Utrecht, 14 januari 2008
Update NHG-Standpunt rosiglitazon en pioglitazon: aanbevelingen ongewijzigd.
De ontwikkelingen rond rosiglitazon en pioglitazon volgen elkaar in snel tempo op. De European Medicines Agency (EMEA) waarschuwt voor het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met (een verleden van) een ischemische hartziekte, vanwege mogelijk een kleine toename van de kans op een ischemische hartziekte zonder een groter sterfterisico. Verder stelt de EMEA dat combinatie van rosiglitazon met insuline alleen in uitzonderlijke situaties en onder nauwlettend toezicht is toegestaan, vanwege een mogelijke toename van de kans op vochtretentie en hartziekte. Rosi- en pioglitazon mogen beiden niet gebruikt worden bij patiënten met (een verleden van) hartfalen.1 De U.S. Food and Drug Administration (FDA) daarentegen concludeert dat er niet genoeg bewijs is dat rosiglitazon in vergelijking met andere orale bloedglucoseverlagende middelen een groter risico geeft op een ischemische hartziekte of sterfte.2 Wel heeft de FDA bepaald dat de fabrikant, voorschrijver en patiënt moet waarschuwen voor een potentiële toename van de kans op ischemische hartziekte. Ook de meningen van experts in de verschillende wetenschappelijke tijdschriften lopen uiteen. Omdat dit vragen oproept geeft het NHG een update van het standpunt van juli 2007. De voornaamste vraag betreft de cardiovasculaire veiligheid van de glitazonen. Daarnaast zijn er vragen over vochtretentie, hartfalen en het risico op fracturen. In onderstaand bericht bespreken wij beide middelen afzonderlijk. De aanbevelingen blijven in grote lijn ongewijzigd.
Cardiovasculaire veiligheid rosiglitazon
Een meta-analyse van 42 onderzoeken, waarin rosiglitazon als monotherapie werd vergeleken met placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen, laat zien dat gebruik van rosiglitazon geassocieerd is met een significante toename van het aantal hartinfarcten (odds ratio (OR): 1,43; 95%-BI: 1,03-1,98) en een niet- significante toename van de sterfte aan cardiovasculaire oorzaken (OR: 1,64; 95%-BI: 0,98-2,74).3
In september 2007 verscheen een meta-analyse van vier dubbelblinde, gerandomiseerde onderzoeken (met een duur van 12 maanden of langer) naar het langetermijnrisico van cardiovasculaire incidenten door rosiglitazon.4 Ook uit deze meta-analyse bleek dat rosiglitazon de kans op een myocardinfarct significant verhoogt (RR: 1,42; 95%-BI: 1,06-1,91), evenals de kans op hartfalen (RR: 2,09; 95%-BI: 1,52-2,88). De kans op overlijden door een cardiovasculaire oorzaak nam evenwel niet toe (RR: 0,90; 95%-BI: 0,63-1,26).
Kort daarna verscheen een meta-analyse waarin één extra onderzoek werd meegenomen (dus totaal vijf onderzoeken). Deze meta-analyse laat eveneens een verhoogde kans op hartfalen zien (RR: 1,72; 95%-BI:
1,21-2,42), maar niet op cardiovasculair overlijden door rosiglitazon.5
Een Cochrane review (18 RCT’s) liet zien dat rosiglitazon het risico op oedeem significant verhoogt (OR:
2,27; 95%-BI: 1,83-2,81) en een significante gewichtstoename (5 kg) geeft, zonder dat er voordelen zijn wat betreft glycemische instelling, morbiditeit, mortaliteit, kosten en kwaliteit van leven.6
Recent verscheen een case-controle analyse van een cohort patiënten van 66 jaar of ouder met diabetes type 2, die tussen 2002 en 2005 minimaal één oraal bloedglucoseverlagend middel gebruikten (n=159.026).7 De mediane follow-up was bijna vier jaar. De primaire uitkomstmaat was bezoek aan de eerste hulp of opname in verband met hartfalen. Secundaire uitkomstmaten waren myocardinfarct en totale sterfte. Gebruik van glitazon was in vergelijking met andere (combinaties van) orale bloedglucoseverlagende middelen geassocieerd met een significante toegenomen kans op hartfalen (RR: 1,98 (95%-BI: 1,44-2,72), myocardinfarct (RR: 1,76 (95%-BI: 1,27-2,44) en sterfte (RR: 1,47 (95%-BI: 1,12-1,93), dit verhoogde risico leek alleen te gelden voor rosiglitazon, maar het aantal pioglitazon slikkers was beperkt.
Het wachten is nog op de definitieve resultaten van de zogenaamde RECORD-studie. In dit onderzoek wordt rosiglitazon in combinatie met metformine of een sulfonylureum vergeleken met metformine plus een sulfonylureum. Het samengestelde primaire eindpunt is een samenstelling van ziekenhuisopnamen of overlijden door cardiovasculaire oorzaken.Een ongeplande interim-analyse na een gemiddelde follow-up van bijna vier jaar liet zien dat in de rosiglitazon groep ten opzichte van de controle groep significant meer hartfalen voorkwam. Er was echter geen verschil in aantal myocardinfarcten, cardiovasculaire en totale sterfte, maar het aantal incidenten was beperkt.8
Cardiovasculaire veiligheid pioglitazon
Recent verscheen een meta-analyse van 19 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken naar de kans op ischemische cardiovasculaire incidenten door pioglitazon.9 In de geïncludeerde onderzoeken werd pioglitazon (al dan niet gecombineerd met metformine of sulfonylureumderivaat of insuline) vergeleken met placebo of met gebruikelijke bloedglucose verlagende medicatie. De primaire uitkomstmaat (sterfte, myocardinfarct of CVA) trad significant minder vaak op bij pioglitazon dan bij de controlegroep (RR: 0,82; 95%-BI: 0,72-0,94).
Hartfalen kwam wel vaker voor in de pioglitazongroep (RR: 1,41; 95%-BI: 1,14-1,76), maar de mortaliteit steeg niet. De effecten van pioglitazon bleken onafhankelijk van de duur van het onderzoek, de aard van de controlebehandeling en de aan- of afwezigheid van cardiovasculaire aandoeningen. Een andere meta-analyse van twee onderzoeken geeft ook een verhoging van het risico op hartfalen (RR: 1,32; 95%-BI: 1,04-1,68), maar niet op cardiovasculaire sterfte door het gebruik van pioglitazon.5
In het hierboven beschreven case-controle onderzoek werd geen associatie gevonden tussen het slikken van pioglitazon en een grotere kans op hartfalen, myocardinfarct of stertfte.7 Maar het aantal patiënten dat pioglitazon gebruikte was waarschijnlijk te klein om een verband met deze ongewenste effecten aan te tonen.
Meer kans op botbreuken
Langdurig gebruik van glitazonen verhoogt de kans op (voornamelijk distaal gelocaliseerde) fracturen. De EMEA en de fabrikanten waarschuwen tegen dit verhoogde risico. Het risico op een arm- hand- en voetfractuur bij rosiglitazon blijkt 2,74 per 100 patiëntgebruiksjaren, vergeleken met 1,54 voor metformine en 1,29 voor glibenclamide. Vrouwen die pioglitazon gebruiken hebben een extra risico van 0,8 fracturen per 100 gebruiksjaren.10 Een observationele studie gaf al eerder een relatie aan tussen botverlies en het gebruik van glitazonen door oudere vrouwen (70-79 jaar).11 Rosiglitazon gaf al na 14 weken gebruik door postmenopauzale vrouwen een remming van botvorming en afname van botdichtheid.12 Afname van botdichtheid tijdens gebruik van rosiglitazon is ook bij mannen waargenomen.13
Waarschijnlijk is het verhoogde fractuurrisico een klasse-effect, verklaarbaar uit het werkingsmechanisme (stimulatie van PPAR-γ-receptor in de celkern, die ook in botcellen voorkomt).
NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2: ongewijzigd
Onduidelijk is of er sprake is van klasse-effecten van de glitazonen.14 Beide middelen zijn gecontraindiceerd bij hartfalen, geven vochtretentie en een verhoogde kans op botbreuken. Meer onderzoek zal vooral antwoord moeten geven op de vraag of rosiglitazon en pioglitazon wat betreft andere cardiovasculaire (bij)werkingen over één kam kunnen worden geschoren. De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 beveelt rosiglitazon niet aan, terwijl voor pioglitazon slechts een zeer beperkte plaats is ingeruimd als toevoeging aan metformine bij patiënten met overgewicht (BMI>27) en een hart- of vaatziekte, maar zónder hartfalen of een verhoogde kans daarop. Deze groep patiënten zal in de dagelijkse praktijk niet groot zijn. Met de huidige gegevens blijft terughoudendheid bij het gebruik van glitazonen gewenst.
Adviezen
Concluderend geven de ontwikkelingen geen aanleiding de aanbevelingen in de standaard ten aanzien van het beperkt gebruik van pioglitazon te herzien. Vooruitlopend op meer gegevens adviseren wij huisartsen om bij controle van patiënten die een glitazon gebruiken actief de recente berichtgeving te bespreken. Heroverweeg hierbij de indicatie voor een glitazon, vervang rosiglitazon door een ander bloedglucoseverlagend middel en volg het stappenplan uit de NHG-Standaard.
1. http://www.emea.europa.eu, 2. www.fda.gov
3. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457-71.
4. Singh,S, Loke YK, Furberg CD. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone. A meta-analysis.
JAMA 2007;298(10):1189-95.
5. Lago RM, Singh PP, Nesto RW. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2007;370:1129-36.
6. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH. Rosiglitazone for type 2 diabetes mellitus.
Cochrane Database Syst rev. 2007;3(3):CD006063.
7. Lipscombe LL, Gomes T, Levesque LE, Hux JE, Juurlink DN, Alter DA. Thiazolidinediones and cardiovascular outcomes in older patients with diabetes. JAMA 2007 ;298 :2634-43.
8. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes — An interim analysis. N Engl J Med 2007;357. Gepubliceerd op 5 juni op www.nejm.org.
9. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. A meta-analysis of randomized trials. JAMA 2007;298(10):1180-8.
10. Hampton T. Diabetes drugs tied to fractures in women. JAMA 2007;297:1645.
11. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Vittinghoff E, Palermo L, Lecka-Czernik B, Feingold ES, et al. Thiazolidinedione use and bone loss in older diabetic adults. J Clin Endocrinol Metab 2006:91:3349-54.
12. Grey A, Bolland M, Gamble G, Wattie D, Horne A. Davidson J, Reid IR. The peroxisome prolieferator- activated receptor-Y-agonist rosiglitazon decreases bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women: a randomised, controlled trial. J Clin Endocrin Metab 2007;92:1305-10.
13. Yaturu S, Bryant B, Jain SK. Thiazolidinedione treatment decreases bone mineral density in type 2 diabetic men. Diab Care 2007;30(6):1574-6.
14. Goldberg RB, Kendall DM, Deeg MA, Buse JB, Zagar AJ, Pinaire JA, et al. A Comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 2005; 28: 1547-54.
