VU Research Portal
Acquired Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors
in Non-Small Cell Lung Cancer
Kuiper, J.L.
2016
document version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Link to publication in VU Research Portal
citation for published version (APA)
Kuiper, J. L. (2016). Acquired Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer.
General rights
Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights. • Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research. • You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain
• You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal ?
Take down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
E-mail address:
vuresearchportal.ub@vu.nl
Dutch summary and clinical implications
(Nederlandse samenvatting en klinische implicaties)
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 179
10
B
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Dit proefschrift beschrijft de resultaten van klinische studies met niet-kleincellig longkanker (NSCLC) patiënten met een mutatie in de epidermale groei factor receptor (EGFR) en NSCLC-patiënten die resistentie hebben ontwikkeld tegen behandeling met een tyrosine kinase remmer (TKI) gericht tegen EGFR. In het eerste deel van dit proefschrift wordt het onderzoek naar diagnostiek en respons-predictie bij deze patiënten beschreven en het tweede deel richt zich op de behandeling van deze patiënten. In dit hoofdstuk worden de resultaten van dit proefschrift samengevat en de klinische implicaties van de onderzoeksresultaten besproken. Deel 1: Diagnostiek en predictie van respons bij EGFR-gemuteerd NSCLC
Hoofdstuk 2 beschrijft de resultaten van een retrospectieve studie onder Nederlandse
NSCLC-patiënten met een EGFR-mutatie naar het vóórkomen van niet-klassieke EGFR-mutaties en uitkomst van behandeling met EGFR-TKIs. De prevalentie van EGFR exon 20 inserties en bijzondere EGFR-mutaties in dit cohort kwam overeen met eerder gepubliceerde resultaten in niet-Aziatische populaties. Patiënten met een EGFR exon 20 insertie hadden een korte progressie-vrije en algemene overleving bij behandeling met een EGFR-TKI. Ook patiënten met een bijzondere EGFR-mutatie hadden een kortere progressie-vrije en algemene overleving bij behandeling met een TKI vergeleken met patiënten met klassieke EGFR-mutaties, maar dit varieerde sterk onder de verschillende typen bijzondere EGFR-mutaties.
In hoofdstuk 3 worden 66 EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten beschreven die een herbiopt hebben ondergaan na behandeling met een EGFR-TKI. Een deel van deze patiënten heeft meerdere herbiopten gehad na latere lijnen van behandeling. Na de eerste behandeling met een EGFR-TKI werd bij 52% van de patiënten de T790M mutatie gedetecteerd in het herbiopt. Zevenentwintig patiënten ondergingen meer herbiopten na latere lijnen van behandeling. Bij 37% van deze patiënten veranderde de T790M-status in (één van) deze biopten ten opzichte van het eerste herbiopt na behandeling met een EGFR-TKI. Hieruit kan geconcludeerd worden dat de T790M-status van een individuele patiënt dynamisch is gedurende de behandeling.
In hoofdstuk 4a beschrijven we het gebruik van een innovatieve manier van beeldvorming met [11C] erlotinib PET-scans bij een EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënt. In vergelijking met de scan die voorafgaand aan de EGFR-TKI behandeling gemaakt werd, liet de scan na afloop van deze behandeling een duidelijke tumor heterogeniteit zien. Mogelijk kunnen dit soort imaging-technieken in de toekomst een rol spelen bij het detecteren van tumor-heterogeniteit bij de behandeling van EGFR-gemuteerd NSCLC.
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 Chapter 10B 180
Hoofdstuk 5 beschrijft de resultaten van het gebruik van de serum biomarker VeriStrat
in een fase II studie met (ongeselecteerde) stadium IIIB/IV NSCLC-patiënten die werden behandeld met erlotinib en sorafenib. De twee groepen werden gecategoriseerd door VeriStrat serummonsters in VeriStrat ‘Good’ en VeriStrat ‘Poor’. Er werd een significant verschil tussen deze twee groepen gevonden wat betreft algemene overleving en progressie-vrije overleving, in het voordeel van de VeriStrat ‘Good’ groep. VeriStrat lijkt hierdoor bruikbaar voor het voorspellen van de kans op respons bij behandeling met erlotinib en sorafenib bij NSCLC-patiënten.
Deel 2: Behandeling van secundair resistent EGFR-gemuteerd NSCLC
In hoofdstuk 6 worden enkele uitdagingen besproken in de hedendaagse behandeling van EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten; respons-evaluatie bij EGFR-TKI behandeling, het nemen van herbiopten, EGFR-TKI resistentie mechanismen en behandelingsstrategieën bij secundaire EGFR-TKI resistentie.
In hoofdstuk 7 wordt een multicenter cohort van 356 EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten geëvalueerd naar het vóórkomen van leptomeningeale metastasen (LM), alsmede de behandeling en overleving na de diagnose van LM. Bij 32 patiënten (9.0%) werd LM gediagnosticeerd en de mediane overleving van deze patiënten was 3.1 maanden. Deze korte overleving was vergelijkbaar met eerdere data wat betreft de mediane overleving van EGFR-wildtype NSCLC-patiënten met LM (1). Desalniettemin was 43.8% en 18.8% van de patiënten na respectievelijk 6 maanden en één jaar na de diagnose LM nog in leven. Een betere performance status ten tijde van de diagnose van LM was geassocieerd met een gunstigere prognose.
Hoofdstuk 8 beschrijft de behandeling met wekelijks hoge dosis erlotinib, in
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 181
10
B
deze studie aanvaardbaar. Uit de resultaten van deze studie kan geconcludeerd worden dat behandeling met wekelijks erlotinib in hoge dosis bij EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten met progressie op eerstelijns EGFR-TKI behandeling in standaard dosis, niet effectief is.
In hoofdstuk 9 beschrijven wij een groep van 38 patiënten met vergevorderd stadium NSCLC met secundaire resistentie voor erlotinib of gefitinib, die behandeld zijn met afatinib. Ongeacht de T790M-status, was de mediane progressie-vrije overleving 2.7 maanden en de objectieve respons rate 18.4%. We vonden geen verschil in uitkomst tussen patiënten met en zonder T790M mutatie voorafgaand aan de behandeling met afatinib. Hieruit blijkt dat de T790M-status niet geassocieerd is met respons op afatinib bij patiënten met verworven resistentie voor een eerste-generatie EGFR-TKI.
KLINISCHE IMPLICATIES
De resultaten van de in dit proefschrift beschreven studies hebben verschillende implicaties voor de klinische praktijk.
Kankercellen zijn dynamisch en moleculaire evolutie kan optreden gedurende behandeling met een gerichte therapie (2). Het analyseren van tumorweefsel na het ontwikkelen van resistentie en voorafgaand aan een volgende behandeling geeft een beeld van de moleculaire samenstelling van de kanker op dat moment, waarop de clinicus zijn behandelkeuze zo mogelijk kan aanpassen. Naar aanleiding van de resultaten beschreven in hoofdstuk 3 raden wij aan om bij een EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënt na elke lijn van behandeling een herbiopt te nemen. In dit hoofdstuk toonden wij aan dat de T790M-status van een individuele patiënt gedurende de behandeling kan veranderen. Omdat de T790M-status gevolgen heeft voor de therapeutische besluitvorming, met name voor behandeling met een derde-generatie EGFR-TKI, is het belangrijk om geïnformeerd te zijn over de moleculaire tumorkarakteristieken na het ontwikkelen van resistentie voor een behandeling. Bovendien kunnen ook andere resistentie-mechanismen gedetecteerd worden, bijvoorbeeld transformatie naar kleincellig longcarcinoom of plaveiselcel carcinoom zoals beschreven in hoofdstuk 4b.
Patiënten met een niet-klassieke EGFR-mutatie (dat wil zeggen: zowel patiënten met een EGFR exon 20 insertie of deletie, als patiënten met een bijzondere EGFR-mutatie) vertegenwoordigen een heterogene groep gezien de prognose en kans op respons bij behandeling met een EGFR-TKI, die sterk varieert tussen de verschillende typen van niet-klassieke EGFR-mutaties (hoofdstuk 2). De behandeling van patiënten met niet-niet-klassieke
EGFR -mutaties hangt daarom erg af van het type niet-klassieke EGFR-mutatie. Wij adviseren
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 Chapter 10B 182
Een aanzienlijk deel van de EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten ontwikkelt leptomeningeale metastasen (hoofdstuk 7). Over het algemeen is de prognose van deze patiënten slecht, maar een klein deel heeft een betere prognose. Momenteel is de performance status ten tijde van het ontwikkelen van leptomeningeale metastasen de enige prognostische factor.
Zowel bij EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten met verworven resistentie voor een eerste-generatie EGFR-TKI in standaard dosis als bij EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten met leptomeningeale metastasen, verbetert behandeling met wekelijks, hoge dosis erlotinib de prognose niet (hoofdstuk 7 en 8b). Alhoewel uit onze resultaten blijkt dat de toxiciteit van deze behandeling acceptabel is, is er momenteel geen evidence-based reden om EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten met wekelijks, hoge dosis erlotinib te behandelen.
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 183
10
B
REFERENCE LIST
(1) Eichler AF, Kahle KT, Wang DL, et al. EGFR mutation status and survival after diagnosis of brain metastasis in nonsmall cell lung cancer. Neuro Oncol 2010 Nov,12(11), 1193-1199.
(2) Tan CS, Gilligan D, Pacey S. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2015 Sep,16(9), e447-e459.
