Chronisch hoesten, hoe kan ik u helpen?

(1)

2

49 ASTMA KATERN

Chronisch hoesten, hoe kan ik u helpen?

Longarts, afdeling Longziekten, Hoestpoli en Delfts Allergie Centrum, Reinier de Graaf Ziekenhuis, Delft.

Correspondentie graag richten aan: mw. dr. J. de Kluijver, longarts, Polikliniek Longziekten, Reinier de Graaf Ziekenhuis, Postbus 5011, 2600 GA, Delft, tel.: 015-2603684, e-mailadres: j.dekluijver@rdgg.nl

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Trefwoorden: chronisch hoesten, hoestlogopedie.

Keywords: chronic cough, cough hypersensitivity syndrome, laryngeal hypersensitivity, speech therapy.

ONTVANGEN 5 NOVEMBER 2018, GEACCEPTEERD 7 JANUARI 2019.

Chronic cough, how can I help you?

Dr. J. de Kluijver

SAMENVATTING

Wereldwijd heeft ongeveer 10% van de mensen last van chronisch hoesten. Chronisch hoesten wordt gedefinieerd als meer dan 2 maanden dagelijks hoesten. Chronisch hoesten heeft lichamelijke, psychische en sociale gevolgen. De impact op iemands leven mag niet worden onderschat. Ondanks een consciëntieuze aanpak en behandeling volgens internationale richtlijnen blijft een deel van de patiënten onverklaard chronisch hoesten. Hopelijk komt er hiervoor in de nabije toekomst specifieke anti-hoestmedicatie met bewezen effectiviteit en veiligheid be- schikbaar. Dit overzicht beschrijft de onderliggende concepten van chronisch hoesten zoals ‘cough hypersensitivity syndrome’ en ‘laryngeal hypersensitivity’, evenals de aanpak en behandeling van chronisch hoesten.

(NED TIJDSCHR ALLERGIE, ASTMA, KLIN IMMUNOL 2019;19:49-54)

SUMMARY

Chronic cough affects about 10% of the population.

Chronic cough is defined as daily coughing for at least 2 consecutive months. Chronic cough has physical, psychological and social sequelae. Its impact on a patient’s personal life should not be under- estimated. Despite meticulous analysis and treatment according to international guidelines, a num- ber of patients retain unexplained chronic cough. It is hoped that newly developed antitussive drugs, now in trials, can alleviate chronic cough in these patients. This review describes prevailing concepts on the mechanisms of chronic cough including cough hypersensitivity syndrome and laryngeal hypersensitivity, as well as contemporary treatment options.

INLEIDING

Hoesten is een belangrijk verdedigingsmechanisme van het lichaam tegen aspiratie. Het maakt deel uit van een complex, vagaal gemedieerd neurologisch pad, waarvan maar een deel bekend is. Hoesten is de belangrijkste klacht waarmee patiënten naar de huisarts en longarts gaan. Ook is hoesten de meest frequente reden waarom patiënten met longziekten naar de poli komen.¹

Chronisch hoesten, gedefinieerd als meer dan 2 maanden dagelijks hoesten, is een belangrijke oorzaak van morbidi- teit en vermindering van de kwaliteit van leven. Meestal gaat het om een droge hoest (of productief met weinig slijm) met een sterke drang om te hoesten/kuchen (‘urge- to-cough’) en een kriebel in de keel. Wereldwijd heeft ongeveer 10% van de mensen last van chronisch hoesten.¹De impact van chronisch hoesten op iemands leven mag niet

(2)

worden onderschat. Veel mensen hebben last van lichamelijke, psychische en sociale gevolgen (Tabel 1). Zoals Mori- ce et al. lieten zien, wordt de negatieve impact van chronisch hoesten op de kwaliteit van leven van mensen niet goed onderkend door artsen.² Veel patiënten zijn gefrus- treerd over dit gebrek aan begrip bij zorgverleners, met name doordat de impact van het langdurig en dagelijks hoesten op iemands leven wordt gebagatelliseerd en het vaak als psychisch wordt afgedaan.²

Bij chronisch hoesten is geen sprake van verdediging tegen aspiratie. Chronisch hoesten wordt gezien als een dysregu- latie van de hoestreflex, een overgevoeligheid van de hoestzenuwen, waarbij ook op prikkels wordt gereageerd die normaal geen hoestprikkel geven (‘allotussia’) en bij een lager niveau van prikkels wordt gereageerd (‘hypertussia’). Men- sen reageren op chemische, thermische en mechanische prikkels, zoals omgevingstemperatuur, diepe inademing, lachen, praten aan de telefoon, rook, parfum en droog krui- melig eten. Het concept van een ontregeling van de ‘hoestzenuwen’ op perifeer (sensorische hoestzenuwen) en centraal niveau (hersenstam en hoger) met overgevoeligheid hiervan heeft de term ‘cough hypersensitivity syndrome’

gekregen.^2-4 Dit model is een paraplu voor zowel ziektegerelateerd hoesten als onverklaard hoesten.³ Er zijn steeds meer bewijzen voor deze hypothese. Het onderliggend mechanis- me is waarschijnlijk schade aan de sensore zenuwen door inflammatoire, infectieuze en/of allergische factoren. Het is in dit model van belang dat het hoesten als belangrijkste uitgangspunt wordt genomen.^2,3

Belangrijke oorzaken van chronisch hoesten zijn ziekten zoals astma (denk ook aan eosinofiele bronchitis), (allergische) rinosinusitis en gastro-oesophageale reflux. Behande- ling van deze aandoeningen kan een geheel of gedeeltelijke verbetering geven op de hoestklacht. Denk ook aan een combinatie van dergelijke factoren. Het feit dat de meeste

patiënten met bovenstaande ziekten geen last hebben van chronisch hoesten geeft aan dat er iets additioneels mee- speelt bij patiënten die chronisch hoesten, wat in het model van ‘cough hypersensitivity syndrome’ past met dysregula- tie van de hoestreflex door schade aan de sensore zenuwen.

Andere oorzaken zijn roken, medicatie (ACE-remmers altijd geheel stoppen), andere longziekten (COPD, bronchi- ectasieën, bronchiolitis, recidiverend aspireren, interstitië- le longziekten/sarcoïdose, cystic fibrosis, longcarcinoom), obesitas, obstructief slaapapneusyndroom, hartfalen, af- wijkingen op andere plekken waar hoestzenuwen zitten (o.a. gehoorgang, keelgebied, diafragma, oesophagus, maag) en een gewoontekuch. Ook wordt gedacht aan een rol van niet-zure reflux bij chronisch hoesten.

Longartsen zien bij patiënten met onder ander astma, COPD, bronchiëctasieën en idiopathische pulmonale fi- brose (IPF) duidelijk de ziektelast van chronisch hoesten.

Tachtig procent van de mensen met bijvoorbeeld IPF hoest chronisch. Ook bij deze patiënten is het belangrijk om meer aandacht aan het chronisch hoesten te geven.

Er is een groep patiënten waarbij deze ziekten niet meespelen en die onverklaard hoesten, en tevens therapieresistent zijn. Dit geldt voor ongeveer 50% van de patiënten met chronisch hoesten. Al deze mensen worden met het model ‘cough hypersensitivity syndrome’

als paraplu omvat met het chronisch hoesten als uitgangspunt (Figuur 1).

HOE PAK JE HET AAN?

Er zijn verschillende internationale richtlijnen met advie- zen ter attentie van een diagnostische aanpak en behandeling voor chronisch hoesten.^5,6 De American College of Chest Physicians (ACCP) heeft in 2006 een handig stroomdiagram gepubliceerd.⁵ Het is belangrijk om natuurlijk consciëntieus te werk te gaan in de anamnese, diagnostiek

50

TABEL 1. Impact van chronisch hoesten.

Lichamelijk Psychisch Sociaal

Hoestcollaps Incontinentie Heesheid Thoracale pijn Hoofdpijn Braken Hernia

Slaapdeprivatie Lethargie

Angst Schaamte Frustratie

Angst voor ernstige ziekte Depressie

Relatieproblemen Problemen op werk

Onderbreken van (telefoon)gesprekken Isolatie

Vermijden van sociale gelegenheden: verjaardagen, restaurants, theater/concert

(3)

2

51 ASTMA KATERN

en behandeling. Het bespreken van de impact van chronisch hoesten op het leven van de patiënt is ook een belangrijk onderdeel van het behandeltraject.

Smith en Woodcock geven een zeer praktische aanpak in 4 stappen:⁷

1. onderzoek en behandeling van duidelijke oorzaken van hoesten: uitgebreide anamnese (let onder andere op roken, ACE-remmers en beroepsexpositie), lichamelijk onderzoek, X-thorax en spirometrie;

2. onderzoek (methacholinetest, stikstofmonoxide [NO]- meting, keel-neus-oor [kno]-onderzoek) en (proef)- behandeling van de 3 belangrijkste oorzaken (astma, reflux en rinosinusitis);

3. onderzoeken om meer zeldzamere oorzaken te achterhalen (zoals een hogeresolutie-computertomografie [HRCT], polygrafie en bronchoscopie), overweeg verwij- zing hoestpoli;

4. behandeling van onverklaard chronisch hoesten (bijvoorbeeld gespecialiseerde hoestlogopedie, gabapentine, pregabaline, amitriptyline en morfine).

Deze aanpak kan complementair gebruikt worden aan het flowdiagram van de ACCP. Figuur 2 (op pagina 52) weer- geeft een aangepast stroomdiagram van de diagnostiek en behandeling van chronisch hoesten die gebaseerd is op het

stroomdiagram van de ACCP en de praktische vierstappen- aanpak van Smith en Woodcock.^5,7

Het is een uitdaging om de ernst van het hoesten te bepa- len. Er zijn subjectieve parameters zoals een visueelanalo- geschaal-score en een vragenlijst (Leicester Cough Questi- onnaire, ‘cough-specific quality-of-life questionnaire’) en objectieve parameters (met name gebruikt in het onderzoek: hoestfrequentieteller of provocatietesten met onder andere capsaïcine). Je kunt ook doorvragen naar de lichamelijke, psychische, en sociale problemen die iemand se- cundair aan het hoesten ervaart. Maar het hoesten is altijd belangrijk voor de patiënt, anders zou hij/zij niet naar een arts toe zijn gekomen.

Patiënten die onverklaard chronisch hoesten kunnen ver- wezen worden naar een zogenaamde hoestpoli. Zij worden daar multidisciplinair benaderd voor diagnostiek en behandeling door een kno-arts en longarts. Daarbij zijn gespecialiseerde hoestlogopedisten een belangrijk en onmis- baar onderdeel van het team. Tevens moet er mogelijkheid zijn tot verschillende onderzoeken (bijv. histamine-/methacholinetest, NO-meting, HRCT/CT-sinus, bronchoscopie, polygrafie en foniatrisch onderzoek) en verwijzingen (zoals naar de maag-darm-leverarts).⁸ Patiënten die bij een hoestpoli lopen, hoesten meestal al jaren.

FIGUUR 1. Model van het ‘cough hypersensitivity syndrome’, waarbij het hoesten als belangrijkste uitgangspunt genomen wordt onafhankelijk van de onderliggende oorzaak (zowel ziektegerelateerd als onverklaard).³

ACE-remmer

sigarettenrook

longziekten

refluxziekten astma/eosinofiele

bronchitis

rinitis/rinosinusitis

cough hypersensitivity syndrome

(4)

52

BEHANDELING CHRONISCH HOESTEN HOESTLOGOPEDIE

Belangrijk bij chronisch hoesten is het meespelen van klachten zoals een kriebel in de keel en/of het bovenste deel van de trachea, globusgevoel, slijm in de keel, heesheid/dysfonie, spierspanningsproblemen en ‘vocal cord dysfunction’. Deze overgevoeligheid van onder andere het larynx-gebied noemt men ook wel ‘laryngeal hypersensitivity’. Om deze klachten te objectiveren kan de Newcastle

‘laryngeal hypersensitivity questionnaire’ worden gebruikt. Al deze klachten passen ook bij het ‘cough hypersensitivity syndrome’. De klachten kunnen een ‘urge-to- cough’ geven waarbij iemand gaat schrapen, (geforceerd) kuchen of hoesten, wat een vicieuze cirkel in stand houdt.^6,9 Het uitvragen van deze klachten is net zo belangrijk als het uitvragen van het hoesten. Dan wordt duidelijk dat er patiënten zijn die de kriebel of het slijm in de keel erger vinden dan het hoesten.

Gespecialiseerde hoestlogopedie (onder andere gericht op informatie omtrent chronisch hoesten, laryngeale hygiëne en hydratatie, verminderen van laryngeale irritatie, aanle- ren van controletechnieken voor het hoesten, ontspanning van laryngeale spieren en ademhalingsspieren en coa-

ching) volgens het ‘Speech Pathology Evaluation and In- tervention for Chronic Cough’ (SPEICH-C)-programma is een bewezen behandeling voor chronisch hoesten. De behandeling vermindert de hoestfrequentie en verbetert de kwaliteit van leven.^6,9-11 Daarnaast heeft de behandeling weinig of geen bijwerkingen, is hij niet-medicamenteus en goedkoop. Therapietrouw en een ervaren hoestlogopedis- te zijn wel voorwaarden. Het is aangetoond dat de combinatie van hoestlogopedie met pregabaline nog effectiever is dan alleen hoestlogopedie.¹²

Aangezien het ‘cough hypersensitivity syndrome’ vaak ge- paard gaat met chronische longziekten, zoals astma, COPD, IPF en sarcoïdose, zou het mogelijk zijn dat ook hierbij een effect te behalen valt met hoestlogopedie.

MEDICAMENTEUZE BEHANDELING

Medicamenteuze behandeling wordt verdeeld in ziektespecifieke behandeling, centraal werkende neuromodulatoire middelen (bijv. opioïden, gabapentine, amitriptyline) en perifeer werkende neuromodulatoire middelen (bijv.

P2X3-receptorantagonist).

Denk bij ziektespecifieke behandeling met name aan de (proef)behandeling van de meest belangrijke oorzaken

Chronisch hoesten

Stap 1. Onderzoek en behandeling van duidelijke oorzaken

Stap 2. Onderzoek (proef)behandeling van de drie belangrijkste oorzaken

Stap 3. Onderzoeken om meer zeldzamere oorzaken te achterhalen

Stap 4. Behandeling van onverklaard chronisch hoesten (zoals gespecialiseerde hoestlogopedie, o.a.

gabapentine, pregabaline, amitriptyline en morfine) Anamnese

Lichamelijk onderzoek X-thorax Spirometrie Duidelijke oorzaak

hoesten behandelen Roken en/of

ACE-remmers stoppen, vermijden beroepsexpositie

(Allergische) rinosinusitis (= UACS)

• kno-onderzoek en (empirische) behandeling Astma

• bevestigen middels reversibiliteit of provocatietest en behandelen (eosinofiele bronchitis: evt. bevestigen middels sputum, eosinofilie/uitgeademd NO en/of empirisch behandelen)

Gastro-oesofageale refluxziekte

• empirische behandeling

Evt. aanvullende onderzoeken:

• CT-sinus

• HRCT

• polygrafie

• OGD/24-uurs oesofageale pH-meting

• bronchoscopie

Geen effect Geen effect

Geen effect

Figuur 2. Stroomdiagram van de diagnostiek en behandeling van chronisch hoesten gebaseerd op het flowdiagram van het American College of Chest Physicians en de praktische aanpak in 4 stappen van Smith en Woodcock.^5,7ACE= angiotensine- converterend enzym, UACS= ‘upper airway cough syndrome’, NO= stikstofmonoxide, HRCT= ‘high-resolution computed tomograph’, OGD: oesofagusgastroduodenoscopie.

FIGUUR 2. Stroomdiagram van de diagnostiek en behandeling van chronisch hoesten gebaseerd op het flowdiagram van het American College of Chest Physicians en de praktische aanpak in 4 stappen van Smith en Woodcock.^5,7 ACE=

angiotensine-converterend enzym, UACS= ‘upper airway cough syndrome’, NO= stikstofmonoxide, HRCT= ‘high-resolution computed tomograph’, OGD= oesofagusgastroduodenoscopie.

(5)

2

53 ASTMA KATERN

van chronisch hoesten: astma, (allergische) rinosinusitis en gastro-oesofageale reflux. Bij gebruik van inhalatie- steroïden kan het beste gebruikgemaakt worden van een dosisaërosol met voorzetkamer met behulp van de 5-10-teugmethode, liefst een inhalatiesteroïde met weinig effecten op de keel en stembanden, ter voorkoming van nog meer irritatie. Bij voorkeur wordt dus geen droogpoe- derinhalator gebruikt. Een goede inhalatie-instructie door bijvoorbeeld een longverpleegkundige is hierbij essentieel.

Bij (allergische) rinosinusitis kunnen nasale steroïden en antihistaminica worden ingezet, of een meer specifieke behandeling voor recidiverende/chronische sinusitis. Wan- neer men denkt aan chronisch hoesten bij gastro-oesofageale reflux wordt vaak een proefbehandeling gegeven.

Een voorbeeld hiervan is 2 maal per dag 40 mg proton- pompremmer (30-60 min voor ontbijt en avondeten) en 1 maal per dag 300 mg ranitidine (voor de nacht). Houd hierbij wel het belang van leefregels ten aanzien van de reflux in gedachten.

Er zijn weinig goede en veilige anti-hoestmiddelen voorhanden voor patiënten waarbij proefbehandelingen voor de meestvoorkomende oorzaken niet hebben gewerkt.

De eerste hoestmiddelen die gebruikt worden zijn vaak middelen zoals noscapine, codeïne en dextromethorfan.

Hiervan was dextromethorfan (synthetisch derivaat van morfine) het laatste op de markt gebrachte anti- hoestmiddel, met een reductie in hoestfrequentie van slechts 12% bij patiënten met een virale infectie van de bovenste luchtwegen.¹³

Hodgson et al. lieten bij de helft van de proefpersonen in de behandelde groep een verbetering van de ‘Leicester

Cough Questionnaire’-score zien bij onderhoud met azitromycine. Er was echter geen verbetering ten opzich- te van de placebogroep. Met name bij de patiënten met een gelijktijdige astmadiagnose verbeterde het hoesten.¹⁴ Alle centraal werkende neuromodulatoren (amitriptyline, gabapentine, pregabaline, morfine en tramadol) lieten een verbetering in hoestspecifieke kwaliteit van leven en/of de ernst van het hoesten zien. Deze centraal werkende medicijnen kunnen vervelende bijwerkingen hebben, zoals slaperigheid, moeheid en duizeligheid. Een zeer mooi overzicht van studies en doseringen van deze ‘extra’

medicamenteuze mogelijkheden wordt gegeven in het overzichtsartikel van Ryan et al.¹⁰

Ondanks een consciëntieuze aanpak van chronisch hoesten blijft een deel van de patiënten onverklaard chronisch hoesten zonder effect van behandeling. Hopelijk komt er in de nabije toekomst anti-hoestmedicatie met bewezen effectiviteit en veiligheid.

Er zijn verschillende studies geweest met farmacologische therapieën tegen specifieke receptoren op de perifere zenuwen en hersenstam – helaas gaven de meeste studies een negatief resultaat. De TRPV1-receptor (receptor voor onder andere capsaïcine, waarmee hoestgevoeligheid wordt bepaald) leek een goede kandidaat voor een mogelij- ke hoesttherapie, maar een TRPV1-receptorantagonist gaf geen verbetering in de hoestfrequentie of hoestspecifieke kwaliteit van leven.¹⁵

Een positieve studie richtte zich op de P2X3-receptor.

Deze ‘proof-of-concept’-studie liet onder andere een reductie van 75% in hoestfrequentie zien, al in de eerste 2 weken van behandeling. Dit ondersteunt de hypothese dat AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK

1 Onderschat de impact niet van chronisch hoesten op lichamelijk, psychisch en sociaal welbevinden.

2 Denk symptoomspecifiek in plaats van ziektespecifiek; hoesten is het belangrijkste uitgangspunt.

3 Chronisch hoesten lijkt een overgevoeligheid te zijn door schade aan de sensore zenuwen, waarbij ook op prikkels wordt gereageerd die normaal geen hoestprikkel geven en bij lagere levels van prikkels wordt gereageerd: ‘cough hypersensitivity syndrome’.

4 Een consciëntieuze patiëntgerichte aanpak voor alle meespelende factoren is essentieel.

5 Gespecialiseerde hoestlogopedie heeft een belangrijke plaats bij chronisch hoesten en ‘laryngeal hyper- sensitivity’.

6 Effectieve, veilige en goed verdraagbare anti-hoestmiddelen zijn helaas nog niet voorhanden.

(6)

54

deze receptor een belangrijke rol speelt bij patiënten met chronisch hoesten. Als belangrijke bijwerking gaf het helaas smaakvermindering en -verandering.¹³ Een vervolg- studie met een lagere dosering gaf een bescheidener effect op het hoesten.¹⁶ Er zijn meer hoopvolle studies gaande die focussen op de P2X3-receptor.

CONCLUSIE

Chronisch hoesten heeft een zeer belangrijke impact op iemands kwaliteit van leven. Het is belangrijk om hier aandacht aan te geven. Het is goed om van begrippen zoals

‘cough hypersensitivity syndrome’ en ‘laryngeal hypersensitivity’ op de hoogte te zijn. Ze zijn duidelijk complementair aan elkaar en belangrijk voor begrip en kennis bij hulp-

verleners en uitleg aan de patiënt. Er zijn verschillende richtlijnen voor de aanpak en behandeling van chronisch hoesten.^5,6 Een consciëntieuze, maar patiëntgerichte aanpak in anamnese, diagnostiek en behandeling blijft het belangrijkste. Gespecialiseerde hoestlogopedie is een belangrijke behandeling voor chronisch hoesten en meespelende klachten zoals kriebel en slijm in de keel. Medicamenteuze behandeling wordt verdeeld in ziektespecifieke behandeling, centraal werkende neuromodulatoire middelen en perifeer werkende neuromodulatoire middelen. Therapietrouw is belangrijk voor de verschillende (proef)behandelingen.

Goede uitleg en gebruik van gedeelde besluitvorming kan dit bevorderen. Er zijn studies gaande die hopelijk leiden tot effectieve, veilige en goed verdraagbare anti-hoestmiddelen.

REFERENTIES

1. Song W-J, Chang Y-S, Faruqi S, et al. The global epidemiology of chronic cough in adults: a systemic review and meta-analysis. Eur Respir J 2015;45:1479-81.

2. Morice AH, Millqvist E, Belvisi E, et al. Expert opinion on the cough hypersensitivity syndrome in respiratory medicine. Eur Respir J 2014;44:1132-48.

3. Song W-J, Morice AH. Cough Hypersensitivity Syndrome: A few more steps forward. Allergy Asthma Immunol Res 2017;9:394-402.

4. Chung KF, McGarvey L, Mazzone SB. Chronic cough as a neuropathic dis- order. Lancet Respir Med 2013;1:414-22.

5. Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC, et al. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006;129:1S-23S.

6. Gibson PG and Vertigan AE. Management of chronic refractory cough. BMJ 2015;351:h5590.

7. Smith JA, Woodcock A. Chronic cough. New Engl J Med 2016;375:1544-51.

8. Chung KF. Advances in mechanisms and management of chronic cough:

The Ninth London International Cough Symposium 2016. Pulm Pharmacol Ther 2017;47:2-8.

9. Vertigan AE, Theodoros DG, Gibson PG, et al. Efficacy of speech pathology management for chronic cough: a randomized placebo controlled trial of treatment efficacy. Thorax 2006;61:1065-9.

10. Ryan NM, Vertigan AE, Birring SS. An update and systemic review on drug

therapies for the treatment of refractory chronic cough. Expert Opin Phar- macother 2018;19:687-711.

11. Birring SS, Floyd SF, Reilly CC, et al. Physiotherapy and speech and lan- guage therapy intervention for chronic cough. Pulm Pharmacol Ther 2017;47:84-87.

12. Vertigan AE, Kapela SL, Ryan NM, et al. Pregabalin and speech pathology combination therapy for refractory chronic cough: a randomized control trial.

Chest 2016;149:639-48.

13. Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, et al. P2X3 receptor antagonist (AF219) in refractory chronic cough; a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2015;385:1198-1205.

14. Hodgson D, Anderson J, Reynolds C, et al. The effects of azitromycine in treatment-resistant cough. Chest 2016;149:1052-60.

15. Khalid S, Murdoch R, Newlands A, et al. Transient receptor potential vanil- loid 1 (TRPV1) antagonism in patients with refractory chronic cough: a double-blind randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2014;134:56-62.

16. Smith J, Kitt M, Morice A, et al. MK-7264, a P2X3 receptor antagonist, re- duces cough frequency in patients with refractory chronic cough: results from a randomized, controlled, Phase 2b clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:A7608.