University of Groningen Studies on delirium and associated cognitive and functional decline in older surgical patients Beishuizen, Sara

(1)

Studies on delirium and associated cognitive and functional decline in older surgical patients

Beishuizen, Sara

DOI:

10.33612/diss.135861414

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date: 2020

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Beishuizen, S. (2020). Studies on delirium and associated cognitive and functional decline in older surgical patients: The time is now to improve perioperative care and outcomes. University of Groningen.

https://doi.org/10.33612/diss.135861414

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

Appendices

Nederlandse samenvatting

List of co-authors

List of publications

Dankwoord

About the author

(3)

NEDERLANDSE SAMENVATTING

Het delier is een neuropsychiatrisch syndroom dat wordt gekenmerkt door een plotseling ontstane verandering van cognitieve functies (geheugen, oriëntatie of taal) of een waarnemingsstoornis (hallucinaties), een wisselend niveau van aandacht en bewustzijn, en een fluctuerend beloop, waarbij er een onderliggende medische oorzaak is. Een delier komt vaker voor naarmate de leeftijd stijgt. Met name in het ziekenhuis krijgen veel ouderen hiermee te maken. De acute symptomen van een delier verdwijnen meestal in de loop van enkele dagen. Echter, patiënten die een delier hebben doorgemaakt, hebben nadien een verhoogd risico op achteruitgang in het zelfstandig functioneren en het geheugen, en worden vaker in een zorginstelling opgenomen of overlijden voortijdig.

Door de vergrijzing, en door onze voortschrijdende kennis en kunde ten aanzien van chirurgische zorg, groeit het aantal ouderen dat een chirurgische ingreep ondergaat. Een substantieel deel van hen zal een delier doormaken rondom een operatie en loopt risico op met het delier samenhangende cognitieve en functionele achteruitgang. Het is van belang om beter te begrijpen waarom het delier samen gaat met deze uitkomsten, om zo de zorg en uitkomsten voor deze groeiende groep van oudere chirurgische patiënten te verbeteren.

Daarnaast wordt er ook steeds meer waarde aan gehecht om patiënten zelf te betrekken bij de medische besluitvorming, bijvoorbeeld het besluit om wel of niet een operatie te ondergaan. Hierbij is het van belang om, naast de specifieke voordelen en risico’s van de behandeling, ook de doelen, verwachtingen en waarden van de patiënt te bespreken. Dit wordt shared decision

making (SDM) genoemd. Uit eerder onderzoek blijkt dat oudere patiënten behoud van

zelfstandigheid vaak hoger waarderen dan overleving per se. Door meer inzicht te krijgen in het beloop van operatie-uitkomsten die ouderen zelf belangrijk vinden, zoals zelfstandig dagelijks functioneren en cognitief functioneren, kan het proces van SDM mogelijk verbeterd worden. Het doel van deze thesis was dan ook om meer te leren over de relatie die gevonden is tussen delier en negatieve gezondheidsuitkomsten nadien, en om beter te beschrijven wat het functionele en cognitieve beloop is na een chirurgische ingreep bij ouderen. Deze bevindingen kunnen de zorg voor, en mogelijk ook de uitkomsten van deze patiëntengroep verbeteren.

(4)

Nederlandse samenvatting

Deel 1: Onderzoeken naar factoren die een tijdsrelatie hebben met het ontstaan van een delier rondom een operatie

In hoofdstuk 2 en 3 hebben we een biomarker van hersenschade onderzocht, in relatie tot het ontstaan van het delier. Hiermee wilden wij de hypothese onderzoeken dat hersenschade ontstaat tijdens een delier, wat een verklaring zou kunnen zijn voor de cognitieve achteruitgang nadien. Het eiwit S100B wordt beschouwd als een biomarker van hersenschade en kan in hersenvocht (liquor) en in bloed (serum) van patiënten onderzocht worden. Volgens onze hypothese zou S100B verhoogd zijn bij patiënten met een delier, in vergelijking met patiënten zonder een delier. In hoofdstuk 2 onderzochten wij S100B in liquor van patiënten die een operatie kregen vanwege een gebroken heup. Liquor was voor de operatie afgenomen op het moment dat een ruggenprik werd toegediend. Wij vonden geen verschil in S100B waarden tussen patiënten die wel en niet een delier kregen rondom de operatie. Wel zagen wij dat de twee patiënten die al een delier hadden op het moment dat het liquor monster werd afgenomen, een relatief hoge S100B waarde hadden in vergelijking met patiënten die geen, of pas later een delier kregen. Hiervan leerden we dat het belangrijk is te kijken naar het tijdsbeloop tussen afname van het S100B monster en ontstaan van het delier.

In hoofdstuk 3 hebben wij S100B gemeten in serummonsters die op verschillende momenten waren afgenomen bij wederom patiënten met een gebroken heup die daarvoor geopereerd werden. Wij onderzochten de relatie met delier, en met het al dan niet optreden van cognitieve achteruitgang of overlijden in het eerste jaar na de ingreep (hetgeen extra ondersteuning zou vormen voor de hypothese van hersenschade tijdens een delier). Wij vonden geen verschil in S100B-waarden van patiënten met of zonder een delier. Deels zou dit verklaard kunnen worden doordat S100B ook door andere weefsels wordt afgegeven zoals bot-, spier- en kraakbeenweefsel. Cognitieve achteruitgang of overlijden kwam vaker voor bij patiënten met dan bij patiënten zonder een delier (58.6% versus 36.5%). Tot onze verrassing waren hogere S100B-waarden voorspellend voor deze uitkomsten bij patiënten zonder een delier, maar bij patiënten met een delier werd dit verband niet gevonden. Een mogelijke verklaring zou kunnen zijn dat de patiënten met een delier vaker voor de gebroken heup al een (verder gevorderde) cognitieve stoornis hadden. Mogelijk hadden zij daardoor minder hersenweefsel ‘te verliezen’ en daardoor een minder duidelijke stijging in S100B. Op basis van onze bevindingen kunnen we onze hypothese van hersenschade tijdens een delier noch bevestigen noch verwerpen. Verder onderzoek naar deze hypothese met behulp van S100B-bepalingen wordt beperkt doordat er

(5)

meerdere factoren van invloed zijn op de S100B waarden (afgifte uit andere weefsels dan hersenweefsel, leeftijd, cognitieve stoornis) en het heterogene en fluctuerende karakter van het delier zelf.

Vervolgens hebben wij ons in hoofdstuk 4 en 5 op een klinisch dilemma gericht, voortkomend uit de dagelijks zorg voor ouderen die zijn opgenomen vanwege een chirurgische ingreep. Na de operatie is er vaak sprake van een bloedarmoede, zonder dat er volgens de huidige richtlijnen een bloedtransfusie moet worden toegediend. Deze patiënten hebben een hoog risico op een delier, en bloedarmoede is een bekende uitlokkende factor voor een delier. Daarom zou, aan de ene kant, een bloedtransfusie een maatregel kunnen zijn om een delier te voorkomen. Aan de andere kant zou een bloedtransfusie zelf ook een uitlokkende factor voor een delier kunnen zijn, aangezien deze gepaard kan gaan met de nodige ongemakken en complicaties. Derhalve is de vraag: leidt het geven van een bloedtransfusie bij een (milde) bloedarmoede tot meer of juist minder risico op een delier?

We hebben deze vraag eerst geprobeerd te beantwoorden door een systematisch literatuuronderzoek te doen. In hoofdstuk 4 beschrijven we hiervan de uitkomsten. Wij vonden 23 onderzoeken die betrekking hadden op ons dilemma. Echter, slechts in vier van deze onderzoeken werd duidelijk beschreven dat de transfusie voorafgaand aan het ontstaan van het delier was gegeven. Eén van deze onderzoeken vond dat het toedienen van meer dan één liter bloed tijdens de operatie gepaard ging met een hoger risico op delier nadien. De andere drie onderzoeken vonden geen relatie tussen bloedtransfusie en een delier. In de resterende onderzoeken was het onduidelijk hoe de tijdsrelatie tussen transfusie en delier was. Al met al konden we op basis van deze gegevens ons klinische dilemma niet oplossen.

Derhalve hebben we in hoofdstuk 5 onze eigen data van patiënten met een gebroken heup geraadpleegd. Wij vonden dat, conform eerder onderzoek, het hebben van een bloedarmoede resulteerde in een hogere waarschijnlijkheid dat een patiënt een delier zal doormaken. Vervolgens hebben wij in een subgroep van patiënten met een hemoglobinegehalte onder de 6 mmol/L (waarbij een bloedtransfusie overwogen kan worden) gekeken naar de kans op het ontwikkelen van een delier, afhankelijk van het wel of niet geven van een transfusie. Patiënten die voor het krijgen van een transfusie al een delier hadden werden uitgesloten van deze analyse. Wij vonden dat een bloedtransfusie de kans op een delier verlaagde, waarmee bloedtransfusie dus gezien kan worden als een delierpreventieve maatregel. Hierbij dient opgemerkt te worden

(6)

Nederlandse samenvatting dat dit onderzoek in oorsprong niet was opgezet om deze vraag te beantwoorden, en dat de beslissing om een transfusie te geven werd genomen door de behandelend arts waarbij allerlei (niet gemeten) factoren een rol kunnen hebben gespeeld.

Deel 2: Onderzoeken naar delier en de effecten ervan op zelfstandig functioneren en cognitie op de lange termijn

In dit deel van de thesis hebben wij gekeken naar uitkomsten op het gebied van zelfstandig functioneren en cognitie bij oudere patiënten die een acute of geplande operatie ondergingen, in het eerste jaar na de ingreep.

In hoofdstuk 6 beschrijven we het beloop van cognitief functioneren in het eerste jaar na een operatie vanwege een gebroken heup. Eerder onderzoek over dit onderwerp keek meestal naar specifieke groepen, zoals patiënten die een delier hadden gehad of bekend waren met dementie. Wij waren benieuwd welke verschillende patronen (ook wel trajecten genoemd) er zichtbaar zijn, als er niet vooraf al subgroepen worden gemaakt, bij patiënten zoals je die in de dagelijkse praktijk ziet. Wij gebruikten hiervoor een methode genaamd Group Based Trajectory Modeling (GBTM) en als uitkomstmaat een cognitieve test, de Mini-Mental State Examination (MMSE), die in het eerste jaar na de operatie meermaals bij patiënten was afgenomen. Wij vonden de volgende drie trajectgroepen: een groep die cognitief goed functioneerde en nog wat verbeterde over de tijd (57.9%), een groep die cognitief matig functioneerde en gelijk bleef (28.1%) en een groep die cognitief slecht functioneerde en verder achteruit ging (13.9%). Tussen de groepen waren er duidelijke verschillen in patiëntkenmerken. Het traject verslechterde naarmate de leeftijd opliep, als er voor de ingreep reeds cognitieve en functionele problemen aanwezig waren en bij een hoger percentage delier rondom de ingreep. Deze informatie kan behulpzaam zijn bij het informeren van patiënten en mantelzorgers over het mogelijke beloop na de ingreep, en bij het organiseren van nazorg (bijvoorbeeld welk type revalidatietraject het meest geschikt is). Tot slot hebben we in hoofdstuk 7 gekeken naar herstel van zelfstandig functioneren bij patiënten met een verkalking van de aortaklep welke werd vervangen via de liesslagader (TAVI). Dit is een procedure die steeds meer bij ouderen wordt uitgevoerd en minder operatierisico’s kent dan een conventionele klepvervanging middels een openhartoperatie. Echter, er blijkt een substantiële groep patiënten te zijn die geen voordeel ondervindt van een TAVI op het gebied van functioneel herstel en kwaliteit van leven, hetgeen in deze populatie belangrijke

(7)

uitkomstmaten zijn. Wij vroegen ons af of het doormaken van een delier na de operatie van invloed is op deze uitkomsten, aangezien dit in andere chirurgische populaties ook het geval is. In ons cohort kreeg 15.4% van de patiënten een delier na een TAVI, en in het eerste jaar na de ingreep ging 38.5% achteruit op het gebied van zelfstandig functioneren en overleed 11.0%. Het doormaken van een delier verhoogde de kans op deze gecombineerde uitkomst. Patiënten die functioneel achteruitgingen rapporteerden een lagere kwaliteit van leven dan patiënten die functioneel stabiel bleven of verbeterden. Deze bevindingen benadrukken het belang van het meewegen van het delierrisico in de besluitvorming rondom TAVI en het belang van delierpreventie in deze populatie.

In hoofdstuk 8 wordt een (Engelse) samenvatting gegeven en in hoofdstuk 9 volgt een algemene discussie waarbij methodologische overwegingen en toepassingen voor de klinische praktijk worden besproken. Uit dit proefschrift komt naar voren dat het essentieel is om duidelijk het

tijdspad te beschrijven bij onderzoeken naar factoren (in ons geval het mogelijk optreden van

hersenschade, of het geven van een transfusie) die een nauwe tijdsrelatie hebben met het ontstaan van een delier. Daarnaast is het van belang om patiënten met een delier over een langere

tijdsperiode te volgen, om zo meer inzicht te krijgen in het effect van een delier op belangrijke

uitkomsten als functioneel en cognitief herstel. Tot slot kunnen onze bevindingen van waarde zijn in het verbeteren van shared decision making en patiëntselectie, hetgeen van belang is in de

huidige tijd waarin er veel verandert in de geriatrie (onder andere toename aantal oudere

chirurgiepatiënten, en meer participatie van patiënten in de besluitvorming). Voor toekomstig onderzoek bevelen wij aan gebruik te maken van de gegevens die wij in de dagelijkse zorg voor onze oudere (chirurgische) patiënten kunnen verzamelen. Zo kan op een weinig belastende manier onderzoek worden gedaan, en kunnen de zorg en uitkomsten voor deze groeiende populatie met een verhoog risico op negatieve uitkomsten worden verbeterd.

(8)

List of co-authors

LIST OF CO-AUTHORS

Ameen Abu-Hanna, MD, PhD

Department of Medical Informatics, Amsterdam University Medical Centers, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Diederik van de Beek, MD, PhD

Department of Neurology, Amsterdam University Medical Centers, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Bianca M. Buurman, RN, PhD

Department of Internal Medicine, Amsterdam University Medical Centers, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Suzanne Festen, MD

University Center of Geriatric Medicine, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands

Annemarieke de Jonghe, MD

Department of Geriatrics, Tergooi Hospitals, Blaricum, The Netherlands

Yvette E. Loonstra, MD

Barbara C. van Munster, MD, PhD

(9)

Sophia E. de Rooij, MD, PhD

Medical School Twente, Medical Spectrum Twente, Koningsplein 1, 7512 KZ Enschede, The Netherlands

Rikie M. Scholtens, MD

Lieke M. Swart, MD

Annelies E. Vellekoop, MD

Department of Urology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands

Bart C. Vrouenraets, MD

Department of Surgery, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, The Netherlands

Rik W. van der Werf, MD

Department of Cardiology, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands

Dunja Westhof, MD

Department of Neurology, Amsterdam University Medical Centers, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Vera van der Zanden, MD

(10)

List of publications

LIST OF PUBLICATIONS

This thesis

Beishuizen SJ, van Munster BC, de Jonghe A, Abu-Hanna A, Buurman BM, de Rooij SE.

Distinct Cognitive Trajectories in the First Year After Hip Fracture. Journal of the American

Geriatrics Society. 2017;65(5):1034-1042.

van der Zanden V, Beishuizen SJ, Swart LM, de Rooij SE, van Munster BC. The Effect of Treatment of Anemia with Blood Transfusion on Delirium: A Systematic Review. Journal of the

American Geriatrics Society. 2017;65(4):728-737.

Beishuizen SJ, Scholtens RM, van Munster BC, de Rooij SE. Unraveling the Relationship

Between Delirium, Brain Damage, and Subsequent Cognitive Decline in a Cohort of Individuals Undergoing Surgery for Hip Fracture. Journal of the American Geriatrics Society. 2017;65(1):130-136.

van der Zanden V, Beishuizen SJ, Scholtens RM, de Jonghe A, de Rooij SE, van Munster BC. The Effects of Blood Transfusion on Delirium Incidence. Journal of the American Medical

Directors Association. 2016;17(8):748-753.

Beishuizen SJ, Scholtens RM, Vellekoop AE, et al. Timing Is Critical in Determining the

Association Between Delirium and S100 Calcium-Binding Protein B. Journal of the American

Geriatrics Society. 2015;63(10):2212-2214.

Other

Stenveld F, Bosman S, van Munster BC, Beishuizen SJ, et al. Melatonin, temazepam and placebo in hospitalised older patients with sleeping problems (MATCH): a study protocol of randomised controlled trial. BMJ Open. 2019;9(5):e025514.

Bos JC, Beishuizen SJ, Madeira GC, et al. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae in adult patients with pneumococcal pneumonia in an urban hospital in Mozambique. BMC Res Notes. 2014;7:110.

(11)

Beishuizen SJ, Geerlings SE. Immune reconstitution inflammatory syndrome:

immunopathogenesis, risk factors, diagnosis, treatment and prevention. Neth J Med. 2009;67(10):327-331.

(12)

Dankwoord

DANKWOORD

Dit promotietraject begon in 2014, toen ik na een jaar als basisarts op de afdeling klinische geriatrie, behoefte kreeg aan meer (tijd voor) verdieping. Bij de ouderengeneeskunde in het AMC lag geen vastomlijnd promotietraject klaar, maar Sophia de Rooij kon mij voor een half jaar aanstellen om met de reeds beschikbare data van het MAPLE en VALKUIL onderzoek aan de slag te gaan. Samen met Barbara van Munster formuleerden wij een reeks onderzoeksvragen, groeide in de loop van de jaren het aantal publicaties, en bleek er plotseling toch een heel proefschrift geschreven. Ik wil hen beiden bedanken voor hun vertrouwen in mij als onderzoeker, hun flexibiliteit om het traject aan te passen aan mijn opleidingsactiviteiten en levensfase, en daarbij altijd oog te houden voor het grotere verhaal van het proefschrift.

Overige leden van de promotiecommissie, professor dr. Sommer, dr. de Ruiter MBA, professor dr. Mattace Raso, professor dr. Spikman, professor dr. van Leeuwen, professor dr. Eggen en dr. van den Boogaard: veel dank voor uw bereidheid zitting te nemen de promotiecommissie en mijn manuscript kritisch te beoordelen.

Alle co-autheurs: dank voor de plezierige en inspirerende samenwerking. Speciaal wil ik nog Bianca Buurman noemen voor haar begeleiding bij het stuk over cognitieve trajecten, en het mij bekend maken met de methode van Group Based Trajectory Modeling. Daarnaast wil ik Suzanne Festen bedanken voor haar aandeel in het TAVI artikel, waarbij ik veel geleerd heb over shared

decision making bij ouderen.

Voorgangers bij het MAPLE, VALKUIL en TAVI onderzoek: veel dank voor al het werk dat jullie verricht hebben met het includeren van de patiënten en het verzamelen van de data. Kamergenoten F4 in het AMC, wat heb ik veel plezier met jullie beleefd. Rikie, ik waardeer jouw NoordHollandse nuchterheid, schaterende lach, kennis van de MAPLEdatabase en -biobank zeer, en kijk met veel plezier terug op onze gezamenlijke tripjes naar congressen in Londen, Oslo en Den Bosch. Lucienne en Rosanne, jullie gedrevenheid en voortvarendheid waren een inspiratie. Jullie gevoel voor humor, de etentjes in Amsterdam en Rotterdam, het maakten het onderzoekersbestaan nog leuker.

(13)

Vera, ik heb het zeer getroffen door jou als student te mogen begeleiding. Je snelheid van werken was soms niet bij te benen, en heeft tot twee mooie publicaties in mijn proefschrift geleid. Kamergenoten in het UMCG, Marlies, Maartje, Kiki, Hester, Sjanne en Vera. Wij hebben maar een korte periode gelijktijdig gewerkt, maar dankzij jullie voelde ik me direct thuis in het hoge Noorden. Marlies en Kiki als vraagbaken over alle logistiek rondom promoveren, zeer veel dank daarvoor.

Andrea en Susan, sinds het begin van de studie opgetrokken, van snijzaal, tentamenstress, etentjes tot aan jaarlijkse Nieuwjaarskoffie bij café Kuiper. Tijdens het provomeren liepen jullie een stuk op mij voor en heb ik dus goed de kunst kunnen afkijken.

Ik wil ook graag mijn opleiders van de klinische geriatrie hier noemen. Francesco Mattace Raso, jij hebt me aangemoedigd om het onderzoek weer op te pakken, door te zeggen dat het eigenlijk een doodzonde zou zijn als ik het niet af zou ronden. Dat was zeer effectief. Ingeborg Kuper, bedankt dat je de mogelijkheid en flexibiliteit bood om binnen de opleiding de tijd vrij te maken voor het afronden van dit proefschrift.

Dan wil ik mijn ouders bedanken voor hun rol in dit traject. Papa, jouw streepjesmethode voor het viool studeren heeft mij geleerd haalbare doelen te stellen en zelfdiscipline te hebben. Vanaf de eerste staartdelingen tot aan de Nederlandse samenvatting van dit proefschrift kon ik altijd op jouw hulp en adviezen rekenen. Jouw gedrevenheid en plezier in de wetenschap zijn voor mij een voorbeeld geweest. Mama, jouw verhalen over patiënten, jouw menselijke, humorvolle en praktische benadering zijn een belangrijke reden geweest dat ik voor dit vak heb gekozen, en het (meestal) met zoveel plezier uitoefen.

Cathrien, sister, twee jaar ouder dan ik en in alles ben ik jou gevolgd, ook al wilde ik het niet altijd. We zijn zo verschillend maar begrijpen elkaar ook heel goed, ik leer veel van jouw oneindige geduld, precisie en zorgvuldigheid.

Berend, bro, net een jaar onder mij zaten wij vroeger wel eens in elkaars vaarwater. Jij hebt je eigen weg gekozen, ik heb bewondering voor je doorzettingsvermogen en wat je nu allemaal bereikt hebt.

(14)

Dankwoord Toon, jouw positieve kijk op het leven, humor en aanmoediging tot zelfspot hebben mij geleerd het allemaal niet zo zwaar te zien.

Op één na last but not least: Els, dankzij jouw solide middagslaapjes heb ik dit proefschrift toch nog vlotter dan verwacht kunnen afronden. En echt last but not least: Ada, met jouw komst stond onze wereld even op zijn kop. Maar als jij zo kan doorzetten kan ik het ook!

(15)

ABOUT THE AUTHOR

Sara Beishuizen (1987) was born and raised in Amsterdam. After graduating from the Ignatius Gymnasium in Amsterdam, she started her medical studies at the Academic Medical Center in Amsterdam in 2006.

In 2010, for her medical research internship, Sara spend four months at the Catholic University of Mozambique in Beira, Mozambique. After two years of clinical rotations she travelled to Mulanje, Malawi, for her elective internship in Tropical Medicine. She obtained her medical degree cum laude in 2013.

After graduation, Sara has worked for one year as a resident in Geriatric Medicine at the Spaarne Gasthuis (former: Kennemer Gasthuis). In 2014, she started as a junior researcher at the Department of Internal Medicine, Geriatrics section, of the Academic Medical Center in Amsterdam, under supervision of Prof dr. Barbara van Munster and Prof. dr. Sophia de Rooij. After this period of research, she started her training to become a geriatrician at OLVG (former: Medical Centre Slotervaart) in Amsterdam in 2016. In 2019 she spend four months, at the University Center of Geriatric Medicine of University Medical Center Groningen to finish up her research projects, which have resulted in this thesis.

Currently, she is in the fourth year of her training to become a geriatrician, and lives in Amsterdam with her husband Toon Banen and their daughters Els and Ada.