Nieuwe middelen voor Diabetes Mellitus

(1)

| 1

Nieuwe middelen voor Diabetes Mellitus

(verkorte versie, incl. casuïstiek)

“

Meer kennis, meer twijfel” (Goethe)

SANL.DIA.16.12.0641

(2)

(potentiële) belangenverstrengeling Zie hieronder Voor bijeenkomst mogelijk relevante

relaties met bedrijven

DVK is gedetacheerd via MedWay BV

 Sponsoring of onderzoeksgeld

 Honorarium of andere (financiële) vergoeding

 Aandeelhouder

 Andere relatie, namelijk …

Disclosure belangen spreker: Elise Bouwman

| 2 SANL.DIA.16.12.0641

(3)

Agenda:

●

NHG standpunten

●

Werking/bijwerkingen OAD en insuline

●

Indicaties/contraindicaties

●

Micro-vasculaire veiligheid

●

Marco-vasculaire veiligheid

●

^Casussen

| 3 Nieuwe diabetesmiddelen incl casuistiek SANL.DIA.16.12.0641

(4)

De postprandiale hyperglycemie kan schadelijk zijn voor de bloedvaten

●

Incidentie van myocardinfarct en overlijden bij patiënten die recent

gediagnosticeerd zijn met T2DM in functie van FPG en PPG bij inclusie

Studie DIS (n= 1139 T2DM, 11 jaar opvolging)

p<0,05

0 50 150 300 250 200

100

262

199 164 167

220 203 p=NS

Incidence of myocardial infarction (rate per 1000 patients) Incidence of mortality (rate per 1000 patients)

0 50 150 300 250 200

100

Incidentie van myocardinfarct

209 165 123 147 120

183

p=NS p<0,05

Incidentie van overlijden

PPG

FPG FPG PPG

Op de grens van normaalwaarde Te hoog Binnen de waarden

Een slechte controle van de PPG staat in verband met een  van het risico op myocardinfarct en overlijden

Hanefeld et al. Diabetologia 1996;39:1577–1583.

Yu et al. Diabetes Res Clin Pract 2010;89:1–9.

Hanefeld et al. Diabetologia 1997;20 (Suppl. 2):S123–124. German

Diabetes Intervention Study Nieuwe diabetesmiddelen incl casuistiek SANL.DIA.16.12.0641 | 4

(5)

HbA1c-streefwaarden

| 5

¹NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56(10):512- 25.

Nieuwe diabetesmiddelen incl casuistiek SANL.DIA.16.12.0641

(6)

Stappen in NHG

NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56(10):512-25.

(7)

Overzicht bloedglucose verlagende middelen

¹NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56(10):512-25.

(8)

Stap 1 NHG - Metformine

Voordelen Nadelen Kosten

• Uitgebreide ervaring

• Laag risico hypoglycemie

• Gewichtsneutraal

•  Cardiovasculaire protectie

• Gastrointestinaal

• Lactaat acidose

• B-12 tekort

• Contra indicaties

• 2dd of 3dd doseren

• Laag

| 8 Properties of anti-hyperglycemic agents. Available from:

http://www.diabetesincontrol.com/images/issues/2012/05/properties_of_anti- hyperglycemic_agents_may_2012.pdf

(9)

Stap 2 NHG - SU’s (gliclazide)

• Uitgebreide ervaring

•  Microvasculaire risico

• Voornamelijk 1dd (vb. Gliclazide 1dd 30mg)

• Hypoglycemie

• Gewichtsstijging

• Laag

(10)

Stap 2 NHG –Gliclazide en macrovasculaire complicaties

(11)

Stap 2 NHG – Gliclazide en

micro/macrovasculaire complicaties

Conclusie NHG: gliclazide is in ieder geval in observationele studies geassocieerd met een lager risico op cardiovasculaire

mortaliteit en sterfte door alle oorzaken. Het is aannemelijk dat de werkzaamheid en het veiligheidsprofiel tussen gliclazide 80mg en 30mg MR niet verschillen.

Een subanalyse van de ADVANCE-studie liet een significant

gunstig effect zien van gliclazide op het optreden van het primaire eindpunt gecombineerde macrovasculaire (cardiovasculaire

sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte) en microvasculaire

gebeurtenissen (nieuwe of verslechterde nefropathie of retinopathie

)

| 11 NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet

2013;56(10):512-25.

(12)

Stap 3 NHG – NPH

Bij nachtelijke hypo’s een langwerkende analoog

(13)

HSA HSA

Insuline Detemir (Levemir®)

Langwerkend insuline analoog

| 13

Protocollaire diabeteszorg 2013-2014

(14)

Langwerkend insuline analoog

Insuline Glargine U100 (Lantus® ; Abasaglar®)

| 14

Protocollaire diabeteszorg 2013-2014

(15)

Ultra-langwerkende insuline-analogen

15 Becker et al. Diabetes Care 2015;38:637–643

Toujeo SmPC 27 april 2015

(16)

Insuline glargine 300 eh/ml¹

HbA1c reductie Non-inferior versus glargine 100 eh/ml Hypoglykemie Significante reductie*

Gewichtstoename* Vergelijkbaar*

Volume 1/3*

Flexibiliteit ± 3 uur van gebruikelijke tijdstip

Pensysteem SoloStar

* Bevestigde nachtelijke hypoglycemieen bij DM2

* Ten opzichte van insuline glargine 100 E/m

Ultra-langwerkende insuline-analogen

SmPC Toujeo 27 dec 2015

(17)

| 17

Ultra-langwerkende insuline-analogen

Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015; 11:1193-1201

Uitgevoerd bij patiënten met DM1 US label Tresiba http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/203314lbl.pdf Heise et al. Diabetes Obesity Metabolism 2012; 14:944-950

Tresiba SmPC maart 2014 Nieuwe diabetesmiddelen incl casuistiek SANL.DIA.16.12.0641

(18)

Insuline degludec 100 E/ml¹

HbA1c reductie Non-inferior versus glargine 100 E/ml Hypoglykemie Significante reductie*

Gewichtstoename* Vergelijkbaar*

Volume Geen verschil

Flexibiliteit Minimaal 8 uur tussen twee injecties

Ultra-langwerkende insuline-analogen

| 18

* Bevestigde nachtelijke hypoglycemieen bij DM2

* Ten opzichte van insuline glargine 100 E/m

Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015; 11:1193-1201

Uitgevoerd bij patiënten met DM1 US label Tresiba http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/203314lbl.pdf Heise et al. Diabetes Obesity Metabolism 2012; 14:944-950

Tresiba SmPC maart 2014 Nieuwe diabetesmiddelen incl casuistiek SANL.DIA.16.12.0641

(19)

Standpuntbepaling NHG: Beide nieuwe langwerkende insuline analogen zijn nog niet beoordeeld en hebben derhalve nog

geen plaats in de behandeling met insuline in de NHG Standaard Diabetes 2013

(20)

Nieuwe gemengde insuline

●

70% insuline degludec 100 E/ml

●

30% insuline aspart

●

Toedieningssysteem Flextouch

●

Sinds 28 november op de markt

| 20 SmPC 30 aug 2016

(21)

SGLT2 remmers

●

Canagliflozin 100 mg en 300 mg (Invokana®)

●

Dapagliflozin 5 mg en 10 mg (Forxiga®)

●

Empagliflozin 10 mg en 25 mg (Jardiance®)

(22)

Vergoeding SGLT2

●

Empagliflozine

Voorwaarde: uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 welke

● Niet behandeld kan worden met de combinatie van sulfonylureumderivaat en metformine vanwege contra-indicaties of intolerantie voor het sulfonylureumderivaat en dit middel gebruikt als tweevoudige behandeling in combinatie met metformine, of:

● Het gebruik van insuline op bezwaren stuit vanwege contra-indicaties of intolerantie en die dit middel gebruikt als drievoudige behandeling in combinatie met metformine en een

sulfonylureumderivaat

●

Canagliflozine en Dapagliflozine

Voorwaarde: uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 welke

● Het gebruik van metformine en een sulfonylureumderivaat op bezwaren stuit vanwege contra-indicaties of intolerantie en die dit middel gebruikt als twee-voudige behandeling in combinatie met metformine of een sulfonylureumderivaat, of

● Het gebruik van insuline op bezwaren stuit vanwege contra-indicaties of intolerantie en die dit middel gebruikt als drievoudige behandeling in combinatie met metformine en een

sulfonylureumderivaat

| 22 http:/wwwznformulieren.nl accessed 20-11-2015

(23)

Glomerulus Proximal Convoluted Tubule

Early Distal

Glucose reabsorption into tissue

Glucose SGLT2 SGLT1

.

SGLT 2 – Werkingsmechanisme

Normale nier: Glucose Reabsorptie(Plasma Glucose <10mmol/L)

| 23 Rothenberg PL et al. Poster presented at: 46th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting;

September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden

Adapted with permission from Rothenberg PL et al.

(24)

RT_G= Renal threshold for glucose; T2DM = type 2 diabetes mellitus.

Renale drempel voor Glucose (RT _G ) toegenomen bij T2DM

Urinary Glucose Excretion (g/day)

0 75 100

50 150

Plasma Glucose (mmol/L)

125

25

4 6 8 10 14 16

Below RT_G minimal glucosuria occurs

12 Healthy

RT_G

T2DM RT_G

Above RT_G glucosuria occurs

~13.8 mmol/L

~10 mmol/L

1. Polidori D., et al. (2010). The Renal Glucose Threshold Is Increased in Patients with Type 2 Diabetes: Results from a Novel Method for Measuring the Renal Threshold.

Abstract 2186-PO. American Diabetes Association. Orlando, Florida. 2. Polidori D., et al. (2010). Canagliflozin lowers the renal threshold for glucose excretion in lean, obese and type 2 diabetic subjects. Poster presented at the 46th EASD 2010; September 20‐24: Stockholm, Sweden. Abstract #875.

Nieuwe diabetesmiddelen incl casuistiek

SANL.DIA.16.12.0641

(25)

SGLT2 Remmers: Voor- en nadelen

Laag risico op hypo’s in monotherapie en wanneer toegevoegd aan metformine

Insuline onafhankelijk werkingsmechanisme

 Gewicht

bloeddruk

Cardiovasculaire veiligheid aangetoon van empagliflozine²

 Risico op

urineweginfecties en genitale infecties

Geen langetermijn effecten bekend

Hoog (vergelijkbaar met DPP4 remmers)

| 25 Properties of anti-hyperglycemic agents. Available from: http://www.diabetesincontrol.com/images/issues/2012/05/properties_of_anti-hyperglycemic_agents_may_2012.pdf 2. Zinman B et al. N Engl J Med 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

(26)

Vooralsnog zijn er voor canagliflozine en dapagliflozine geen uitkomsten van lange termijnonderzoek en de effectiviteit en veiligheid bij langdurig gebruik is onbekend.

(27)

Fysiologische eigenschappen van GLP-1

| 27

Neuroprotectie Eetlust

Maaglediging

Synthese van insuline Proliferatie van β-cellen

Apoptose van β-cellen

Uitscheiding van insuline Glucagonuitscheiding Glucoseproductie

Maag-darmstelsel

GLP-1 geproduceerd door L-cellen in de

dunne darm

 Hartbeschermend effect

 Cardiaal debiet (CO)

Hart

GLP-1

Gevoeligheid voor insuline

Maag Hersenen

Pancreas

Lever Spier

Adapted from Pratley M, Gilbert RE. Rev Diabet Stud 2008;5:73–94

(28)

Hoe kunnen we de effecten van GLP-1 herstellen bij T2DM?

Inactief GLP- 1

• Niet afgebroken door DPP-4

• Imiteren de effecten van humaan GLP-1

DPP-4 GLP-1

GLP-1 receptor

endogeen actief

GLP-1

Biologische effecten van GLP-1

DPP-4 remmers GLP-1 receptor

agonisten

Orale vormen SC injecteerbare vormen

Pratley, RE, et al. Rev Diabet Stud. 2008;5:73-94;

Consoli A, et al. J Clin Metab & Diab 2011;2:14–22;

Gallwitz, B. Pediatr Nephrol 2010;25:1207–1217 Nieuwe diabetesmiddelen incl casuistiek SANL.DIA.16.12.0641

(29)

GLP-1 Receptor agonists: voor- en nadelen

Gewichtsverlies Laag risico op

hypoglycemieën bij monotherapie en wanneer

toegevoegd aan metformine

? Beta cel massa

? CV protectie

GI – misselijkheid en overgeven in de eerste

behandelweken

? Pancreatitis Injectable

Hoog

(30)

Vergoedingsvoorwaarden GLP-1 therapie

●

Type 2 diabetes

●

Niet goed instelbaar op maximale dosering metformine en SU

●

Geen insuline gebruik

●

BMI boven de 35 kg/lengte2

●

Eerste recept geschreven door internist

Per 1 januari 2017 nu ook vergoed als toevoeging in combinatie met basale insuline,

met de volgende nadere voorwaarden:

●

BMI boven 30

●

Optimaal getitreerd basale insuline

●

Basale insuline (minimaal 3 maanden, in combinatie met metformine en evt. een SU)

| 30 farmacotherapeutisch kompas 16-10-2014

(31)

GLP-1’s en Combinatiepreparaten Basale insuline & GLP-1

GLP-1’s:

●

Exenatide (Byetta)

●

Exenatide LAR (Bydureon)

● Let op: heeft niet de combi met insuline in het label

●

Lixisenatide (Lyxumia)

●

Liraglutide (Victoza)

●

Dulaglutide (Trulicity)

(32)

GLP-1’s en Combinatiepreparaten Basale insuline & GLP-1

Combinatiepreparaten Basale insuline & GLP-1

●

^Xultophy® :GLP-1 ( liraglutide) in combi met insuline degludec U 100

●

Suliqua ® : GLP-1 (lixisenatide) in combi met insuline glargine U 100

(33)

Insuline glargine 100 E/ml/lixisenatide

●

Suliqua combineert 2 werkzame stoffen met aanvullende

werkingsmechanismen ter verbetering van de glykemische controle:

insuline glargine, een analoog van basale insuline (hoofdzakelijk gericht op de nuchtere plasmaglucose) en lixisenatide, een GLP-1-

receptoragonist (hoofdzakelijk gericht op de postprandiale glucose)

| 33 Nieuwe diabetesmiddelen incl casuistiek

10U

20U 30U

5 40U

μg

10μg 15

μg

20μg 30U

45U

10 60U

μg

15μg

20μg

SULIQUA ^10-40 SULIQUA ^30-60

SANL.DIA.16.12.0641

(34)

Insuline degludec 100 E/ml/liraglutide

●

1 E degludec + 0,036 liraglutide

● 10 E + 0,36

● 20 + 0,72

● 30 + 1.08

● 40 + 1,44

● 50 + 1,8

●

Max dosering 50 E degludec en 1,8 liraglutide

| 34 SmPC Xultophy 01 maart 2016

(35)

Vooralsnog zijn er voor de GLP-1 analogen geen uitkomsten van lange termijnonderzoek.

Voor de GLP-1 analogen zijn de ELIXA¹ (lixisenatide) en de LEADER² (liraglutide) studie gepubliceerd,

waaruit blijkt, dat er geen verhoogd risico (lixisenatide) of verlaagd risico (liraglutide) is op cardiovasculaire gebeurtenissen bij het gebruik van deze middelen ten opzichte van standaard behandeling.

(36)

DPP-4 remmers: werkingsmechanisme

| 36 Bailey CJ; Krentz AJ. Textbook of diabetes 2010; 4^thedition (Holt ed.).

(37)

Vergoedingsvoorwaarde DPP4

Sitagliptine, linagliptine, vildagliptine, saxaglipine en alogliptine.

Voorwaarde:

uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld kan worden met de combinatie van metformine en een

sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruikt en dit middel gebruikt als monotherapie of als een tweevoudige of drievoudige behandeling in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.

| 37 https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/voorna/I/inl%20besluit%20zor

gverzekering%20en%20regeling%20zorgverzekering.asp#09002b6780671 2e8

(38)

DPP-4 Inhibitors, Key Advantages and Disadvantages

Laag risico op

hypoglycemieën bij

monotherapie en wanneer toegevoegd aan

metformine

Goed verdragen

Once-daily dosage (SITA)

Modest  A1c

? Pancreatitis Urticaria

Geen effect op het gewicht Geen langetermijneffecten

Moderate

| 38 1.Properties of anti-hyperglycemic agents. Available from: http://www.diabetesincontrol.com/images/issues/2012/05/properties_of_anti-hyperglycemic_agents_may_2012.pdf

2. Holt R et al. Textbook of diabetes (4^thedition). 2010 3. White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327-35 4. Green JB et al. N Engl J Med 2015;373:232-42 5. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317-26

SANL.DIA.16.12.0641

(39)

Vooralsnog zijn er voor DPP-4 remmers geen uitkomsten van lange termijnonderzoek¹.

De EXAMINE² (alogliptine) en TECOS³ (sitagliptine) studie laten zien dat deze DPP4-remmers geen verhoogd risico geven op

cardiovasculaire gebeurtenissen. De SAVOR-TIMI 53⁴ (saxagliptine) studie laat zien dat er mogelijk een verhoogd risico bestaat op

hartfalen bij het gebruik van saxagliptine.

¹NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56(10):512-25.

2.White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327-35 3.Green JB et al. N Engl J Med 2015;373:232-42

4. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317-26 | 39

(40)

40

Casuïstiek

(41)

Casus 1:

72 jarige man, sinds 7 jaar DM2

Helder van geest, minder mobiel i.v.m. knieklachten BMI is gestegen, nu rond de 30 kg/m2

Heeft metformine 2x1000 mg Insuline detemir 0-0-0-80

Insuline aspart 40-28-28 Nuchter 8

Overdag Na de maaltijden 12-14 Hba1c 8.1

Wat zijn de mogelijkheden?

(42)

Casus 2

64-jarige, actieve patiënte, DM type 2

Behandeling: metformine 3 dd 850mg + gliclazide 3x80

Nuchtere glucose rond 8 mmol/l Hba1c 64 ( 8)

Wil niet te vaak op controle komen Wil absoluut niet spuiten

Hoe gaan we verder?

| 42

42

(43)

Casus 3

Man, 79 jaar BMI 33

Hypertensie sinds 20 jaar waarvoor ACE, calciumantagonist 2 dd 1000 mg metformin, 3 dd 80 mg gliclazide

Klaring 48 ml/min Alcohol 3-4 EH Woont alleen

HbA1c 60 mmol/mol (7,7%) Voor maaltijden 9 mmol/l Nuchter rond de 7-8mmol/l Wat is uw beleid?

(44)

Casus 4

Vrouw, 63 jaar 7 jaar diabetes BMI 34

Simvastatine 40 mg Ramipril 2 dd 2,5 mg

Hydrochloorthiazide 12,5 mg Metformin 3dd 850 mg

Insuline glargine 100 E/ml 0-0-0-62 Insuline lispro 30-30-38

Nuchtere glucose 8.9 mmol/l HbA1C 69 mmol/mol (8,5%) Wat zijn de mogelijkheden?

(45)

Stappen in NHG

NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56(10):512-25.

(46)

| 46 SANL.DIA.16.12.0641

(47)

| 47

Thank you

SANL.DIA.16.12.0641

(48)

| 48

Achtergrondinformatie presentatie

●

Deze presentatie is samengesteld/herzien in december 2016

●

Deze presentatie is goedgekeurd in maart 2017

●

Sanofi-aventis Netherlands B.V.

Kampenringweg 45 E (toren E) 2803 PE Gouda

Netherlands

●

P.O. Box 2043 2800 BD Gouda Netherlands

●

Tel.: +31 (0)182 557 755 Fax: +31 (0)182 557 799

●

www.sanofi.nl

SANL.DIA.16.12.0641

Nieuwe middelen voor Diabetes Mellitus