University of Groningen
Harnessing the reactivity of alkenyl heteroarenes through copper catalysis and Lewis acids
Lanza, Francesco
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2018
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Lanza, F. (2018). Harnessing the reactivity of alkenyl heteroarenes through copper catalysis and Lewis acids. University of Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
147
Samenvatting
Heterocyclische verbindingen, zowel aromatische als alifatische, zijn breed vertegenwoordigd in biologisch actieve moleculen, medicijnen en materialen. Toch blijft het synthetiseren en modificeren van zulke motieven een grote uitdaging in de organische chemie. Door de jaren heen zijn een ongekende hoeveelheid synthetische strategieën ontwikkeld, variërend van organokatalyse tot koppelingschemie, en recentelijk ook C-H activering. Desondanks zijn er nog maar weinig mogelijkheden om chiraliteit te introduceren in heterocyclische verbindingen. Asymmetrische methodologieën zijn sterk ondervertegenwoordigd vergeleken met bijvoorbeeld racemische reacties of de synthese van achirale moleculen. Bestaande asymmetrische strategieën hebben vaak een chirale hulpstof of optisch zuivere reagentia nodig om de benodigde enantioselectiviteit te kunnen bereiken. Dit proefschrift komt voort uit de noodzaak om nieuwe katalytisch asymmetrische reacties te ontwikkelen, om zo toegang te krijgen tot relevante heterocyclische verbindingen. We beschreven hierin het ontwerp en de resultaten van onze inspanningen tot het syntetiseren van chirale heterocyclische verbindingen als wel het bestuderen van de daarbij behorende reactiemechanismen.
Hoofdstuk 2 beschrijft de ontwikkeling van een koper-gekatalyseerde geconjugeerde additie
van Grignard reagentia aan alkenyl heteroarenen, dankzij de activering met Lewiszuren. De introductie van koolstof substituenten in de β-positie van zulke substraten is recentelijk beschreven met kostbare palladium of rhodium katalysatoren. Deze methodologieën zijn gelimiteerd tot het introduceren van aromatische substituenten. Dankzij de door ons voorgestelde activering met BF3∙OEt2, is het nu ook mogelijk om lineaire, vertakte en
gefunctionaliseerde alifatische ketens te introduceren. Het katalytische system levert de gewenste producten in hoge opbrengsten en voortreffelijke enantioselectiviteit.
Hoofdstuk 3 kan worden gezien als een “spin off” van het vorige hoofdstuk. Hierin wordt
diepgaander onderzoek naar één van de nevenreacties beschreven, die werd ontdekt tijdens het ontwikkelen van het bovengenoemde katalytische systeem. Dit heeft geleid tot een één-pot protocol voor Grignard additie, gevolgd door enolaat reactie. Ondanks de beperkte omvang van substraten konden de producten in zeer goede chemo- en diastereoselectiviteit worden verkregen.
148
Ook hier heeft BF3·OEt2 een fundamentele rol, die het mogelijk maakt om de verwachte
reactievolgorde selectief te beïnvloeden. Studies door middel van NMR spectrosopie kon aangetonen dat BF3∙OEt2 selectief aan benzoxazole bindt, zelfs in het bijzijn van
α,β-onverzadigde esters.
In hoofdstuk 4 komen de resultaten van een Cu-gekatalyseerde alkylering aan alkenyl pyridinen aan bod. Hiermee is het mogelijk om 4-alkenyl en 2-alkenyl pyridinen te functionaliseren. Ondanks het feit dat in deze reactie sterke organometaal-nucleofielen worden gebruikt kon toch een opmerkelijke tolerantie voor gevoelige functionele groepen worden verkregen. Zelfs in het bijzijn van esters en nitrilgroepen kon het gewenste product in goede opbrengst en goede enantiomere overmaat worden verkregen.
De aanwezigheid van zulke reactieve functionele groepen in het eindproduct geeft de mogelijkheid tot verder functionaliseren van de heteroaromatische ring om hiermee in weinig syntetische stappen een hoge graad van moleculaire complexiteit te verkrijgen.
In hoofdstuk 5 worden NMR studies en selectieve reacties beschreven die zijn uitgevoerd om het reactiemechanisme te bestuderen. De karakterisatie van een Si-enolaat intermediar suggereert een mechanisme waarbij de formatie van een Cu(III)-deeltje betrokken is. Dit was al eerder voorgesteld voor Cu-gekatalyseerde additie van Grignard reagentia aan enonen en enoaten. Evaluatie van de grootte, sterkte en tegenioneffect van verschillende silicium Lewiszuren heeft aangetoond dat deze niet alleen nodig zijn voor de activatie van het substraat, maar ook betrokken zijn in de enantiodiscriminerende stap. Alle verkregen resultaten hebben bijgedragen aan een aannemelijk voorstel van de katalytische cyclus.
