3
Auteurs: mw. drs. J.A.B. van Genugten en dhr. drs. ir. P. Leffers, Faculty of Health Medicine and Life Sciences, Universiteit van Maastricht, mw. dr. B. Baumert en mw. H. Tjon-a-Fat, afdeling Radiation Oncology (MAASTRO), en dhr. dr. A. Twijnstra, afdeling Neurologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht.
Correspondentie graag richten aan dhr. dr. A. Twijnstra, neuroloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, afdeling Neurologie, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht, tel: +31 (0)43 387 50 55, fax: +31 (0)43 387 70 55, e-mailadres: a.twijnstra@mumc.nl
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: glioblastoma multiforme, overleving, radiotherapie, routine clinical practice, temozolomide.
Ontvangen 24 december 2008, geaccepteerd 1 april 2009.
J.A.B. van Genugten, P. Leffers, B. Baumert, H. Tjon-a-Fat, A. Twijnstra
Temozolomide is sinds 2005 geïmplementeerd als standaardtherapie voor de behandeling van primair glioblastoma multiforme (GBM). Ter bepaling van de effectiviteit van temozolomide in de dagelijkse praktijk hebben we in het Maastricht Universitair Medisch Centrum een observationeel onderzoek verricht onder patiënten die radiotherapie en temozolomide ontvingen en patiënten die alleen bestraald zijn. Alle patiënten van 18 tot 70 jaar oud met een primair en een volgens de classificatie van de World Health Organization histologisch be- vestigd supratentoriëel glioblastoma multiforme werden geïdentificeerd. Data van patiënten die radiotherapie en temozolomide ontvingen tussen januari 2005 en januari 2008 zijn uit deze databank verzameld (radio-chemotherapiegroep). Data van patiënten die alleen zijn bestraald, zijn verkregen uit deze databank vóór 2005 (radiotherapiegroep). In totaal maakten 125 patiënten met een primair GBM deel uit van het studiecohort. De mediane overleving was 12 maanden (95% BI 9,7-14,3) in de radio-chemotherapiegroep en 8 maanden (95% BI 5,3-10,7) in de radiotherapiegroep: een overlevingswinst van 4 maanden. De ongecorrigeerde
‘hazard ratio’ voor overlijden in de radio-chemotherapiegroep vergeleken met de radiotherapie- groep was 0,48 (95% BI 0,32-0,72; p<0,001). Progressievrije overleving was 7 maanden (95% BI 5,5-8,5) in de radio-chemotherapiegroep en 4 maanden (95% BI 2,9-5,1) in de radio- therapiegroep. De tweejaarsoverleving was 18% met radio-chemotherapie en 4% met alleen radiotherapie. Radio-chemotherapie met temozolomide gevolgd door adjuvant temozolomide resulteerde in graad III of IV hematologische toxische effecten bij 9% van de patiënten.
We concluderen dat ook in de dagelijkse praktijk de toevoeging van temozolomide aan radiotherapie in de behandeling van een primair glioblastoma multiforme zorgt voor een klinisch relevante overlevingswinst met beperkte hematologische toxiciteit. Dit bevestigt de ervaring van eerdere gerandomiseerde onderzoeken en onderbouwt de indicatie voor deze gecombineerde behandeling.
(Tijdschr Neurol Neurochir 2009;110:145-55)
Primair glioblastoma multiforme:
effectiviteit van temozolomide in dagelijkse praktijk
Inleiding
Gliomen maken ongeveer de helft uit van alle histo- logisch bewezen primaire centraalzenuwstelsel- tumoren bij volwassenen.1 Glioblastoma multiforme (GBM), een graad IV-glioom, is de meest voorkomende en ook meest agressieve maligne hersentumor. Necrose en endotheelproliferatie zijn de meest kenmerkende
verschijnselen van GBM.2 Het klinisch verloop is, met de best beschikbare therapie, meestal fataal met een mediane overleving van minder dan een jaar.3 Prognostische factoren voor overleving, naast be- handelingsopties, zijn de leeftijd van de patiënt, de WHO-performancestatus en de mate van resectie of biopt.1,3-13 Wanneer er een verdenking is op een
Neurofarmacotherapie
Neurofarmacotherapie
hooggradig glioom, wordt maximale resectie nage- streefd op voorwaarde dat de neurologische functies gespaard blijven. Deze cytoreductieve chirurgie is van beperkte waarde zonder adjuvante therapie. Tot 2005 bestond standaardtherapie uit chirurgische resectie gevolgd door radiotherapie, wat levensver- lengend bleek te zijn.14 Helaas resulteerde de toe- voeging van verscheidene chemotherapeutica slechts in een marginale overlevingswinst.15,16 Daarom maakte chemotherapie geen deel uit van de standaardtherapie voor GBM in Europa, maar werd enkel in studie- verband toegediend. Dit veranderde na publicatie van een studie van de European Organisation of Research and Treatment of Cancer samen met het National Cancer Institute of Canada (EORTC/NCIC) in 2005. In deze studie lieten Stupp et al. een ver- beterde overleving zien voor patiënten met een histo- logische bewezen GBM, wanneer temozolomide ge- lijktijdig aan radiotherapie en gevolgd door adjuvante temozolomide werd toegevoegd aan de standaard- therapie.17 Deze resultaten werden ook gevonden in een kleiner fase II-onderzoek van Athanassiou et al.18 Temozolomide is een nieuw, oraal, alkylerend chemo- therapeuticum met een gunstiger bijwerkingenprofiel dan andere chemotherapeutica.19 Het passeert ge- makkelijk de bloed-hersenbarrière, zodat de concen- traties in de liquor cerebrospinalis minstens 20%
van de plasmaconcentratie kan bereiken.20 Sinds de publicatie van deze studies werd temozolomide toegepast als de nieuwe gouden standaard voor patiënten met een primair GBM.
De vraag is of resultaten van gerandomiseerde, ver- gelijkende onderzoeken toegepast kunnen worden in de dagelijkse klinische praktijk. De verificatie van de behandelingseffectiviteit in de dagelijkse praktijk is daarom een belangrijke toevoeging aan de
‘evidence base’ van therapieën. Het onderwerp van de huidige studie is het bepalen van de effectiviteit van temozolomide als toevoeging aan radiotherapie bij patiënten met een primair GBM in de dagelijkse praktijk. Hiertoe verrichtten wij een observationeel onderzoek in het Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC) onder patiënten die radiothera- pie èn temozolomide ontvingen en een historische controlegroep van patiënten die alleen bestraald zijn.
Patiënten en Methoden Studiedoelen
Primair eindpunt in deze studie is de mediane over- leving. Overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de startdatum van de radiotherapie tot de overlijdens- datum. Secundaire eindpunten zijn progressievrije overleving, tweejaarsoverleving en toxiciteit. Progressie-
22 18
14 10
6
1 week
4 weken
4 weken 5 dagen
RT: focale radiotherapie, 60 Gy gedurende 6 weken naar tumorvolume + marge van 2-3 cm
TMZ: temozolomide (Temodal®, Temodar®)
gedurende RT: dagelijks 75 mg/m2 (inclusief weekeinden) gedurende 42 dagen toediening 1-2 uur voor RT of ’s morgens op dagen zonder RT anti-emetica: metoclopramide, alleen op indicatie vóór initiële doses adjuvant: dagelijks 150-200 mg/m2 op dag 1-5, tot 6 cycli
anti-emeticaprofylaxe met metoclopramide of een 5-HT3-antagonist
Pneumocystis carinii-pneumonieprofylaxe alleen gedurende continue TMZ-toediening (lymfocytopenie):
pentamidine-inhalatie of trimethoprim/sufametoxazol driemaal per week
5 dagen 5 dagen
x 6 cycli PCP-profylaxe
dagelijks TMZ x 42 dagen
RT 30 x 2 Gy
Figuur 1. Behandelingsschema voor het glioblastoom volgens de EORTC/NCIC-studie.
3
vrije overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de startdatum van de radiotherapie tot de dag van ziekteprogressie of overlijden. De exacte overlijdens- datum werd verkregen uit een online databank van het Bevolkingsregister via het Maastricht Radiation Oncology Centre. De veiligheid en verdraagbaarheid van temozolomide werd in de radio-chemotherapie- groep bepaald door de hematologische en niet- hematologische toxiciteitsdata te verzamelen uit medische dossiers en routinebloedonderzoeken.
Hoewel The National Cancer Institute de Common Toxicity Criteria in 2006 herzien heeft (versie 3.0), is in dit onderzoek toch versie 2.0 gebruikt om de toxische effecten te classificeren, zodat er beter ver- geleken kon worden met eerdere onderzoeken.
Selectie
In het MUMC is sinds 1991 een databank bijge-
houden, waarin alle neuro-oncologische patiënten zijn opgeslagen die besproken werden in de wekelijkse neuro-oncologiebespreking. Patiënten die niet be- sproken zijn in de neuro-oncologiebesprekingen, maar wèl zijn geregistreerd in de pathologiedatabank PALGA met een histologische GBM-diagnose, zijn hieraan toegevoegd. Alle patiënten van 18 tot 70 jaar oud met een primair en een volgens de World Health Organization (WHO)-classificatie histologisch bevestigd supratentoriëel glioblastoma multiforme werden geïdentificeerd. De radio-chemotherapiegroep werd geselecteerd uit de patiënten van nà 2005, omdat sindsdien temozolomide als standaardbehandeling geïmplementeerd is. Hieruit volgend werd de radio- therapiegroep geselecteerd uit de patiënten van vóór 2005.
Subtypes van GBM, de zogenoemde reuzencel en het gliosarcoom, werden eveneens geïncludeerd. Exclusie
Patiëntenkenmerk Radiotherapie (N=58) Radio-chemotherapie (N=67)
waarde (%) waarde (%)
leeftijd (jaren)
mediaan 56 57
spreiding 33-70 25-70
geslacht (aantal)
man 29 (50) 47 (70)
vrouw 29 (50) 20 (30)
WHO-performancestatus (aantal)
0 23 (40) 25 (37)
1 24 (41) 30 (45)
2 8 (14) 11 (16)
3 3 (5) 1 (2)
mate van chirurgie (aantal)
biopsie 33 (57) 30 (45)
partiëel 11 (19) 12 (18)
macroscopisch compleet 14 (24) 25 (37)
tijd van diagnose tot behandeling (weken)
mediaan 5,9 3,9
spreiding 0,7-18 2-8,4
corticosteroïdtherapie (aantal)
ja 39 (67) 46 (69)
nee 5 (9) 20 (30)
ontbrekende gegevens 14 (24) 1 (2)
subtype glioblastoom (aantal)
reuzencel 1 (2) 6 (9)
Tabel 1. Patiëntenkenmerken.
Neurofarmacotherapie
vond plaats van het secundair GBM, vastgelegd door een eerdere histopathologische diagnose van een lageregraadsastrocytoom. In geval van twijfel bij een klinisch beloop langer dan 1 jaar werd door de patholoog verder immunohistochemisch onderzoek uitgevoerd om de diagnose ‘primair GBM’ te be- vestigen of te verwerpen. Patiënten met gliomatosis cerebri werden geëxcludeerd, alsook patiënten met chemotherapie in de voorgeschiedenis.
Behandeling
Alle patiënten ondergingen eerst een chirurgische ingreep voorafgaand aan de radiotherapie. De uitge- breidheid van de ingreep werd gedefinieerd als biopsie, partiële resectie of macroscopisch complete resectie.
Deze informatie werd verkregen uit het chirurgisch verslag en de postoperatieve beeldvorming in geval dit was uitgevoerd. In de radio-chemotherapiegroep ontvingen patiënten combinatietherapie met radio- therapie en gelijktijdig temozolomide, gevolgd door adjuvant temozolomide (zie het behandelingsschema in Figuur 1, pagina 146). De patiënten in de referentie- groep ontvingen alleen radiotherapie. Bestraling be- stond uit lokale bestraling in een dagelijkse dosis van 2 Gy, 5 dagen per week, gedurende 6 weken (totale dosis 60 Gy). Begeleidende chemotherapie bestond uit temozolomide in een dosisschema van 75 mg/m2 per dag, 7 dagen per week, gedurende 42 opeenvolgende dagen tijdens de gehele bestralings- periode. Na een rustpauze van 4 weken ontvingen de patiënten vervolgens tot 6 cycli adjuvante temozo- lomide volgens een dosisschema van 150 tot 200 mg/
m2, op dag 1 tot 5, elke 28 dagen. Co-trimoxazol werd gegeven als profylaxe tegen Pneumocystis carinii. Anti- emetica, anticonvulsiva en corticosteroïden werden alleen op indicatie voorgeschreven.
Behandelingsepisode Voltooid (%) week 3 van combinatiefase 100,0 week 5 van combinatiefase 97,0 totale combinatiefase 92,5
cyclus 1 74,6
cyclus 2 73,1
cyclus 3 70,1
cyclus 4 44,7
cyclus 5 43,2
cyclus 6 40,3
Tabel 2. Temozolomide-compliantie.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
radiotherapie radio-chemotherapie 'censored'
cumulatieve overleving
0 10 20 30 40 50 60
algehele overleving
Figuur 2. Kaplan-meiercurve van overleving bij radio-chemotherapie versus alleen radiotherapie. P<0,001, ‘censored’=nog in leven aan het einde van studieperiode op 8 juli 2008.
3
Wanneer klinische en radiologische progressie van het glioblastoom optrad, werden patiënten beoor- deeld op basis van de WHO-performancestatus en werd er verdere therapie aangeboden in de vorm van chirurgie, herbestraling, tweedelijns-chemotherapie of palliatieve zorg.
Statistische analyse
Overleving en progressievrije overleving werden ge- analyseerd met behulp van de kaplan-meiermethode.
Het cox-‘proportional hazards’-model werd gebruikt om de uiteindelijke ‘hazard ratio’ (HR) te corrigeren voor ‘confounding’ en het verhogen van de statistische efficiëntie. De prognostische factoren waren leeftijd, geslacht, WHO-performancestatus en uitgebreidheid van de operatie; volgens de literatuur zijn dit de prognostische factoren voor de overleving.1,3-13 P- waarden lager dan 0,05 werden als statistisch signifi- cant beschouwd. Statistische analyse werd uitgevoerd met het computerprogramma Statistical Package for the Social Sciences 15.0 (SPSS, Inc.; Chicago, IL, VS).
Resultaten Patiënten
Honderdvijfentwintig patiënten met een primair GBM werden geselecteerd. Kenmerken van de patiënten staan beschreven in Tabel 1 (pagina 147). De mediane leeftijd was 56 jaar en man-vrouwratio is 1,55. De initiële klachten waren motorische symptomen bij 34% van de patiënten, hoofdpijn bij 45%, epileptische insulten bij 33%, persoonlijkheidsveranderingen bij
12% en spraak-taalstoornissen bij 26%. Een macro- scopisch complete procedure, een partiële procedure en alleen een biopsieprocedure werden uitgevoerd bij respectievelijk 31%, 18% en 50% van de patiënten.
De radio-chemotherapiegroep bestond uit 67 patiënten en de radiotherapiegroep uit 58 patiënten. De mediane tijd vanaf de pathologisch-anatomische diagnose tot de start van de behandeling was 5,9 weken in de radiotherapiegroep en 3,9 weken in de radio-chemo- therapiegroep. De basiskenmerken van de patiënten waren niet in evenwicht qua geslacht, mate van re- sectie, corticosteroïdgebruik, reuzencel en wachttijd vanaf de diagnose tot de start van de behandeling.
Behandeling
De mediane bestralingsdosis was 60 Gy (spreiding 4-60 Gy). Tien patiënten (8%) stopten voortijdig met de radiotherapie; redenen hiervoor waren ziekte- progressie en overlijden. Van de 67 patiënten die radio-chemotherapie waren gestart, voltooide 93% de combinatiefase met radiotherapie en temozolomide.
Van de 67 patiënten in de radio-chemotherapiegroep startte 75% na de 4 weken durende pauze adjuvante therapie met temozolomide. Van de radio-chemo- therapiegroep stopte 70% na 3 cycli met temozolomide en 40% (van de 67 patiënten) heeft uiteindelijk 6 cycli voltooid (zie Tabel 2). De belangrijkste reden om de gelijktijdige en/of adjuvante temozolomidetherapie niet af te maken, was ziekteprogressie bepaald door klinische achteruitgang en/of radiologische progressie.
Vijf patiënten (7,5%) in de radio-chemotherapie- groep stopten de therapie vanwege toxische effecten.
Variabele Radiotherapie (N=47) Radio-chemotherapie (N=66)
waarde (95% BI) waarde (95% BI)
mediane overleving (maanden) 8,0 (5,3-10,7) 12,0 (9,7-14,3)
algehele overleving (%)
6 maanden 57,4 78,8
12 maanden 23,4 46,8
24 maanden 4,3 18,2
mediane progressievrije overleving (maanden) 4,0 (2,9-5,1) 7,0 (5,5-8,5) progressievrije overleving (%)
6 maanden 34,0 56,1
12 maanden 6,4 26,6
24 maanden 2,1 9,5
Tabel 3. Overleving.
Neurofarmacotherapie
Overleving en progressie
Het einde van de onderzoeksperiode was 8 juli 2008;
op deze dag is de status van overlijden of het nog in leven zijn vastgesteld. Met het doel de statistische efficiëntie te verhogen en te corrigeren voor mogelijke
‘confounding’-factoren door ongelijke groepssamen-
stelling ten aanzien van patiëntenkenmerken, werd het cox-‘proportional hazards’-model gebruikt. Factoren waren leeftijd, geslacht, WHO-performancestatus en mate van chirurgie. Het gebruik van corticosteroïden zou ook als factor toegevoegd kunnen worden, maar door incomplete verslaglegging van het corticosteroïd-
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
radiotherapie radio-chemotherapie 'censored'
cumulatieve overleving
0 10 20 30 40 50
progressievrije overleving
Figuur 3. Kaplan-meiercurve van progressievrije overleving bij radio-chemotherapie versus alleen radiotherapie. P=0,003,
‘censored’=nog in leven aan het einde van studieperiode op 8 juli 2008.
50 40 30 20 10 0
overleving (maanden)
wachttijd (weken) radiotherapie
0,0 2,0 4,0 6,0
50 40 30 20 10 0
overleving (maanden)
wachttijd (weken) radio-chemotherapie
0,0 2,0 4,0 6,0
Figuur 4. Correlatie tussen wachttijd en overleving in de radiotherapiegroep (A) en de radio-chemotherapiegroep (B).
A B
3
gebruik in de radiotherapiegroep, hebben we deze variabele niet gebruikt in de verdere analyse. Verder signaleerden we een ongelijkheid in beide cohorten ten aanzien van de wachttijden. Aangezien wacht- tijden - bepaald vanaf de histopathologische diagnose tot de behandeling - van langer dan 7,5 week alleen voorkwamen in de radiotherapiegroep, hebben we patiënten met een wachttijd langer dan 7,5 week niet meegenomen in de verdere analyse. De ongecorri- geerde HR voor overlijden in de radio-chemotherapie- groep vergeleken met de radiotherapiegroep in de huidige studie was 0,48 (95% BI 0,32-0,72; p<0,001).
De gecorrigeerde HR voor overlijden was nagenoeg gelijk: 0,47 (95% BI 0,29-0,73; p=0,001) wat duidt op weinig tot geen ‘confounding’. De kaplan-meier- methode liet een mediane overleving zien van 12 maanden (95% BI 5,3-10,7) in de radio-chemo- therapiegroep en 8 maanden (95% BI 9,7-14,3) in de radiotherapiegroep: een overlevingswinst van 4 maan- den (zie Figuur 2, pagina 148, en Tabel 3, pagina 149).
De ongecorrigeerde HR voor overlijden of ziekte- progressie in de radio-chemotherapiegroep vergeleken met de radiotherapiegroep was 0,58 (95% BI 0,39- 0,85; p=0,006). De gecorrigeerde HR voor overlijden of ziekteprogressie, na correctie voor leeftijd, geslacht,
WHO-performancestatus en mate van chirurgie in de radio-chemotherapiegroep vergeleken met de radio- therapiegroep was 0,59 (95% BI 0,38-0,91; p=0,016).
De mediane progressie-vrije overleving was 7 maanden (95% BI 5,5-8,5) met radio-chemotherapie en 4 maanden (95% BI 2,9-5,1) met alleen radiotherapie (zie Figuur 3 en Tabel 3, pagina 149). De tweejaars- overleving was 18% in de radio-chemotherapiegroep en 4% in de radiotherapiegroep.
Vanwege het verschil in wachttijden in beide cohorten (zie Tabel 1, pagina 147), zelfs na verwijdering van de wachttijden langer dan 7,5 week, corrigeren we voor mogelijke ‘confounding’ van deze variable door deze ook toe te voegen aan de cox-regressie. De ge- corrigeerde HR voor overlijden van patiënten be- handeld met radio-chemotherapie vergeleken met alleen radiotherapie is 0,42 (95% BI 0,24-0,73;
p=0,002). Aangezien dit verband sterker werd na deze laatste correctie, onderzochten we de correlatie tussen wachttijd en overleving in beide groepen apart. In de radiotherapiegroep hebben de wachttijd en de overleving een positief verband dat het gevolg kan zijn van patiëntenselectie. In de radio-chemotherapie- periode bestaat juist een gering (logischer) omgekeerd verband (zie Figuur 4).
Toxiciteit
Gedetailleerde gegevens over de toxiciteit zijn in de radiotherapiegroep niet gerapporteerd. In de radio- chemotherapiegroep, werd van elke patiënt de temo- zolomidegerelateerde hematotoxiciteit vastgelegd.
Volgens de Common Toxicity Criteria versie 2.0 hadden 5 patiënten een graad III-trombocytopenie.
Van deze patiënten bleken 3 patiënten ook te lijden onder een graad III-leukopenie en één patiënt onder een anemie. Een graad IV-trombocytopenie en -leukopenie werden slechts geïdentificeerd bij één patiënt. In totaal hadden 6 patiënten (9%) enig type
Graad* Radio-chemotherapie (N=66) aantal (%)
III 5 (7,5)
IV 1 (1,5)
totaal III/IV 6 (9,0)
*Volgens ‘Common Toxicity Criteria’, Versie 2.0
Tabel 4. Hematologische toxiciteit.
Type behandeling Radiotherapie (N=47) Radio-chemotherapie (N=66)
aantal (%) aantal (%)
heroperatie 0 (0) 4 (6)
herbestraling 1 (2) 6 (9)
chemotherapie 8 (17) 12 (18)
temozolomide 8 (17) 8 (12)
anders dan temozolomide 0 (0) 4 (6)
Tabel 5. ‘Salvage’-therapie.
Neurofarmacotherapie
van een graad III of IV hematologisch toxisch effect (zie Tabel 4, pagina 151). In 5 gevallen moest de temozolomide gestaakt worden. Afgezien hiervan leden 4 patiënten (6%) in de radio-chemotherapie- groep aan een trombo-embolische complicatie en 2 patiënten (3%) lieten verhoogde leverfuncties zien.
Behandeling na ziekteprogressie
Op het moment van ziekteprogressie onderging 4%
in beide behandelingsgroepen een tweede chirurgi- sche ingreep, 7 patiënten kregen een herbestraling, 16 patiënten ontvingen extra cycli temozolomide en 4 patiënten ontvingen een andere tweedelijns- chemotherapie. In totaal ontving 17% van de patiënten in de radio-chemotherapiegroep en 18% van de patiënten in de radiotherapiegroep ‘salvage’-chemo- therapie (zie Tabel 5, pagina 151). ‘Salvage’-chemo-
therapie bestond uit temozolomide bij 67% van de patiënten in de radio-chemotherapiegroep en 100%
van de patiënten in de radiotherapiegroep.
Discussie
Sinds de publicatie van gerandomiseerde onderzoeken waarin patiënten met GBM een toename van over- leving laten zien wanneer zij behandeld worden met radiotherapie èn temozolomide, is deze therapie ge- implementeerd als standaardbehandeling. Wij voerden een observationeel onderzoek uit in het MUMC om de toepasbaarheid van deze ingestelde behandeling met temozolomide ook in de dagelijkse praktijk te testen. Hierin vergeleken we de overleving in een patiëntencohort behandeld met radio-chemotherapie met de overleving in een historische controlegroep
Huidige studie Stupp et al.17
Patiëntenkenmerk RT RT+TMZ RT RT+TMZ
leeftijd (jaren)
mediaan 56 57 57 56
geslacht (%)
man 50 70 61 64
vrouw 50 30 39 36
WHO-performancestatus (%)
0 40 37 38 39
1 41 45 49 47
2 14 16 12 13
3 5 2 0 0
mate van chirurgie (%)
biopsie 57 45 16 17
partiëel 19 18 45 44
macroscopisch compleet 24 37 40 39
tijd van diagnose tot behandeling (weken)
mediaan 5,9 3,9 5,0 5,0
corticosteroïdtherapie (%)
ja 67 69 75 67
nee 9 30 24 33
ontbrekende gegevens 24 2 <1 0
subtype glioblastoom (%)
reuzencel 2 9 ? ?
RT=radiotherapie, TMZ=temozolomide.
Tabel 6. Patiëntenkenmerken - vergelijking met EORTC/NCIC-studie.
3
die enkel bestraald was. De huidige studie toont aan dat temozolomide ook effectief is in de dagelijkse klinische praktijk, hoewel deze effectiviteit iets anders is dan in gerandomiseerde onderzoeken.
Omdat men voorzichtig moet zijn met vergelijkingen tussen uitkomsten in een observationeel onderzoek en een fase III-onderzoek, hebben we de patiënten- kenmerken in de huidige studie met die van het EORTC/NCIC-onderzoek vergeleken (zie Tabel 6).
Afgezien van biopsie en wachttijd komen de patiënten- kenmerken in beide studies vrijwel overeen.
De huidige studie laat een mediane overleving van 12,0 maanden zien in de radio-chemotherapiegroep en 8,0 maanden met alleen radiotherapie. De mediane overlevingswinst in de huidige studie is 4,0 maanden, wat lager is dan de 5,7 maanden in de studie van Athanassiou et al, maar hoger is dan de 2,5 maand mediane overlevingswinst die werd aangetoond door Stupp et al. (zie Tabel 7)17,18 De lagere mediane over- levingswinst in onze studie en in het EORTC/NCIC-
onderzoek kan deels verklaard worden door de ver- schillende temozolomidetoedieningsschema’s tijdens de adjuvante cycli. In de studie van Athanassiou et al. was de temozolomidedosis tijdens de gelijktijdige fase met radiotherapie precies hetzelfde, maar tijdens de adjuvante fase werd temozolomide elke 2 in plaats van elke 4 weken gegeven.
In onze studie startte 75% van de patiënten de adju- vante chemotherapie. Van deze patiënten voltooide 56% 6 cycli met temozolomide versus 47% in het EORTC/NCIC-onderzoek. Uiteindelijk heeft 40%
van alle patiënten in de radio-chemotherapiegroep de gelijktijdige en totale adjuvante behandeling met temozolomide afgemaakt. Dit percentage van patiënten die de gehele behandeling hebben vol- tooid, ligt iets hoger dan de 36,6% in de studie van Stupp et al. (zie Tabel 8). Athanassiou et al. bereikten een voltooiing van 6 cycli met temozolomide in 61,4% van de patiënten.
We vonden in de huidige studie een verschil in wachttijd tussen de radiotherapie- en radio-chemo-
Variabele Radiotherapie Radio-chemotherapie
mediaan (95% BI) mediaan (95% BI) overleving (maanden)
huidige studie 8,0 (5,5-10,5) 12,0 (9,7-14,3)
Stupp et al.17 12,1 (11,2-13,0) 14,6 (13,2-16,8)
Athanassiou et al.18 7,7 (5,3-9,2) 13,4 (9,6-17,1)
progressievrije overleving (maanden)
huidige studie 4,0 (2,9-5,1) 7,0 (5,5-8,5)
Stupp et al.17 5,0 (4,2-5,5) 6,9 (5,8-8,2)
Athanassiou et al.18 5,2 (4,0-7,4) 10,8 (8,1-14,7)
Tabel 7. Overleving - vergelijking met eerdere studies.
Studie TMZ voltooid*(%)
huidige studie 40,0
Stupp et al.17 36,6
Athanassiou et al.18 61,4
*Voltooiing van combinatiefase met temozolomide en 6 cycli van adjuvante temozolomide in radio-chemotherapiegroepen.
Tabel 8. Compliantie - vergelijking met eerdere studies.
Studie Radiotherapie Radio-chemo- (%) therapie (%)
Huidige studie 57 45
Stupp et al.17 16 17
Athanassiou et al.18 42 42
Tabel 9. Biopsie - vergelijking met eerdere studies.
Neurofarmacotherapie
therapiegroep, namelijk respectievelijk 5,9 en 3,9 weken. Deze afname in wachttijd is het gevolg van een meer tijdsefficiënte aanpak voor patiënten met GBM in de laatste jaren. Volgens de literatuur zorgt een vertraging in het ontvangen van radiotherapie voor een klinisch significante afname in de over- leving voor patiënten met glioblastoma.21-24 We onderzochten de correlatie tussen wachttijd en over- leving en toonden in de radiotherapiegroep een positief verband aan dat verantwoordelijk lijkt te zijn voor de sterkere HR na correctie voor wachttijd. De oorzaak moet waarschijnlijk gezocht worden in de selectie van minder urgente patiënten, die langer moesten wachten op radiotherapie. Het verschil in wachttijd tussen beide cohorten kan de grote over- levingswinst in de huidige studie ten opzichte van het EORTC/NCIC-onderzoek (mediane wachttijd 5 weken in beide groepen) niet verklaren.
In de huidige studie was de mediane overleving korter dan in de EORTC/NCIC-studie, hetgeen gedeelte- lijk kan worden verklaard door het grotere aantal patiënten met alleen biopsie. In de radiotherapie- en radio-chemotherapiegroep ondergingen respectievelijk 57% en 45% van de patiënten alleen biopsie versus 16% en 17% in het EORTC/NCIC-onderzoek (zie Tabel 9, pagina 153). De meeste studies met meer uitgebreide resecties hebben een significant over- levingsvoordeel aangetoond.3,5,10,12,13
In de huidige studie werd aangetoond dat de toe- voeging van temozolomide aan radiotherapie een verlenging van de mediane progressievrije overleving oplevert van 4 maanden in de radiotherapiegroep en 7 maanden in de radio-chemotherapiegroep (zie Tabel 7, pagina 153).
Overleving vanaf progressie - dit is het verschil tussen algehele overleving en progressievrije overleving - was in onze studie korter (4,0 en 5,0 maanden in
respectievelijk de radiotherapie- en de radio-chemo- therapiegroep) dan in het EORTC/NCIC-onderzoek (7,1 en 7,7 maanden), waarschijnlijk ten gevolge van minder ‘salvage’-therapie in onze studie. In deze studie ontving slechts 17% van de patiënten in de radiotherapiegroep en 18% in de radio-chemotherapie- groep ‘salvage’-chemotherapie, terwijl in het EORTC/
NCIC-onderzoek respectievelijk 72% en 58%
‘salvage’-chemotherapie ontvingen na progressie (zie Tabel 10). In het EORTC/NCIC-onderzoek onder- ging 23% van de patiënten in beide behandelings- groepen een tweede maal chirurgie, terwijl slechts 4% in onze studie een heroperatie kregen.
Conclusie
Dit observationeel onderzoek laat zien dat resultaten van het eerder uitgevoerde, gerandomiseerde onder- zoek goed toepasbaar zijn in de klinische praktijk.
Voor patiënten met primair glioblastoma multiforme, bleek temozolomide gecombineerd met radiotherapie ook in de dagelijkse klinische praktijk effectief te zijn.
Referenties
1. Ohgaki H, Kleihues P. Epidemiology and etiology of gliomas. Acta Neuro- pathol 2005;109:93-108.
2. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system.
Acta Neuropathol 2007;114:97-109.
3. Laws ER, Parney IF, Huang W, Anderson F, Morris AM, Asher A, et al.
Survival following surgery and prognostic factors for recently diagnosed malignant glioma: data from the Glioma Outcomes Project. J Neurosurg 2003;99:467-73.
4. Curran WJ Jr, Scott CB, Horton J, Nelson JS, Weinstein AS, Fischbach AJ, et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst 1993;
Radiotherapie (%) Radio-chemotherapie (%) Beide groepen (%) heroperatie
huidige studie 0 6 4
Stupp et al.17 23
‘salvage’-chemotherapie
huidige studie 17 18 18
Stupp et al.17 72 58
Tabel 10. ‘Salvage’-therapie - vergelijking met EORTC/NCIC-studie.
3
85:704-10.
5. Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR, Gokaslan ZL, Shi W, DeMonte F, et al.
A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 2001;95:190-8.
6. Kreth FW, Warnke PC, Scheremet R, Ostertag CB. Surgical resection and radiation therapy versus biopsy and radiation therapy in the treatment of glio- blastoma multiforme. J Neurosurg 1993;78:762-6.
7. Chang CH, Horton J, Schoenfeld D, Salazer O, Perez-Tamayo R, Kramer S, et al. Comparison of postoperative radiotherapy and combined postoperative radiotherapy and chemotherapy in the multidisciplinary management of malignant gliomas. A joint Radiation Therapy Oncology Group and Eastern Cooperative Oncology Group study. Cancer 1983;52:997-1007.
8. Sandberg-Wollheim M, Malmstrom P, Stromblad LG, Anderson H, Borgstrom S, Brun A, et al. A randomized study of chemotherapy with pro- carbazine, vincristine, and lomustine with and without radiation therapy for astrocytoma grades 3 and/or 4. Cancer 1991;68:22-9.
9. Slotman BJ, Kralendonk JH, Van Alphen HA, Kamphorst W, Karim AB.
Hypofractionated radiation therapy in patients with glioblastoma multiforme:
results of treatment and impact of prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;34:895-8.
10. Devaux BC, O’Fallon JR, Kelly PJ. Resection, biopsy, and survival in malignant glial neoplasms. A retrospective study of clinical parameters, therapy, and outcome. J Neurosurg 1993;78:767-75.
11. Shapiro WR, Green SB, Burger PC, Mahaley MS Jr, Selker RG, VanGilder JC, et al. Randomized trial of three chemotherapy regimens and two radiotherapy regimens and two radiotherapy regimens in postoperative treatment of malignant glioma. Brain Tumor Cooperative Group Trial 8001.
J Neurosurg 1989;71:1-9.
12. Stummer W, Reulen HJ, Meinel T, Pichlmeider U, Schumacher W, Tonn JC, et al. Extent of resection and survival in glioblastoma multiforme:
identification of and adjustment for bias. Neurosurgery 2008;62:564-76.
13. Gorlia T, Van den Bent MJ, Hegi ME, Mirimanoff RO, Weller M, Cairncross JG, et al. Nomograms for predicting survival of patients with newly diagnosed glioblastoma: prognostic factor analysis of EORTC and
NCIC trial 26981-22981/CE.3. Lancet Oncol 2008;9:29-38.
14. Walker MD, Green SB, Byar DP, Alexander E Jr, Batzdorf U, Brooks WH, et al. Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignant glioma after surgery. N Engl J Med 1980;303:1323-9.
15. Fine HA, Dear KB, Loeffler JS, Black PM, Canellos GP. Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. Cancer 1993;71:2585-97.
16. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials.
Lancet 2002;359:1011-8.
17. Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glio- blastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96.
18. Athanassiou H, Synodinou M, Maragoudakis E, Paraskevaidis M, Verigos C, Misailidou D, et al. Randomized phase II study of temozolomide and radiotherapy compared with radiotherapy alone in newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2005;23:2372-7.
19. Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, et al.
A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glio- blastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000;83:588-93.
20. Ostermann S, Csajka C, Buclin T, Leyvraz S, Lejeune F, Decosterd LA, et al. Plasma and cerebrospinal fluid population pharmacokinetics of temo- zolomide in malignant glioma patients. Clin Cancer Res 2004;10:3728-36.
21. Irwin C, Hunn M, Purdie G, Hamilton D. Delay in radiotherapy shortens survival in patients with high grade glioma. J Neurooncol 2007;85:339-43.
22. Do V, Gebski V, Barton MB. The effect of waiting for radiotherapy for grade III/IV gliomas. Radiother Oncol 2000;57:131-6.
23. Burnet NG, Jena R, Jefferies SJ, Stenning SP, Kirkby NF. Mathematical modelling of survival of glioblastoma patients suggests a role for radiotherapy dose escalation and predicts poorer outcome after delay to start treatment.
Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006;18:93-103.
24. Lutterbach J. Live fast, die early? The deleterious effects of waiting time in patients with glioblastoma. Anticancer Drugs 2003;14:447-8.
Aanwijzingen voor de praktijk
1. Temozolomide gecombineerd met radiotherapie zorgt voor een 4 maanden langere mediane overleving.
2. Radio-chemotherapie met temozolomide resulteerde in graad III of IV hematologische toxische effecten bij 9% van de patiënten.
3. De resultaten van A2-‘level of evidence’-onderzoek waren toepasbaar in de praktijk.
