞĂƌLJD͕ĞƚĂů͘/ŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂůǁŽƌŬŝŶŐŐƌŽƵƉŝĚĞŶƟĮĞƐŶĞĞĚĨŽƌ ŶĞǁďŽƌŶƐĐƌĞĞŶŝŶŐĨŽƌŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞ/ďƵƚƐƚĂƚĞƐƚŚĂƚĞdžŝƐƟŶŐŚƵƌĚůĞƐŵƵƐƚ ďĞŽǀĞƌĐŽŵĞ͘Acta Paediatr͘ϮϬϭϴ͗ϬͲϯ͘

ϰϲ͘ &ƌĂƚĂŶƚŽŶŝ:͕,Ăůůt͕EĞƵĨĞůĚ&͘,ƵƌůĞƌĂŶĚ,ƵŶƚĞƌƐLJŶĚƌŽŵĞƐථ͗ŵƵƚƵĂůĐŽƌƌĞĐƟŽŶŽĨ ƚŚĞĚĞĨĞĐƚŝŶĐƵůƚƵƌĞĚĮďƌŽďůĂƐƚƐ͘Science (80- )͘ϭϵϲϴ͖ϭϲϮ;ϯϴϱϯͿ͗ϱϳϬͲϱϳϮ͘ ϰϳ͘ ,ŽďďƐ:͕,ƵŐŚͲ:ŽŶĞƐ,͕ĂƌƌĞƚ͕ĞƚĂů͘ZĞǀĞƌƐĂůŽĨĐůŝŶŝĐĂůĨĞĂƚƵƌĞƐŽĨ,ƵƌůĞƌ͛ƐĚŝƐĞĂƐĞ ĂŶĚďŝŽĐŚĞŵŝĐĂůŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚĂŌĞƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚďLJďŽŶĞͲŵĂƌƌŽǁƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͘Lancet͘ ϭϵϴϭ͖Ϯ͗ϳϬϵͲϳϭϮ͘ ϰϴ͘ ůĚĞŶŚŽǀĞŶD͕ŽĞůĞŶƐ::͕ĚĞ<ŽŶŝŶŐd:͘dŚĞĐůŝŶŝĐĂůŽƵƚĐŽŵĞŽĨ,ƵƌůĞƌƐLJŶĚƌŽŵĞĂŌĞƌ ƐƚĞŵĐĞůůƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͘Biol blood marrow Transplant͘ϮϬϬϴ͖ϭϰ;ϱͿ͗ϰϴϱͲϰϵϴ͘

ϰϵ͘ tĂĚĂZ͕dŝŏ:͕WƌŽŝĂZ>͘DŝĐƌŽŐůŝĂůĂĐƟǀĂƟŽŶƉƌĞĐĞĚĞƐĂĐƵƚĞŶĞƵƌŽĚĞŐĞŶĞƌĂƟŽŶŝŶ ^ĂŶĚŚŽīĚŝƐĞĂƐĞĂŶĚŝƐƐƵƉƉƌĞƐƐĞĚďLJďŽŶĞŵĂƌƌŽǁƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͘Proc Natl Acad Sci͘ ϮϬϬϬ͖ϵϳ;ϮϬͿ͗ϭϬϵϱϰͲϭϬϵϱϵ͘ ϱϬ͘ ŽĞůĞŶƐ::͕ůĚĞŶŚŽǀĞŶD͕WƵƌƟůů͕ĞƚĂů͘KƵƚĐŽŵĞƐŽĨƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶƵƐŝŶŐǀĂƌŝŽƵƐ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƚŝĐ ĐĞůů ƐŽƵƌĐĞƐ ŝŶ ĐŚŝůĚƌĞŶ ǁŝƚŚ ,ƵƌůĞƌ ƐLJŶĚƌŽŵĞ ĂĨƚĞƌ ŵLJĞůŽĂďůĂƚŝǀĞ ĐŽŶĚŝƟŽŶŝŶŐ͘Blood͘ϮϬϭϯ͖ϭϮϭ;ϭϵͿ͗ϯϵϴϭͲϯϵϴϳ͘ ϱϭ͘ ^ŽƵŝůůĞƚ '͕ 'ƵīŽŶ E͕ DĂŝƌĞ /͕ Ğƚ Ăů͘ KƵƚĐŽŵĞ ŽĨ Ϯϳ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ,ƵƌůĞƌ͛Ɛ ƐLJŶĚƌŽŵĞ ƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĞĚĨƌŽŵĞŝƚŚĞƌƌĞůĂƚĞĚŽƌƵŶƌĞůĂƚĞĚŚĂĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƐƚĞŵĐĞůůƐŽƵƌĐĞƐ͘Bone Marrow Transplant͘ϮϬϬϯ͖ϯϭ;ϭϮͿ͗ϭϭϬϱͲϭϭϭϳ͘ ϱϮ͘ 'ƵīŽŶE͕^ŽƵŝůůĞƚ'͕DĂŝƌĞ/͕^ƚƌĂĐnjĞŬ:͕'ƵŝďĂƵĚW͘&ŽůůŽǁͲƵƉŽĨŶŝŶĞƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ,ƵƌůĞƌ ƐLJŶĚƌŽŵĞĂŌĞƌďŽŶĞŵĂƌƌŽǁƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͘J Pediatr͘ϭϵϵϴ͖ϭϯϯ;ϭͿ͗ϭϭϵͲϭϮϱ͘ ϱϯ͘ sĞůůŽĚŝ͕zŽƵŶŐW͕ŽŽƉĞƌ͕ĞƚĂů͘ŽŶĞŵĂƌƌŽǁƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶĨŽƌŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ ƚLJƉĞ/͗ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞŽĨƚǁŽƌŝƟƐŚĐĞŶƚƌĞƐ͘Arch Dis Child͘ϭϵϵϳ͖ϳϲ;ϮͿ͗ϵϮͲϵϵ͘

ϱϰ͘ ŚƵƌĐŚ ,͕ dLJůĞĞ <͕ ŽŽƉĞƌ ͕ Ğƚ Ăů͘ ŝŽĐŚĞŵŝĐĂů ŵŽŶŝƚŽƌŝŶŐ ĂŌĞƌ ŚĂĞŵŽƉŽŝĞƟĐ ƐƚĞŵ ĐĞůůƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĨŽƌ,ƵƌůĞƌƐLJŶĚƌŽŵĞ;DW^/,Ϳ͗ŝŵƉůŝĐĂƟŽŶƐĨŽƌĨƵŶĐƟŽŶĂůŽƵƚĐŽŵĞĂŌĞƌ ƚƌĂŶƐƉůĂŶƚŝŶŵĞƚĂďŽůŝĐĚŝƐĞĂƐĞ͘Bone Marrow Transplant͘ϮϬϬϳ͖ϯϵ;ϰͿ͗ϮϬϳͲϮϭϬ͘

ϱϱ͘ ůĚĞŶŚŽǀĞŶ D͕ tLJŶŶ Z&͕ KƌĐŚĂƌĚ W:͕ Ğƚ Ăů͘ >ŽŶŐͲƚĞƌŵ ŽƵƚĐŽŵĞ ŽĨ ,ƵƌůĞƌ ƐLJŶĚƌŽŵĞ ƉĂƟĞŶƚƐĂŌĞƌŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĐĞůůƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͗ĂŶŝŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂůŵƵůƟͲĐĞŶƚĞƌƐƚƵĚLJ͘ Blood͘ϮϬϭϱ͖ϭϮϱ;ϭϯͿ͗ϮϭϲϰͲϮϭϳϮ͘ ϱϲ͘ WĞƚĞƌƐ͕^ŚĂƉŝƌŽ'͕ŶĚĞƌƐŽŶ:͕ĞƚĂů͘,ƵƌůĞƌƐLJŶĚƌŽŵĞ͗//͘KƵƚĐŽŵĞŽĨ,>ͲŐĞŶŽƚLJƉŝĐĂůůLJ ŝĚĞŶƟĐĂůƐŝďůŝŶŐĂŶĚ,>ͲŚĂƉůŽŝĚĞŶƟĐĂůƌĞůĂƚĞĚĚŽŶŽƌďŽŶĞŵĂƌƌŽǁƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶŝŶ ĮŌLJͲĨŽƵƌĐŚŝůĚƌĞŶ͘dŚĞ^ƚŽƌĂŐĞŝƐĞĂƐĞŽůůĂďŽƌĂƟǀĞ^ƚƵĚLJ'ƌŽƵƉ͘Blood͘ϭϵϵϴ͖ϵϭ;ϳͿ͗ϮϲϬϭͲ ϮϲϬϴ͘ ϱϳ͘ WĞƚĞƌƐ ͕ ĂůƚŚĂnjŽƌ D͕ ^ŚĂƉŝƌŽ '͕ Ğƚ Ăů͘ KƵƚĐŽŵĞ ŽĨ ƵŶƌĞůĂƚĞĚ ĚŽŶŽƌ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶŝŶϰϬĐŚŝůĚƌĞŶǁŝƚŚ,ƵƌůĞƌƐLJŶĚƌŽŵĞ͘Blood͘ϭϵϵϲ͖ϴϳ;ϭϭͿ͗ϰϴϵϰͲϰϵϬϮ͘ ϱϴ͘ ^ŚĂƉŝƌŽ'͕>ŽĐŬŵĂŶ>͕ĂůƚŚĂnjŽƌD͕<ƌŝǀŝƚt͘EĞƵƌŽƉƐLJĐŚŽůŽŐŝĐĂůŽƵƚĐŽŵĞƐŽĨƐĞǀĞƌĂů

ƐƚŽƌĂŐĞĚŝƐĞĂƐĞƐǁŝƚŚĂŶĚǁŝƚŚŽƵƚďŽŶĞŵĂƌƌŽǁƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͘J Inherit Metab Dis͘ ϭϵϵϱ͖ϭϴ;ϰͿ͗ϰϭϯͲϰϮϵ͘

ϱϵ͘ ĚĞZƵD,͕ŽĞůĞŶƐ::͕ĂƐD͕ĞƚĂů͘ŶnjLJŵĞƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚƚŚĞƌĂƉLJĂŶĚͬŽƌŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ƐƚĞŵĐĞůůƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶĂƚĚŝĂŐŶŽƐŝƐŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞ/͗ƌĞƐƵůƚƐ ŽĨĂƵƌŽƉĞĂŶĐŽŶƐĞŶƐƵƐƉƌŽĐĞĚƵƌĞ͘Orphanet J Rare Dis͘ϮϬϭϭ͖ϲ͗ϱϱ͘

ϲϬ͘ DĂůŽŶĞ͕tŚŝƚůĞLJ͕ƵĂůů͕ĞƚĂů͘ZĞƐŽůƵƟŽŶŽĨŽďƐƚƌƵĐƟǀĞƐůĞĞƉĂƉŶĞĂŝŶ,ƵƌůĞƌ ƐLJŶĚƌŽŵĞĂŌĞƌďŽŶĞŵĂƌƌŽǁƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͘Int J Pediatr otorhinolarynology͘ϭϵϴϴ͖ϭϱ͗ϮϯͲ ϯϭ͘

ϲϭ͘ ŝƐĞŶŐĂƌƚ:͕ZƵĚƐĞƌ<͕yƵĞz͕ĞƚĂů͘>ŽŶŐͲƚĞƌŵŽƵƚĐŽŵĞƐŽĨƐLJƐƚĞŵŝĐƚŚĞƌĂƉŝĞƐĨŽƌ,ƵƌůĞƌ ƐLJŶĚƌŽŵĞ͗ĂŶŝŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂůŵƵůƟĐĞŶƚĞƌĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ͘Genet Med͘ϮϬϭϴ͖ϬϬ;KĐƚŽďĞƌϮϬϭϳͿ͘ ϲϮ͘ 'ĂƚnjŽƵůŝƐD͕sĞůůŽĚŝ͕ZĞĚŝŶŐƚŽŶE͘ĂƌĚŝĂĐŝŶǀŽůǀĞŵĞŶƚŝŶŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐĞƐ͗

īĞĐƚƐŽĨĂůůŽŐĞŶĞŝĐďŽŶĞŵĂƌƌŽǁƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͘Arch Dis Child͘ϭϵϵϱ͖ϳϯ;ϯͿ͗ϮϱϵͲϮϲϬ͘ ϲϯ͘ sŝĨŝĂůůŽŶŐĂ y͕ ^ĂŶnj E͕ ĂƚĂŐƵĞƌ ͕ DŝƌŽ >͕ KƌƚĞŐĂ ::͕ ĂƐĂůĚĂůŝŐĂ :͘ ,LJƉĞƌƚƌŽƉŚŝĐ ĐĂƌĚŝŽŵLJŽƉĂƚŚLJŝŶDƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐĞƐ͗ZĞŐƌĞƐƐŝŽŶĂŌĞƌďŽŶĞŵĂƌƌŽǁƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͘ Pediatr Cardiol͘ϭϵϵϮ͖ϭϯ͗ϭϬϳͲϭϬϵ͘ ϲϰ͘ ƌĂƵŶůŝŶĂ͕^ƚĂƵīĞƌEZ͕WĞƚĞƌƐ,͕ĞƚĂů͘hƐĞĨƵůŶĞƐƐŽĨďŽŶĞŵĂƌƌŽǁƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶŝŶ ƚŚĞ,ƵƌůĞƌƐLJŶĚƌŽŵĞ͘Am J Cardiol͘ϮϬϬϯ͖ϵϮ;ϳͿ͗ϴϴϮͲϴϴϲ͘ ϲϱ͘ 'ƌŝŐƵůů>͕^LJŬŽƌĂ<Ͳt͕dĞŶŐĞƌ͕ĞƚĂů͘sĂƌŝĂďůĞĚŝƐĞĂƐĞƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶĂŌĞƌƐƵĐĐĞƐƐĨƵůƐƚĞŵ ĐĞůůƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͗ƉƌŽƐƉĞĐƟǀĞĨŽůůŽǁͲƵƉŝŶǀĞƐƟŐĂƟŽŶƐŝŶĞŝŐŚƚƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ,ƵƌůĞƌ ƐLJŶĚƌŽŵĞ͘Pediatr Transplant͘ϮϬϭϭ͖ϭϱ;ϴͿ͗ϴϲϭͲϴϲϵ͘ ϲϲ͘ ^ƚŽŽƉ &͕ <ƌƵLJƚ D͕ ǀĂŶ ĚĞƌ >ŝŶĚĞŶ D,͕ ^ĂŬŬĞƌƐ Z:͕ ǀĂŶ ,ĂƐƐĞůƚ WD͕ ĂƐƚĞůĞŝŶ ZD͘ WƌĞǀĂůĞŶĐĞ ĂŶĚ ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ ŽĨ ŽƌƚŚŽƉĂĞĚŝĐ ƐLJŵƉƚŽŵƐ ŝŶ ƚŚĞ ƵƚĐŚ ,ƵƌůĞƌ ƉĂƟĞŶƚ ƉŽƉƵůĂƟŽŶĂŌĞƌŚĂĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƐƚĞŵĐĞůůƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͘J Inherit Metab Dis Reports͘ ϮϬϭϯ͖ϵ͗ϭϳͲϮϵ͘

ϲϳ͘ &ŝĞůĚZ͕ƵĐŚĂŶĂŶ:͕ŽƉƉůĞŵĂŶƐD͕ŝĐŚƌŽƚŚW͘ŽŶĞͲŵĂƌƌŽǁƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶŝŶ,ƵƌůĞƌ͛Ɛ ƐLJŶĚƌŽŵĞ͘J Bone Joint Surg Br͘ϭϵϵϰ͖ϳϲ;ϲͿ͗ϵϳϱͲϵϴϭ͘

ϲϴ͘ ^ŝĨƵĞŶƚĞƐD͕ŽƌŽƐŚŽǁZ͕,ŽŌZ͕ĞƚĂů͘ĨŽůůŽǁͲƵƉƐƚƵĚLJŽĨDW^/ƉĂƟĞŶƚƐƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ ůĂƌŽŶŝĚĂƐĞĞŶnjLJŵĞƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚƚŚĞƌĂƉLJĨŽƌϲLJĞĂƌƐ͘Mol Genet Metab͘ϮϬϬϳ͖ϵϬ;ϮͿ͗ϭϳϭͲϭϴϬ͘ ϲϵ͘ ^ĐŚŵŝĚƚ D͕ ƌĞLJĞƌ ^͕ >ƂďĞů h͕ Ğƚ Ăů͘ DƵƐĐƵůŽƐŬĞůĞƚĂů ŵĂŶŝĨĞƐƚĂƚŝŽŶƐ ŝŶ

ŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ ƚLJƉĞ / ;,ƵƌůĞƌ ƐLJŶĚƌŽŵĞͿ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ƐƚĞŵ ĐĞůů ƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͘Orphanet J Rare Dis͘ϮϬϭϲ͖ϭϭ;ϭͿ͗ϵϯ͘

ϳϬ͘ ĂƌƚĞůŝŶŬ/,͕ǀĂŶZĞŝũD>͕'ĞƌŚĂƌĚƚ͕ĞƚĂů͘&ůƵĚĂƌĂďŝŶĞĂŶĚĞdžƉŽƐƵƌĞͲƚĂƌŐĞƚĞĚďƵƐƵůĨĂŶ ĐŽŵƉĂƌĞƐ ĨĂǀŽƌĂďůLJ ǁŝƚŚ ďƵƐƵůĨĂŶͬĐLJĐůŽƉŚŽƐƉŚĂŵŝĚĞͲďĂƐĞĚ ƌĞŐŝŵĞŶƐ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ĐĞůů ƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͗ DĂŝŶƚĂŝŶŝŶŐ ĞĸĐĂĐLJ ǁŝƚŚ ůĞƐƐ ƚŽdžŝĐŝƚLJ͘ Biol Blood Marrow Transplant͘ϮϬϭϰ͖ϮϬ;ϯͿ͗ϯϰϱͲϯϱϯ͘ ϳϭ͘ tƌĂŝƚŚ:͕ůĂƌŬĞ>͕ĞĐŬD͕ĞƚĂů͘ŶnjLJŵĞƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚƚŚĞƌĂƉLJĨŽƌŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ /͗ĂƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ͕ĚŽƵďůĞͲďůŝŶĚĞĚ͕ƉůĂĐĞďŽͲĐŽŶƚƌŽůůĞĚ͕ŵƵůƟŶĂƟŽŶĂůƐƚƵĚLJŽĨƌĞĐŽŵďŝŶĂŶƚ ŚƵŵĂŶĂůƉŚĂͲ>ͲŝĚƵƌŽŶŝĚĂƐĞ;ůĂƌŽŶŝĚĂƐĞͿ͘J Pediatr͘ϮϬϬϰ͖ϭϰϰ;ϱͿ͗ϱϴϭͲϱϴϴ͘

1

ϳϮ͘ <ĂŬŬŝƐ͕DƵĞŶnjĞƌ:͕dŝůůĞƌ'͕ĞƚĂů͘ŶnjLJŵĞͲƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚƚŚĞƌĂƉLJŝŶŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ /͘N Engl J Med͘ϮϬϬϭ͖ϯϰϰ;ϯͿ͗ϭϴϮͲϭϴϴ͘ ϳϯ͘ ůĂƌŬĞ>͕tƌĂŝƚŚ:͕ĞĐŬD͕ĞƚĂů͘>ŽŶŐͲƚĞƌŵĞĸĐĂĐLJĂŶĚƐĂĨĞƚLJŽĨůĂƌŽŶŝĚĂƐĞŝŶƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽĨŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ/͘Pediatrics͘ϮϬϬϵ͖ϭϮϯ;ϭͿ͗ϮϮϵͲϮϰϬ͘ ϳϰ͘ ƌĂƵŶůŝŶ͕ĞƌƌLJ:D͕tŚŝƚůĞLJ͘ĂƌĚŝĂĐ&ŝŶĚŝŶŐƐŌĞƌŶnjLJŵĞZĞƉůĂĐĞŵĞŶƚdŚĞƌĂƉLJ ĨŽƌDƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐdLJƉĞ/͘Am J Cardiol͘ϮϬϬϲ͖ϵϴ;ϯͿ͗ϰϭϲͲϰϭϴ͘ ϳϱ͘ ƌĂŶĚƐ DDD'͕ &ƌŽŚŶͲDƵůĚĞƌ /D͕ ,ĂŐĞŵĂŶƐ D>͕ Ğƚ Ăů͘ DƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ͗ ĐĂƌĚŝŽůŽŐŝĐĨĞĂƚƵƌĞƐĂŶĚĞīĞĐƚƐŽĨĞŶnjLJŵĞͲƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚƚŚĞƌĂƉLJŝŶϮϰĐŚŝůĚƌĞŶǁŝƚŚDW^ /͕//ĂŶĚs/͘J Inherit Metab Dis͘ϮϬϭϯ͖ϯϲ;ϮͿ͗ϮϮϳͲϮϯϰ͘

ϳϲ͘ tĞŝƐƐƚĞŝŶ:^͕ĞůŐĂĚŽ͕^ƚĞŝŶďĂĐŚ>^͕,Ăƌƚ<͕WĂĐŬŵĂŶ^͘DƵƐĐƵůŽƐŬĞůĞƚĂůŵĂŶŝĨĞƐƚĂƟŽŶƐ ŽĨ,ƵƌůĞƌƐLJŶĚƌŽŵĞ͘J Pediatr Orthop͘ϮϬϬϰ͖Ϯϰ;ϭͿ͗ϵϳͲϭϬϭ͘

ϳϳ͘ >ĂƌĂǁĂLJ^͕ƌĞĞŶ͕DĞƌĐĞƌ:͕:ŽŶĞƐ^͕tƌĂŝƚŚ:͘ŽĞƐĞĂƌůLJƵƐĞŽĨĞŶnjLJŵĞƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚ ƚŚĞƌĂƉLJĂůƚĞƌƚŚĞŶĂƚƵƌĂůŚŝƐƚŽƌLJŽĨŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐ/͍džƉĞƌŝĞŶĐĞŝŶƚŚƌĞĞƐŝďůŝŶŐƐ͘

Mol Genet Metab͘ϮϬϭϯ͖ϭϬϵ;ϯͿ͗ϯϭϱͲϯϭϲ͘

ϳϴ͘ 'ŚŽƐŚ͕DŝůůĞƌt͕KƌĐŚĂƌĚW:͕ĞƚĂů͘ŶnjLJŵĞƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚƚŚĞƌĂƉLJƉƌŝŽƌƚŽŚĂĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ƐƚĞŵĐĞůůƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶŝŶDƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐdLJƉĞ/͗ϭϬLJĞĂƌĐŽŵďŝŶĞĚĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞ ŽĨϮĐĞŶƚƌĞƐ͘Mol Genet Metab͘ϮϬϭϲ͖ϭϭϳ;ϯͿ͗ϯϳϯͲϯϳϳ͘

ϳϵ͘ ĂdžƚĞƌD͕tLJŶŶZ&͕^ĐŚLJŵĂ>͕ĞƚĂů͘DĂƌƌŽǁƐƚƌŽŵĂůĐĞůůƐĨƌŽŵƉĂƟĞŶƚƐĂīĞĐƚĞĚďLJDW^ /ĚŝīĞƌĞŶƟĂůůLJƐƵƉƉŽƌƚŚĂĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌĐĞůůĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ͘J Inherit Metab Dis͘ ϮϬϬϱ͖Ϯϴ;ϲͿ͗ϭϬϰϱͲϭϬϱϯ͘ ϴϬ͘ ůĚĞŶŚŽǀĞŶD͕ǀĂŶĚĞŶƌŽĞŬd͕tLJŶŶZ&͕ĞƚĂů͘YƵĂůŝƚLJŽĨůŝĨĞŽĨ,ƵƌůĞƌƐLJŶĚƌŽŵĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂĨƚĞƌ ƐƵĐĐĞƐƐĨƵů ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƚŝĐ ƐƚĞŵ ĐĞůů ƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƚŝŽŶ͘ Blood Adv͘ ϮϬϭϳ͖ϭ;ϮϰͿ͗ϮϮϯϲͲϮϮϰϮ͘ ϴϭ͘ >ĂŶŐĞƌĞŝƐ :͕ ŽƌŐŽ ͕ ƌƵƐŚĞůů ͕ Ğƚ Ăů͘ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ŚŝƉ ĚLJƐƉůĂƐŝĂ ŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞ/ĂŌĞƌŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƐƚĞŵĐĞůůƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͗ƌĞƐƵůƚƐŽĨĂŶ ŝŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂůĐŽŶƐĞŶƐƵƐƉƌŽĐĞĚƵƌĞ͘Orphanet J Rare Dis͘ϮϬϭϯ͖ϴ͗ϭϱϱ͘

ϴϮ͘ zĂƐŝŶDE͕^ĂĐŚŽZ͕KdžďŽƌƌŽǁE:͕tƌĂŝƚŚ:͕tŝůůŝĂŵƐŽŶ:͕^ŝĚĚŝƋƵĞ/͘dŚŽƌĂĐŽůƵŵďĂƌ ŬLJƉŚŽƐŝƐŝŶƚƌĞĂƚĞĚŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐϭ;ŚƵƌůĞƌƐLJŶĚƌŽŵĞͿ͘Spine (Phila Pa 1976)͘ ϮϬϭϰ͖ϯϵ;ϱͿ͗ϯϴϭͲϯϴϳ͘ ϴϯ͘ ďĞůŝŶ 'ĞŶĞǀŽŝƐ <͕ 'ĂƌŝŶ ͕ ^ŽůůĂ &͕ 'ƵīŽŶ E͕ <ŽŚůĞƌ Z͘ ^ƵƌŐŝĐĂů ŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ŽĨ ƚŚŽƌĂĐŽůƵŵďĂƌŬLJƉŚŽƐŝƐŝŶŵƵĐŽƉŽůLJƐĂĐĐŚĂƌŝĚŽƐŝƐƚLJƉĞϭŝŶĂƌĞĨĞƌĞŶĐĞĐĞŶƚĞƌ͘J Inherit Metab Dis͘ϮϬϭϰ͖ϯϳ;ϭͿ͗ϲϵͲϳϴ͘ ϴϰ͘ /ůůƐŝŶŐĞƌ^͕>ƺĐŬĞd͕,ĂƌƚŵĂŶŶ,͕ĞƚĂů͘^ĐŚĞŝĞƐLJŶĚƌŽŵĞ͗ĞŶnjLJŵĞƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚƚŚĞƌĂƉLJ ĚŽĞƐŶŽƚƉƌĞǀĞŶƚƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶŽĨĐĞƌǀŝĐĂůŵLJĞůŽƉĂƚŚLJĚƵĞƚŽƐƉŝŶĂůĐŽƌĚĐŽŵƉƌĞƐƐŝŽŶ͘J