University of Groningen
Novel Methods towards Rare Sugars Based on Site-Selective Chemistry
Wan, Ieng Chim (Steven)
DOI:
10.33612/diss.150384050
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2021
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Wan, I. C. S. (2021). Novel Methods towards Rare Sugars Based on Site-Selective Chemistry. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.150384050
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
173
174
Zeldzame monosacchariden zijn monosacchariden die in zeer kleine hoeveelheden door veel organismen, voornamelijk bacteriën, worden geproduceerd. Hun geringe productie impliceert echter niet dat ze niet belangrijk zijn, aangezien velen structurele componenten zijn van belangrijke natuurlijke producten, zoals antikankermiddelen en antibiotica.[1] De
synthese van dergelijke chemische verbindingen is daarom een belangrijk onderdeel van de koolhydraatchemie. Ondanks hun minimale grootte (C6) vormt hun polyhydroxylstructuur met meerdere stereocentra een niet-triviale uitdaging voor een bottom-up synthese uit achirale uitgangsmaterialen. Een meer handelbare methode is om te beginnen met een molecuul dat het grootste deel van de bestaande functionele groepen heeft met de juiste regiochemie en stereochemie, d.w.z. een algemeen monosaccharide. Met een dergelijke benadering hoeven maar minimale wijzigingen te worden aangebracht in het uitgangsmateriaal voor de synthese van het zeldzame doelmonosaccharide, waardoor de synthese wordt verkort. Desalniettemin zijn gewenste modificaties op gewone monosacchariden vaak niet eenvoudig vanwege de meerdere hydroxylgroepen die vergelijkbaar zijn in reactiviteit. Om dit probleem aan te pakken, hebben koolhydraatchemici meerdere methodes bedacht die effectief zijn in het differentiëren van verschillende hydroxylgroepen in monosacchariden. Van de bestaande strategieën zijn silylatie, esterificatie en acetaal/ketaalvorming effectief bij het differentiëren van verschillende hydroxylgroepen in gewone monosacchariden (d.w.z. ze zijn regioselectief). Vanwege hun veelzijdigheid zijn de meeste van de zeldzame chemisch gesynthetiseerde monosacchariden op een dergelijke methodologie gebaseerd. Sommige van deze methodologieën kunnen zelfs worden uitgebreid om oligosacchariden en glycopeptiden te modificeren. Al deze aanpassingen zijn echter om hydroxylgroepen te beschermen, d.w.z. ze worden zelden gebruikt voor verdere functionalisatie en komen niet voor in het eindproduct. Bij de synthese zijn vaak meerdere beschermings- en ontschermingsstappen betrokken, met slechts een paar stappen die synthetisch progressief zijn in de richting van het gewenste product. In de afgelopen jaren is vooruitgang geboekt in directe regioselectieve modificaties die leiden tot het gewenste product of veelzijdige tussenproducten en verdere functionalisering mogelijk maken. Voorbeelden zijn oxidatie,[2-3] deoxygenatie,[4] α-alkylering[5] en inversie.[6] Ondanks alle geboekte
vooruitgang blijft de toolbox met site-selectieve aanpassingen klein. In het werk dat in dit proefschrift wordt beschreven, worden verschillende aspecten van progressieve locatieselectieve modificaties van monosacchariden vanuit verschillende invalshoeken benaderd. Er zijn nieuwe methodologieën ontwikkeld met fotoredoxkatalyse, en het mechanisme en de oorsprong van selectiviteit waargenomen in de overgangsmetaal gekatalyseerde oxidatie ontwikkeld door onze groep wordt ontcijferd. Terwijl we onze nieuwe methodologie probeerden toe te passen op de synthese van N-acetyltalosaminuronzuur, werd een nieuwe kortere weg naar N-acetylgulosamine ontdekt door serendipiteit.
Hoofdstuk 2 beschrijft de C3 selectieve α-alkylatie van onbeschermde glucosiden en
xylosiden. Door de fotoredox-katalyse-methodologie aan te passen die oorspronkelijk werd ontwikkeld door MacMillan en collega's,[7] wordt C3 selectieve
waterstofatoomoverdracht (HAT) geïnduceerd in glucosiden en xylosiden, waardoor een elektronenrijke koolstof-gecentreerde radicaal op C3 wordt gevormd. Daaropvolgende
175
toevoeging van deze radicaal aan verschillende somofielen resulteert in C3-vertakte allosiden met een geïsoleerde opbrengst van ~ 50% (Schema 1).[8] Ondanks de
opmerkelijke selectiviteit lijdt de reactie aan matige opbrengsten als gevolg van onvolledige omzetting en moeilijke isolatie. Daarom wordt de reactie uitgebreid bestudeerd in Hoofdstuk 3. De reactie van α-methylglucoside met fenylvinylsulfon is gekozen als de benchmarkreactie voor de studie. Hierbij werd een poging om de reactie te optimaliseren in termen van zowel conversie als katalysatorbelading. Tijdens het onderzoek werden de lichtbronnen gekarakteriseerd en bleken nevenreacties van fenylvinylsulfon plaats te vinden onder de gebruikte fotochemische omstandigheden. Om isolatie te vergemakkelijken, werd er geprobeerd om DMSO te vervangen door andere oplosmiddelen, terwijl de zouten geprobeerd werden te verwijderen met extractie op basis van onze kennis over de Hofmeister-serie.
Schema 1. Selectieve α-alkylatie van α-methylglucoside op C3. (Hoofdstuk 2 en 3)
In Hoofdstuk 4 wordt de de uitdaging om L-monosacchariden te bereiden uit gewone D -monosacchariden met behulp van fotoredoxkatalyse beschreven (Schema 2). Door een redox-actieve groep op C6 te oxideren en te introduceren, kan decarboxylatie worden geïnduceerd, waardoor een koolstof-gecentreerde radicaal op C5 wordt gegenereerd. Door de conformatie van het radicale tussenproduct te beperken, vindt de daaropvolgende toevoeging aan een somofiel plaats met een hoge selectiviteit, wat leidt tot het L -geconfigureerde product in ~80% geïsoleerde opbrengst. Met behulp van deze methodologie werd L-guloside gesynthetiseerd uit D-mannoside in 6 stappen en een opbrengst van 21%, wat een nieuw toegangspunt voor L-monosacchariden uit D- monosacchariden via inversie op C5 opleverde.[9]
176
Schema 2. Stereo-inversie op C5 met behulp van fotoredoxkatalyse. (Hoofdstuk 4)
Om te profiteren van het succes met de methodologie voor C5-inversie, wordt in
Hoofdstuk 5 een poging gedaan om acetyltalosaminuronzuur te synthetiseren uit
N-acetylglucosamine door C3-inversie te combineren die eerder in onze groep werd beschreven en C5-inversie (Schema 3). Tijdens de synthese van
N-acetyltalosaminuronzuur verscheen echter een ongebruikelijk bijproduct tijdens de reductie van 3-keto-acetylglucosaminoside tot acetylallosaminoside. Dit bleek N-acetylgulosaminoside te zijn. Daaropvolgende optimalisatie- en mechanistische studies tonen aan dat de epimerisatie niet plaatsvindt tijdens de reductiestap, maar eerder met het product N-acetylallosaminoside tijdens de opwerking met de zure resin Amberlite IR120 H. Hoewel we het mechanisme niet konden vaststellen, levert deze reactie een nieuw uitgangspunt voor de synthese van N-acetylgulosamine uit N-acetylglucosamine.
Schema 3. Synthese van N-acetylgulosaminoside via reductie en epimerisatie op C4. (Hoofdstuk
5)
Hoofdstuk 6 beschrijft hoe de oorsprong van de C3-selectiviteit die wordt waargenomen
in de plaatsselectieve oxidatie van methylglucoside door Waymouth’s katalysator in
silico onderzocht wordt. Via activeringsstamanalyse (ASA) wordt getoond dat de
selectiviteit volledig substraatgestuurd is. Vergelijking van de energieën van meerdere 3-keto- versus 2-3-keto-systemen toont eenzijdig een intrinsieke thermodynamische voorkeur voor het 3-keto-product, en daaropvolgende analyse van de energiedecompositie op de modelsystemen toont aan dat de opbouw van positieve lading tijdens β-hydride-eliminatie ongunstig is wanneer de site zich bevindt in de buurt van de ringzuurstof, waardoor C3
177
de "minst ongunstige" site voor oxidatie is (Schema 4). Dit komt overeen met de experimentele resultaten dat de C3-selectiviteit volledig verdwijnt wanneer de ringzuurstof wordt vervangen door een methyleengroep.
178
Referenties
[1] S. I. Elshahawi, K. A. Shaaban, M. K. Kharel, J. S. Thorson, Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 7591–7697.
[2] M. Jäger, M. Hartmann, J. G. De Vries, A. J. Minnaard, Angew. Chemie - Int. Ed. 2013,
52, 7809–7812.
[3] K. Chung, R. M. Waymouth, ACS Catal. 2016, 6, 4653–4659.
[4] J. Zhang, N. N. H. M. Eisink, M. D. Witte, A. J. Minnaard, J. Org. Chem. 2019, 84, 516–525.
[5] V. Dimakos, H. Y. Su, G. E. Garrett, M. S. Taylor, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5149– 5153.
[6] Y. Wang, H. M. Carder, A. E. Wendlandt, Nature 2020, 578, 403–408.
[7] J. L. Jeffrey, J. A. Terrett, D. W. C. MacMillan, Science (80-. ). 2015, 349, 1532–1536. [8] I. C. Wan, M. D. Witte, A. J. Minnaard, Chem. Commun. 2017, 53, 4926–4929. [9] I. C. Wan, M. D. Witte, A. J. Minnaard, Org. Lett. 2019, 21, 7669–7673.
