Week 8
Hoorcolleges
PD1 – Multipel myeloom patiënt met koorts en hoesten
Casus
• Vrouw, 62 jr
• Heupoperaties in het verleden
• Meningokokkeninfectie van onbekende origine
• Multipel myeloom: progressie naar stadium II (stijging serum M component (IgG-k))
• Chemotherapie
• Stamceltransplantatie
• Hypoglobuminemie
• Interferon als onderhoudstherapie
• Koorts, resp. insuff.: pneumonie (community acquired pneumonie)
• Start antibiotic (in afwachting van kweken)
• Streptococcus pneumoniae: penicilline
• Verslechterde toestand: naar IC, beademing, ventilator associated pneumonie:
tenslotte overleden.
Multipel myeloom’’ziekte van Kahler’’
Histologisch gezien betreft het hier om hele grote plasmacellen, deze zijn het meest
gedifrencieerde vorm van de B-lymfocyten samen met de memorycellen(het gaat bij MM niet om dit).
Multipel myeloom: maligne monoclonale plasmacelwoekering in beenmerg: productie van niet functioneel IG (M-component). Dit leidt tot verdringing van normale plasmacellen en hemopoiese: anemie en leukopenie. Verder ontstaat er skelet aantasting: osteolytische haarden, osteopenie, pathologische fracturen en hypercalciemie (met mogelijk
nierinsufficiëntie tot gevolg).
• Het aantal CD4 positieve T cellen is ook verminderd
• Effectieve antilichamen respons verminderd: deze patiënten hebben
hypogammaglobulinemie. Als er geen rekening wordt gehouden met de contributie van de M component. Dit zou geassocieerd kunnen worden met een afname van circulerende B cellen die dezelfde Ig lichte keten isotype hebben als het myeloom.
• Deficiënties in complement activatie
• Deficiënties in in neutrofiele functie
• Verhoogd risico op infectie met S. pneumoniae en andere gekapselde organismen
• Ziekte van de ouderdom meer (gemiddeld 69 jaar)
• Bloedbeeld eiwitspectrum is dus M-beeld.
Overigens is het hier goed te realiseren dat een As bestaat uit zware ketens( IgG etc) en uit een lichte keten(kappa en lambda). Er is bij MM verstoring in het bloedbeeld van ook de As, doordat de B cellen voornamelijk voor dit verantwoordelijk zijn.
Overigens bestaat de bahdenling bij 1 van de punten van symptomen (ezelbruggetje CRAB) verschillend, met het gevolg onder 65 jaar dat men ook een stamceltherapie krijgt.
Behandeling: gezien mensen met MM nooit zomaar antibiotica krijgen, moet je ook opassen bij het toedienen van een vaccinatie. Er is verschil tussen actief(levend iets toedienen) of
passief( immunoglobulinen toedienen). Gezien MM mensen eerder pneumonie krijgen moet je bij deze mensen dus afvragen of zij inderdaad MM hebben en zo ja alerter zijn met je behandeling keuze.
Pneumococcen
Oorzaken van verhoogd risico op pneumococcen pneumonie multipel myeloom:
• Hypogammaglobulinemie door verdringing normale PC: tekort aan antilichamen tegen gekapselde bacteriën.
• Verminderde functie van deze antilichamen: verminderde opsonisatie.
• Ook na behandeling van multipel myeloom nog lang verhoogd risico.
• Verhoogd risico na splenectomie.
• Diagnose: sputum wat wordt opgehoest gebruiken, of juist urine op Ag testen.
• Let op, pneumococcen pneumonie is heel typisch bij MM patiënten.
Pneumococcen zijn grampositief (hebben polysaccharide capsel): ze liggen vaak met zijn tweeën bij elkaar. Het kapsel maakt het moeilijker voor macrofagen om ze te fagocyteren.
Daarom is er een antistoffen-complement complex nodig om ze te kunnen fagocyteren.
Daarom kunnen er problemen ontstaan bij penumococcen bij een deficiëntie (van bv complement of antistofvorming). Er is immunoglobuline nodig om gekapselde bacteriën te fagocyteren.
Risicofactoren: hypogammaglobulinemie (NHL, CLL, MM, etc.), complement deficiëntie, splenectomie, HIV, corticost., systeemziekten (DM, levercirrose, nierinsuff), influenza, etc.
Infecties bij pneumokokken zijn acute sinusitis; otitis media; tracheobronchitis; pneumonie;
pleura-empyeem; primaire bacteriemie; meningitis. Verder kunnen er ook andere systemische infecties bij optreden zoals osteomyelitis, peritonitis, pericarditis, etc.
• Granylocyten dysfunctie/tekort: verhoogde kans op gisten/schimmel infecties, nocardia, gram-negatieve dysfunctie.
o acute leukemie + chemo o Steroïden
o Chronische granulomateuze ziekte (CGD)
• Hypogammaglobulinemie: verhoogde kans op streptococcus pneumoniae of haemophilus influenzae:
o Multipel myeloom
o Chronische lymfatische leukemie
• T-cel dysfunctie: verhoogde kans op infecties bij AIDS (PCP, CMV, EBV) o Ziekte van Hodgekin
o Beenmergtransplantatie o HIV
• Complement dysfunctie: veroorzaakt door staphylococcus aureus of neisseria meningitides:
o Congenitale complementdeficiënties
CLL
Bij CLL horen de volgende symptomen:
• Hypogammaglobulinemie: De mate van antilichaam deficiëntie correleert met de tumor last. Er is een zeer kleine respons op nieuw antigen blootstelling
• Autoantilichamen (bv op B cellen)
• Extra factoren: Ontbrekende complement activiteit, slechte natural killer functie, ontbrekende antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit.
• De belangrijkste pathogenen zijn streptococcus pneumoniae; staphylococcus aureus;
haemophilus influenzae; recurrences; herpes zoster
Preventie
• Patiënten krijgen antibiotica op zak (amoxicilline, clarithromycine): patiënten beginnen zelf met antobiotica bij luchtwegklachten.
• Profylaxe (cotrimoxazol): bij chemotherapie bij CLL en MM
• Vaccinatie
• Immunoglobulines (bij goedaardige aandoeningen) HC2 – Diagnostiek van immuundeficiënties
Primaire immunodeficiënties (PID): de oorzaak van de immunodeficiëntie ligt bij het immuunsysteem zelf. Meestal aangeboren en is zeer zeldzaam. Vaak is één specifiek onderdeel van het immuunsysteem aangedaan. Deze ziekten geven dan ook vaak meer inzicht in de werking van het immuunsysteem. Dus kortom, 1 deel aangedaan, 1 genetische defect. Probleem ligt in het immuunsysteem en meestal aangeboren.
Een voorbeeld is XLA à therapie is het geven van Immunoglobuline.
Secundaire immundeficiënties: de oorzaak van de immunodeficiëntie ligt buiten het immuunsysteem. Meestal is het verworven en het komt vrij frequent voor. Meestal is het immuunsysteem diffuus aangedaan: meerdere functies zijn daarbij gestoord. Voorbeelden:
virus (HIV), immuunsuppressiva (na transplantatie), behandeling van kanker. Dus kortom, oorzaak ligt buiten het immuunsysteem en deze vorm komt ook veel frequenter voor.
Gevolgen van immunodeficienties:
• Infecties (soort is afhankelijk van de soort immunodeficientie)
• Tumoren (mn maligne lymfomen en leukemieën)
• Auto-antistoffen (en auto-immuunziekten)
PID
Grootste groep heeft ten grondslag een B-cel deficiëntie.
Antistofdefecten: Ig genherschikkingen zijn onderverdeeld in 8 compartimenten. X
gebonden agammaglobulinemie (XLA) heeft B cel deficiëntie tot gevolg, waadoor er dus zeer weinig serum Ig is. In de lymfeklieren zijn er nauwelijks follikels en geen of weinig
plasmacellen. Daardoor ontstaat er veel infectie met pyogene bacteriën. Door normale cellulaire immuniteit worden virale infecties voor groot deel toch opgeruimd. Het defecte gen blijkt te coderen voor proteïnekinase BTK. Normaal is 25% precursor B cellen: bij deficiëntie kan dat 90% zijn: dus zeer weinig plasmacellen. De B cel receptor heeft een ingewikkeld signaalcascade: bij een mutatie van een gen dat codeert voor één van die eiwitten, ontstaat er al een probleem. Het merendeel (meer dan 80%) heeft een BTK defect. Van een kleine groep zijn de defecten nog onbekend.
Flowcytometrie laat zien:
• Aantal cellen
• Differentiatie
• Eiwit expansie
T-cel deficiënties (severe combined immunodeficiencies (SCID en CID)) kunnen zich uiten door stoornis is zowel de cellulaire als de humorale immuniteit. Hierdoor hebben deze mensen ook geen transplantaat afstoting. Er zijn verschillende typen:
• T–/B+/NK–: “common γ chain” of JAK3 defect (60 à 65%)
• T–/B–/NK+: recombinase defecten (±15%)
• T–/B–/NK–: ADA deficientie (±10%) dit is een enzymprobleem, hierdoor kunnen mensen met deze vorm eerst een enzyme toegediend krijgen met ADA, totdat de transplantatie plaats kan vinden
• T–/B+/NK+: deficienties van bv. PNP, ZAP70, HLA-klasse II, IL7 receptor, CD3, of CD45 (±10%).
De behandeling is beenmergtransplantatie. XSCID (75%) heeft wel B cellen, maar geen T cellen. PCP bij kinderen kwam vroeger bijna altijd door SCID (tegenwoordig ook door HIV).
Candidainfecties van de huid wijzen op een T-cel probleem. RAG eiwitten zijn noodzakelijk voor genherschikking: bij mutatie van RAG-SCID kunnen er dus geen B cellen gevormd worden. Alleen beenmergtransplantatie of gentherapie werken tegen deze aandoening (gentherapie gebeurt alleen als beenmergtransplantatie niet mogelijk is).
PCR:
Moleculaire diagnostiek, dus DNA diagnostiek. Kortom gaat men hier de exonen
vermenigvuldigen en later gebeurt er sequencing waarbij men een stopcodon kan krijgen bij een inbouwing van een gelabelde nucleotide.
Fagocytaire deficiënties: chronische granulomateuze ziekte (CGD). Dit wordt veroorzaakt door een defect van het NADPH-oxidase systeem (bv cytochroom B def.) Er vindt geen H2O2
vorming plaats, waardoor er geen intracellulaire dood wordt geïnduceerd bij gefagocyteerde bacteriën. Hierdoor ontstaan er vooral infecties met katalase positieve bacteriën (die het H2O2 ook nog eens afbreken. Hierbij komen granulomen voor: de bacteriën blijven leven binnen de granulocyten. Therapie gebeurt door antibiotica en antimycotica.
Het diagnostisch proces bij verdenking op PID:
• Klinisch en immunologisch in kaart brengen.
• Floxcytrometrisch onderzoek van bloed en beenmerg.
• DNA diagnostiek van de mogelijke gemuteerde genen.
• Genetische counseling aan de familieleden.
Kinderen hebben over het algemeen veel hogere T en B cel concentraties dan volwassenen (omdat deze een specifieker systeem hebben).
CD19 is belangrijk voor de activatie van B geheugen cellen. DNA diagnostiek is belangrijk voor:
• Gerichte behandeling
• Preventie van infecties en complicaties
• Patiënt en familie compliance
• Vroegdiagnostiek en dragerschapdiagnostiek in gezin en familie
HC3 – Patiënt met chronische granulomateuze ziekte en koorts
Casus
• Meneer met blaren in de mond
• Recidiverende zweren
• Opgezette klieren
• Koorts
• Vergrootte keel
Let op! Je gaat gelijk hier al denken aanà ik ga leukocyten prikken, gezien bij vermindere functie van leukocyten men zweren in de mond krijgt. Granulocyten stoornis à ulcera in de mond.
Niet loslatende navelstreng moet je op alert zijn.
Vb vragen: Uveitis. D HLA-Z ken ik niet, b en c is klasse 2 dus antwoord is antwoord A.
het gaat in de vraag om klasse 1 namelijk
Andere vraag: belangrijkste oorzak voor neutropenie in klnisch rpaktijk is: iatrogeen Antwoord A dus!
PID
PID symptomen/risicofactoren:
• >4 bacteriële infecties
• Therapie resistent COPD
• Recidiverende ernstige infecties: meningitis, osteomyelitis.
• Oppotunisten
• Vaccinatie complicaties
• Familielid met immuundeficiëntie
• “failiure to thrive”
• Andere aangeboren afwijkingen (dwerggroei, albinisme, ataxie)
• Deze mensen niet met levend wezen vaccineren
PID veroorzaakt door adaptief immuunsysteem: Ig (65%), SCID (20%) of aangeboren immuunsysteem (macrofagen, granulocyten): hierbij hebben pathogenen als St. Aureus extra veel kans.
• Verstoorde aanmaak: ernstige neutropenie, cylische neutropenie (elke drie weken een neutropenie), Schwachman-Diamond
• Verstoorde migratie: leukocyten adhesie deficiëntie
• Verstoorde destructie: CGD, Chediak-Higashi, interferon-gamma defect, IL 12 defect.
CGD
Infectie op late leeftijd + infectie met schimmel duidt op CGD. CGD komt bij 1:200000- 2500000 mensen voor.
De ziekte ontstaat door mutatie in NADPH oxidase (koppeling van elektronen aan zuurstof, waardoor er H2O2 wordt gevormd). Dit gaat reacties aan met de opgenomen pathogenen.
CGD varianten:
• Gp91phox: X gebonden (65%)
• P47phox: autosomaal recessief (25%)
• P67phox: autosomaal recessief (5%)
• P22phox: autosomaal recessief (5%)
Bij deze ziekte ontstaan granulomen. Deze worden door het lichaam gevormd om de
ontsteking lokaal te houden dmv. kapselvorming. Staphylococcus Aureus en Aspergillus zijn de belangrijkste veroorzaker van infecties bij deze ziekte. De bacteriën hebben namelijk zelf H2O2bij zich, maar de staphylococcus aureus bevat catalase, dat H2O2 omzet in water en zuurstof. Ook salmonella kan op die manier ontsnappen aan afbraak door de granylocyten.
Nitroblue tetrazoliumtest (NBT-test): het ontbreken van blauwe kleur duidt op afwezigheid van H2O2.
Behandeling & prognose CGD Behandeling:
• Profylactische antibiotica en antischimmel middel: cotrimoxazol, itroconazol.
• Interferon-gamma (niet bij X gebonde variant, omdat die helemaal geen werkzaam NADPH oxidase heeft.)
• Chirurgische drainage abcessen
• Granulocytentransfusie
• Prednison voor granuloomvorming
Prognose:
Prognostische factoren: X-gebonden, leeftijd presentatie De 20 jaarsoverleving is 20-50%.
Aspergillus is vaak een fatale infectie.
Complicaties:
• BCGitis: zwellingen in de axillaire lymfeklieren na BCG vaccinatie door problemen in IFN-gamma en IL-12.
• Hyper IgE syndroom: chronisch eczeem en infecties van long en huid door
staphylococcen en aspergillus. Gaat gepaard met IgE boven 2000 U/I, eosinofilie en fracturen.
HC4 - Een SCID-patiënt met recidiverende infecties
SCID: stoornis die zich ergens in het beenmerg al voordoet. Erfelijk, aangeboren afwijkingen in het immuunsysteem. Er is een verstoring van de humorale( B-cel gemedieerde) en van celullaire (T-cel gemedieerde) afweer. Wel heeft nog 50-70% NK cellen.
Casus
Amamnese + LO:
• Neonaat van Somalische ouders, 4 maanden
• Sinds 2 maanden koorts 38,1 (onder de 6 maanden bijzonder, vanwege de antistoffen van de moeder)
• Verminderde groei (bij Afrikaanse kinderen cultuurbepaald zeer afwijkend: Afrikaanse kinderen worden in het 1e levensjaar meer dan voldoende gevoed)
• Sufheid, slaperigheid (bij neonaten abnormaal)
• Tachypnoe Vervolg:
• Bloedbeeld: Hb verlaagd, geen lymfocyten, CRP licht verhoogd, saturatie verlaagd, leverenzymen verhoogd.
• X-thorax: wazige longvelden, vocht (te zien aan de duidelijke scheiding tussen de
rechter longkwabben), pleuravocht.
• Microbiologisch onderzoek (broncho alveolaire lavage): gramkleuring, schimmels, PCR, bloedkweek.
• Behandeling met breed spectrum antibiotica (cephalosporine).
• Stabiliseren (beademing, circulatie
• PCP-behandeling en immunoglobulines Uitkomsten:
• CMV infectie(is dus geen bacteriële infectie)
• Immunofenotypering: zeer weinig lymfocyten (B-/T-/NK- SCID). Lymfo’s zo goed als 0. Dus geen T en B cellen. Bij HIV heb je geen CD14 eiwit en dat is al heel erg!
Problemen:
• Als het een aanmaak probleem betreft, ligt dit aan het RAG gen. Bij een afbraak probleem ligt dit aan het ADA gen.
Aangeraden wordt, als je de tekenen van SCID patiënten na het lezen van deze samenvatting niet weet, even de dia van week 8 HC4 erbij te pakken.
HC5 - Een patiënt met immunoglobuline deficiëntie
Casus
Een jonge vrouw met een zuurstof apparaat waarvan de longen het zo goed als niet meer doen. Ze heeft vaak longontstekingen en oorontsteking.
Recidiverende longontsteking met granulomen. De longen zijn gefibroseerd. Er is geen therapie voor en longtransplantatie is zij ook al voor afgewezen. Ze heeft portale hypertensie bijv, en de immunsuppressie die je moet geven na een transplantatie gaat niet, want ze heeft al immuundeficientie.
Immunglobuline gehalte moet hoog zijn en te laag is niet goed, als je hoog houd kan je ontsteking voorkomen die de fibrolisering in de long veroorzaakt.
CVID: RECIDIVERENDE INFECTIES. Bij deze mensen is er ook wel B cellen in bloed te vinden, want defect zit op andere plaats dan bij de X gebonden Agamma globulinemie patiënten(deze mensen hebben defect in btk gen)
Specifieke defecten en hun geassocieerde micro organismen:
• Immunoglobulinen: H. influenzae. S. pneumonia, S. Aureus, N. meningitidis, mycoplasma, Entero viridae, Giardia lamblia
• Complement:
• C3, C2: H. influenza, S. pneumoniae
• C6-9: N. meningitidis, N. gonorrhoea
• Phagocyten: S. Aureus, K. pneumoniae, E. coli, Candida, Aspergillus
• T-lymphocyten: Intracellular bacteria; Mycobacteria, Salmonellosis. Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis, Toxoplasma, Viral.
Essentieel om te weten:
• Primair: humorale en/of celullaire deficiënties
• Secundair: transplantatie, maligne, hematologie.
FSC : discrimineerd in grootte.
SSC : discrimineerd in dichtheid.
Immunoglobuline deficiënties:
XLA (1:200000): defect in Btk (Xq21.3-q22). BTK gen mutatie (XLA) gaat gepaard met recidiverende bacteriële infecties: otitis, sinusitis en pneumonie, in de eerste twee levensjaren. De IgG< 0.2 g/l en de IgG en IgA < 0.02 g/l. De meest voorkomende
organismen zijn S. pneumonea and H. influenzae. Mannelijke patiënten met minder dan 2%
CD19+ B cellen en een mutatie in Btk hebben hoogst waarschijnlijk XLA.
CVID (1:10000-50000): een primaire immunodeficiëntie met een onbekende etiologie. Het wordt gekarakteriseerd door lage serum immunoglobuline leverls en het feit date er geen specifieke antilichamen kunnen worden aangemaakt als respons op immunisatie of een infectie. Mannelijke en vrouwelijke patiënten worden aangedaan. Het toont zich door een afname van IgM, IgG en IgA en een diagnose kan gesteld worden als het de volgende criteria heeft: 1. De onset van de immunodeficiëntie gebeurt boven het 2e levensjaar. 2.
Ontbrekende isohemagglutinines of een slechte respons op vaccins. 3. Andere oorzaken van hypogammaglobulinemie zijn uitgesloten.
Immunologie van CVID (vermindering van CD4+ T cellen heeft een relatie met de ernst van de ziekte):
• Slechte T cel activatie/proliferatie (40%)
• abnormale expressie adhesie moleculen
• abnormale cytokine productie
• abnormale CD8+ T cellen
• B cel functie/maturiteit
• Reductie van klase switch
• defect in hypermutatie
• apoptose hogere levels Fas and Fas-L
• MBL deficiëntie
• Verlies van TREG
Bij deze komen de volgende complicaties vaak kijken: recidiverende sinusitis, otitis,
bronchitis, pneumonie, chronic lung disease en bronchiectase. De grootste incidentie is rond het dertigste levensjaar. Bij 20% van de gevallen is er sprake van familiaire clustering. De tijd die meestal verstrijkt tussen de eerste symptomen en de diagnose is 4-6 jaar. De 20 jaars overleving is ongeveer 66%.
Complicaties zijn Giardia lamblia, Salmonella, Shigella, Campylobacter, inflammatory bowel disease, malabsorptie, Helicobacter. Verder lymphocytische mucosale inflammatie. Auto- immuuncomplicaties (22%) zijn: autoimmuun antilichamen, ITP, AIH, pernicieuze anemie, rheumatoïde arthritis, SLE, vasculitis. Ook kunnen er maligniteiten ontstaan:
maagcarcinoom, B cel lymfoom. Granulomateuze ziekte (8-20%) vaak gepaard met splenomegalie/lymphadenopathie.
Verder:
• IgA deficiëntie (1:600): patiënten zijn meestal ouder dan 4 jaar en hebben een serum IgA van minder dan 0.07 g/L maar een normal IgG en IgM. Deze patiënten hebben dan ook een normale OgG antilichaam respons op vaccinatie. Er bestaat risico van een transfusie reactie door antilichamen tegen IgA. Deze vorm is wel de meest voorkomende deficiëntie, alleen heeft geen klinische betekenis.
• IgG subklasse deficiëntie (1:70000): < 10% van het normale level of verminderde vaccinatie respons: variabele, terugkerende luchtweginfecties. Ernstige IgG1
deficiëntie is gerelateerd aan ander subklasse deficiënties. IgG2 is gerelateeerd aan IgA deficiëntie. Subklasse deficiëntie kan ontwikkelen CVID.
• Hyper-IgM-syndroom (< 1:1000000): defect in CD40 ligand.
• SCID (1:100000): oa. deficiëntie ADA, PNP
• Autosomal recessief agammaglobulinemia m and l: Zware keten deficiëntie of surrogaat lichte keten.
Symptomen: terugkerende longontstekingen, vaak recidiverende oorontstekingen en candiasis.
Bij de anamnese: vraag altijd naar medicatie gebruik. Realiseer dat het stellen van de diagnose CVID 4 jaar kan duren. Bij deze mensen verlopen de ontstekingen wel het zelfde, alleen komt het vaker voor!
HC6 - Immune aging
Immune aging is het proces waarbij het immuunsysteem verandert gedurende de levensloop van de mens.
Als voorbeeld is het verschil in het verloop van HIV hieronder uitgedrukt.
Infectie bij volwassene Perinatale infectie
Langzame ziekteprogressie (enkele jaren) Snelle ziekteprogressie (enkele maanden) Klinische presentatie met pneumonie,
sepsis, huidinfectie, candidiasis
Klinische presentatie met pneumonie, sepsis opportunistische infecties, etc
Ca. 40% mortaliteit binnen tien jaar zonder ART
Ca. 50% mortaliteit binnen twee jaar zonder ART
5-15% long term non progressors <5% long term no progressors
Het effect van chronische ziektes verschilt. Dit is door een groot deel een gevolg van een onrijpe thymus. Men moet wel oppassen: het immuunsysteem van kinderen is kwalitatief en kwantitatief anders, maar het is niet noodzakelijk minder dan dat van volwassenen. Het immuunsysteem ondergaat meerdere veranderingen tijdens het leven. Op jonge leeftijd is dit uiteraard opbouw, op oudere leeftijd veroudering.
Het aantal witte bloedcellen en de verhoudingen tussen witte bloedcellen is
leeftijdsafhankelijk. Men moet, om te bepalen of een een bepaalde serie cellen op punt staat kijken naar de normaalwaardes voor een bepaalde leeftijd.
In de eerste maanden na de geboorte heeft de foetus nog veel moederlijke antistoffen.
Tijdens de laatste fase van de zwangerschap bereikt dit een pieksituatie om vervolgens te dalen. Vervolgens komt eerst het IgM op volwassen niveau, dan het IgG. Het IgA neemt de tijd tot de puberteit voor het op volwassen niveau zit. Door prenatale infecties krijgen kinderen verhoogde concentraties immuunglobulines.
Voor t-cellen geldt hetzelfde soort fenomeen. Het belangrijkst is de verhouding CD4/CD8 cellen. Afweerreacties worden met name door CD4 veroorzaakt. Daar is een grote vraag naar gedurende de eerst levensfase. De naïeve cellen nemen af, memory neemt toe. De effectoren nemen ook iets toe.
Voor CD8 geldt hetzelfde.
Het immuunsysteem staat direct na de zwangerschap op een vrij tolerante stand. De regulatoire T-cellen zijn in verhouding hoog, en de IL-10 en IL-2 concentraties zijn dat ook.
Dit remt inflammatie.
Vanuit de naieve T-cel is de ontwikkeling naar de Th1 kant erg verminderd. De afweer tegen intracellulaire pathogenen is dus verminderd. De T-helper II kant is juist veel beter
ontwikkeld. Er zijn allerlei factoren die de ontwikkeling veel meer deze richting uitduwen. De extra-cellulaire pathogenen respons is dus juist beter.
Veroudering van het immuunsysteem vindt plaats tussen de zestig en zeventig jaar. Immune aging wil zeggen aanpassing of remodeling immuunsysteem door blootstelling aan interne enexterne agentia, gedurende tientallen jaren.
Een proces dat tegenwoordig wordt onderkend is inflammaging
Onder continue antigene druk zijn pro-inflammatoire cytokinen ontstaan in oudere mensen.
Deze zorgen voor een continue low grade chronische ontsteking. Dit zorgt voor schade in de vorm van atherosclerose en alzheimer. Ook heeft dit verband met t2 diabetes.
Succesvol oud worden, wordt gekenmerkt door het hebben van een beter evenwicht.
Het functieverlies bij ouderen is leidend tot meer infecties, maligniteiten, auto-immunziekten.
immune aging - innate cellen
1. respons tegen bacterien en virussen verminderd
2. integratie met en effect op adaptieve respons verminderd.
De activiteit van neutrofielen en NK cellen gaat omlaag.Ook is er sprake van dysregulatie van monocyten en macrofagen.
De vaccinatierespons omlaag als gevolg van verlaagde innate response, maar in hogere mate door een verlaagde adaptieve respons.
Risicoprofielen zijn:
-CD4/CD8 verhouding kleiner dan 1, -CMV seropositief,
- CD8+ CD28- omhoog ook bij CD4+, als CD28 er niet meer opzit zijn de cellen minder stimuleerbaar. --CD8+ klonen;
-pro inflammatoire cytokinen omhoog.
Immune aging: B-cellen
• Vroegste B-cel voorlopers gaan omlaag.
• recombinase positieve pro b cel voorlopers omlaag.
• Pre-B II small voorloper cellen omlaag,
• verlaagde productie naieve b-cellen
• selectief overblijven MZ b-cellen
• verschuiving in BCR repertoire (meer autoantistoffen) Bij t-cellen treedt het volgende op.
• Kleine aantal geeft sneller memorycel
• differentiatie naar effectorcellen, lagere proliferatie en functie
• Oligoklonale uitgroei: beinvloedt TCR repertoire (vernauwing).
• verminderde T-celrespons/signalling
• CD28 molecuul gaat er langzaam af.
Een factor die bij de hele adaptieve afweer speelt is het feit dat de telomeren steeds korter worden en de cellen dus minder kunnen delen.
CMV leidt tot continue stimulus van cellen en van memorycellen. Er ontstaan allerlei responsen. Eerst neemt de respons toe, dan weer af. Omdat het virus nooit helemaal weggaat gaan in de loop van de tijd de memorycellen alleen maar toenemen. Er vindt uitputting van de cellen plaats: ze differentieren alleen nog maar in de richting van het CMV.
HC7 - SOA's
Neisseria gonorrhoeae
Neisseriae koloniseren de mucosa. Vele soorten zijn echter niet pathogeen. Twee belangrijke pathogene soorten: N. gonorrhoeae en N. meningitidis. Kenmerken van
Neisseriae: gram-negatieve diplococcen met pili en een kapsel. Ze hebben geen LPS, maar LOS. Ze zijn obligaat humaan pathogeen en kunnen zich intracellulair vermenigvuldigen.
Een bekende gonococcen infectie is gonococcen urethritis (brandende urine), maar ook cervicitis. Verder Endometritis, epididymitis, PID, Fitz-Hugh-Curtis syndroom; proctitis, pharyngitis; ophthalmia neonatorum; gedissemineerde infectie: koorts, polyarthritis,
tenosynodermatitis (veroorzaakt door immuuncomplexen); septische arthritis. Vaak is er pus te zien als afscheiding. Belangrijkste diagnostiek is gramkleuring, PCR en eventueel kweek en gevoeligheid.
Chlamydia trachomatis
Obligaat intracellulair: elementair lichaampje (infectieuze vorm) en reticulair lichaampje (metabool actieve vorm). Biovariaties:
• A, B, Ba en C: trachoom.
• D-K: urogenitale infecties.
• L1,L2,L3: lymphogranuloom venereum.
Waterige excretie als afscheiding. Complicaties: SARA (sexually acquired reactive artritis);
Reiter (conjunctivitis, urethritis, arthritis); ascenderende infecties (epididymitis; endometritis;
salpingitis; PID; Fitz-Hugh-Curtis syndroom); extra-uterine graviditeit; infertiliteit; conjunctivitis en pneumonitis (bij neonaten).
Treponema pallidum (syphilis)
Spirocheet, niet kweekbaar. Verwant aan Borrelia en Leptospira: mogelijkheid tot serologische kruisreacties. Syphilis gaat gepaard met pijnloos chancer. Een secundair stadium van syphilis levert met name huidafwijkingen (ook op handpalmen en voetzolen).
Tertiaire syphilis zorgt voor weefsel destructie, vasculitis, chronische ontstekingen, gummata, aorta aneurysma en neurosyphilis. Congenitale syphilis veroorzaakt een grote
verscheidenheid aan aangeboren afwijkingen. Het is te voorkomen door penicilline vroeg in de zwangerschap. Belangrijkste diagnostiek is serologie (screening (TPPA, TPHA,) EIA IgG;
confirmatie: FTA of immunoblot; activiteit: VDRL (non-treponema test)), donkerveld en PCR.
Bacteriële vaginose
Bacteriële vaginose blijft omstreden: infecties of misbalans?
Amsel criteria:
1. Homogene, dunne, grijs-witte afscheiding.
2. Vaginale pH groter dan 4.5
3. Positieve whiff-amine test (visgeur als 10% KOH wordtg toegevoegd).
4. Cellen bij spoeling met zoutoplossing
Er is ook een Nugent score voor de ernst van de vaginose.
Deze ziekte is waarschijnlijk niet seksueel overdraagbaar, hoewel vrouwen die maagd zijn er geen last van hebben. Het kan komen door een verandering in vaginale pH. Belangrijk is moleculaire diagnostiek bij bacteriële vaginose. Daarmee kan men een toename aan rRNA waarnemen en bepaalde pathogenen vinden die van invloed zijn.
Ureaplasma urealyticum Mycoplasma
• Mycoplasma fermentans
• Mycoplasma genitalium
• Mycoplasma hominis
• Mycoplasma pharyngis
• Mycoplasma pneumoniae
• Mycoplasma salivarium
M. genitalium is een seksueel overdraagbare pathogen. De ziekte lijkt erg op de ziekte veroorzaakt door C. trachomatis. Eerstelijns-therapie wordt gedaan met azithromycin.
Ureaplasma
• Ureaplasma parvum
• Ureaplasma urealyticum
U. urealyticum kan urethritis veroorzaken bij mannen en vrouwen. Bij zwangere vrouwen kan het een oorzaak zijn van choriamnionitis; spontane abortus; voortijdige bevalling; en
postpartem endometris. Bij kinderen kan het leiden tot meningitis, pneumonie en sepsis. Met name bij immuungecompromitteerde patiènten kunnen ook wonden gaan ontsteken. Bij volwassenen kunnen infecties onvruchtbaarheid veroorzaken, maar ook chronische longziekte bij kinderen.
Virale SOA’s en parasieten
HSV, HPV, HIV, HCV en HBV zijn virale SOA’s. Schaamluis of Phthirus pubis zijn anders dan hoofdluis: ze kunnen zich beter aan dikkere haren vastklampen.
De meest voorkomende SOA’s:
• Chlamydia
• Gonorrhoe
• Syphilis
• HIV
• HBV
• HCV
• Genitale wratten
• Genitale herpes HC8 – Urineweginfecties
Termen
• Significante bacteriuremie: >105 kve/mL
• Asymptomatische bacteriurie: significante bacteriurie zonder klachten of tekenen van infectie (bv bij diabetes mellitus of zwangerschap).
• Hoge urineweginfecties: pyelonephritis
• Lage urineweginfecties (minder ernstig dan hoge UWI): cystitis, urethritis
UWI
• Ongecompliceerde UWI is cystitis bij een verder gezonde, niet-zwangere, volwassen vrouw: geen anatomische / neurologische afwijkingen niet bij kinderen, mannen, zwangere vrouwen: geen hoge UWI.
• Gecompliceerde UWI komt voor bij structurele of functionele afwijkingen en iets ruimer gezien ook bij kinderen, mannen, zwangere vrouwen en elke hoge UWI.
Doordat mannen een langere urethra hebben dan vrouwen, komen er bij hen minder opstijgende UWI’s voor. Hematogene verspreiding zorgt voor nier abcessen, TB, candida, virussen (CMV, adenovirus).
De blaas heeft vele factoren van afweer:
• Urine: samenstelling (osm, pH, organische zuren) & stroom en mictie
• Mucosa (bactericide, cytokines, glycosaminoglycaan, exfoliatie)
• Antibacteriële producten: mucopolysacchariden, oligosacchariden, Tamm-Horsfall glycoproteïne, s-IgA, lactoferrine
• Urineweg mucosa secreteert antigenen (ABH bloedgroep antigenen)
• Anti-inflammatoire respons (leucocyten, cytokines)
• Normale flora van de vagina (Lactobacilli)
• Immuunsysteem (humoraal, cellulair)
• Diverse (b.v. prostaat secreet)
Risicofactoren zijn:
• Genetische factoren (non-secretor van antigenen door mucosa)
• Eerder doorgemaakte urineweginfecties
• Coïtus
• Pessarium en spermicide middelen
• Anatomische afwijking
• Zwangerschap
• DM
• Nierafwijkingen
• Obstructie
• Hospitalisatie
• Retentie
• Man met UWI: anatomische afwijking, prostaat
Bij een infectie gebeurt adherentie van bacteriën door bepaalde eiwitten uit de fimbriae.
Deze aanhechting wordt geremd door specifieke remmers en Cranberry sap. Gemuteerde bacteriën zonder fimbriae of met verkeerde eiwitten in de fimbriae zijn minder virulent.
Klachten/complicaties
Struviet stenen (infectie-stenen) zijn het gevolg van infectie. 10-15% van de stenen bestaan uit struviet (Ammoniummagnesiumfosfaat: (NH4)MgPO4·6(H2O)). Het wordt veroorzaakt door ureum-splitsende bacteriën, zoals Proteus mirabilis, Klebsiella, Serratia, Providencia:
deze splitsen ureum in ammonia, waardoor pH omhoog gaat en stenen neerslaan.
Klachten bij cystitis zijn pijnlijke of branderige mictie; toegenomen mictiefrequentie; loze aandrang; hematurie. Verder pijn in de rug; onderbuik en eerder episodes met vergelijkbare klachten of afwezigheid van nieuw ontstane of veranderde vaginale afscheiding. Kleine kinderen <12 mnd: slecht groeien, braken, koorts ged 3 dg. Ouderen: Vaak asymptomatisch.
Bij een gecompliceerde UWI: tekenen van weefselinvasie (koorts, rillingen, algemeen ziekzijn, flank- of perineumpijn). Risicofactoren voor weefselinvasie zijn: mannen, zwangere vrouwen, personen jonger dan 12 jaar; afwijkingen aan de nieren of urinewegen,
verminderde weerstand (zoals bij diabetes mellitus of bij gebruik immunosuppressiva) of een verblijfskatheter.
Bij lichamelijk onderzoek moet er met name ook gelet worden op flankpijn; een retentieblaas;
peritoneale prikkeling; dehydratie; shock.
Diagnostiek
Snelle diagnostiek gebeurt door:
• Dipstick: Leucocyten esterase test; Nitriet (omgezet uit nitraat door bacteriën);
Proteinurie (deze is vaak, maar niet altijd positief)
• Ongekleurde microscopie: nat preparaat. Celcylinders wijzen hier op pyelonefritis.
• Gekleurde microscopie: gram kleuring
Ook langzame diagnostiek kan belangrijk zijn (met een duur van 2-3 dagen):
• “Midstream” urine (gewassen plas): Eenmalige catheterisatie Suprapubische punctie.
• Kweek en gevoeligheidsbepaling
Belangrijke uropathogenen die te vinden zijn in de kweek:
• Escherichia coli
• Klebsiella spp.
• Proteus spp.
• Enterococcus spp.
• Jonge vrouwen: Staphylococcus saprophyticus
• Zwangeren: haemolytische Streptococcus (geen uropathogeen)
Deze uropathogenen zijn verantwoordelijk voor meer dan 95% van de urineweginfecties in de huispraktijk. Deze pathogenen zijn echter relatief erg resistent. Er zijn dan ook maar enkele antibiotica geschikt als behandeling. Bijvoorbeeld het pathogeen ESBL bevat beta lactamase en is dus resistent tegen beta lactam antibiotica.
Beeldvorming kan ook gedaan worden op indicatie:
• echo (nierparenchym, dilatatie, stenen)
• contrast X-foto’s (stenose, nierbekken)
• mictie cystogram (blaasfunctie)
• CT / MRI (diepe infecties, abces) Behandeling
Ongecompliceerde urineweginfecties:
• 1e keus: nitrofurantoïne gedurende 5 dagen
• 2e keus: trimethoprim gedurende 3 dagen
• (3e keus: één gift fosfomycine)
Gecompliceerde urineweginfecties bij mannen, zwangeren, meisjes 5-12 jaar en diabeten - indien geen tekenen weefselinvasie - 7 dagen:
• 1e keus: nitrofurantoïne
• 2e keus: trimethoprim of tijdens zwangerschap amoxicilline of clavulaanzuur
Gecompliceerde urineweginfecties bij risicogroepen:
Risicogroepen (uitgezonderd de in de dia hiervoor genoemde) en alle patiënten met tekenen weefselinvasie, 10 dagen:
• 1e keus: amoxicilline-clavulaanzuur
• 2e keus: co-trimoxazol of een fluorchinolon
Pyelonefritis en urosepsis worden gedurende twee weken behandeld met [amoxicilline- clavulaanzuur iv + gentamicine iv] of [cefuroxim iv + gentamicine iv]
UWI’s in zwangerschap: Bij (a)symptomatische bacteriurie dient behandeld te worden. Bij klinische verdenking midstroom-urine met dipstick op ten minste nitriet. Er moet een microscopische beoordeling gedaan worden van het sediment; bij het aantreffen van afwijkingen wordt een kweek ingezet, of
een dipslide en bij afwijking een kweek.
Indien de nitriettest positief is, wordt gehandeld als bij een urineweginfectie, nadat een kweek werd ingezet. Is de nitriet test negatief, dan volgt beoordeling van het urinesediment.
Als de kweken afwijkend zijn, wordt met de behandeling gestart. In geval van een temperatuur boven de 39°C wordt diagnostiek ingezet ter tracering van pyelonefritis;
eventuele complicaties zoals sepsis en ARDS worden beoordeeld en er wordt met de behandeling begonnen.
Profylaxe kan gedaan worden bij meer dan 3 ongecompliceerde urineweginfecties in het jaar:
• nitrofurantoïne (50-100 mg) of trimethoprim (100 mg) voor de nacht of <2 uur post coitum; 6-12 maanden.
• Zelfbehandeling met kuur nitrofurantoïne (5 dagen) of trimethoprim (3 dagen) bij eerste tekenen infectie.
• Postmenopauzaal: vaginaal oestriol (1 dd 0,5 mg; na 4 weken afbouwen tot 1 dd 0,5 mg 2x per week).
HC9 - Koorts en infecties bij de immuun gecompromitteerde patiënt
Bij een ziekenhuisbezoek wordt vaak de barrière van het lichaam tegen pathogenen doorbroken:
• Beademingstube: ventilation associated pneumonia
• Centrale lijn: bacteriaemie (met s aureus of staphylococcen); geïnfecteerde trombus aan de tip van de lijn; endocarditis.
• Drain
• Infuus: perifere flebitis
• Maagzuur remmers: clostridium difficile, campylobacter jejuni, (etc.) giardia lamblia.
Ook pneumonie door aspiratie bij slapen.
• Wond
• Urinecatheter
Complement
Onderliggende oorzaken van een deficiëntie van het complement zijn te weinig aanmaak (congenitale deficiëntie van C1-C5) of te veel verbruik (systemische lupus erythematodes).
Hierdoor krijgen gekapselde bacteriën als str. pneumoniae (pneumococ), h. influenzae en staph. aureus kansen om een infectie te veroorzaken. Ook kan er een terminale complement deficiëntie zijn of een properdine deficiëntie. Daarbij kan de n. meningiditis zijn kans grijpen:
dit veroorzaakt een gedissemineerde meningokokken infectie.
Neutrofiele granulocyten
Afwijkingen bij neutrofiele granulocyten kunnen voorkomen uit aantal en functie (kwantitatief vs kwalitatief (CGD)). Dit veroorzaakt verhoogde kans op infecties (zoals hydradenitis, ecthyma gangrenosum: hematogeen verspreide bacteriën die huidabcessen veroorzaken).
Bij chemotherapie is een bekende bijwerking mucositis. De mond is dan ook de belangrijkste bron van bacteriemie en candidemie bij chemotherapie. Op de CT zijn er vaak afwijkingen te vinden (Halo sign; crescent air-sign). Ook neemt de kans op gedissemineerde candidiasis en candida enophtalmitis toe.
Chronische granulomateuze ziekte (CGD) is een voorbeeld van een kwalitatieve neutrofiele granulocyten afwijking. Hierbij kan longempyeem ontstaan.
Antistoffen (B-cel)
B-cel afwijkingen zijn ook onder te verdelen in kwantitatief en kwalitatief:
• Kwantitatief: congenitale hypogammaglobulinemie; common variable immunodeficiëntie; of na allogene stam cell transplantatie.
• Kwalitatief: multiple myeloom (M. Kahler); CLL; en HIV.
Dit heeft met name bovenste luchtweginfecties tot gevolg met kapselbacteriën als str.
pneumoniae en haemophilus influenzae. Verder krijgen patiënten last met salmonella, campylobacter, enterovirussen en giardia lamblia. Gevolg kan zijn een multilobaire pneumokokken pneumonie.
T-lymfocyten
Stoornissen in T-lymfocyten kunnen komen door corticosteroïden en transplantatie
(kwalitatief) en door HIV (kwantitatief. De belangrijkste virale opportunistische infecties die daarbij optreden zijn HSV, VZV en CMV. Bacteriële opportunistische infecties zijn met name intracellulaire bacteriën: legionella, salmonella, listeria, mycobacterium tuberculosis, m.
avium, nocardia (pneumonie, hersenabces). Gisten en schimmels: candida, cryptococcus, histoplasma, pneumocystis cariniï. Toxoplasma gondii en andere parasieten kunne ook een rol spelen.
