University of Groningen
The multifactorial aetiology of ICU-acquired hypernatremia
IJzendoorn, Marianne
DOI:
10.33612/diss.109636342
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
IJzendoorn, M. (2020). The multifactorial aetiology of ICU-acquired hypernatremia. Rijksuniversiteit Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.109636342
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Chapter VII
Summary & future perspectives
Nederlandse samenvatting
Summary & future perspectives
Critically ill patients differ from patients in conventional hospital wards in various ways. This applies, amongst other things, to both treatments and pathophysiology. Take, for example, fluid therapy: Guidelines on IV fluid therapy for hospital wards advise ‘expert help’ if a patient is in shock or after 2000ml of fluid therapy without having reached the desired effects1. This
expert help is offered in intensive care units (ICU), where administration of more than 2000ml of resuscitation fluids is common2. Furthermore, not all
conventional pathophysiologic concepts apply to critically ill patients. This accounts, for example, for the main theme of this thesis: hypernatremia. In non-critically ill patients the origin of hypernatremia is often quite easy to distinguish by way of anamnesis and laboratory findings. Concomitant algorithms are available for subsequent therapy3. However, as described in
the introduction of this thesis, ICU-acquired hypernatremia is more complicated. Even understanding why critically ill patients continue to develop IAH is challenging. The main goal of this thesis was to more clearly identify both the determinants and the mechanism underlying the aetiology of IAH by using systematic investigation. This is a valid course of action, because before we can treat IAH or even prevent patients from developing
hypernatremia we first have to understand the aetiology of IAH. If the
aetiology is exclusively iatrogenic, treatment would, in principle, be easy: just avoid actions that induce hypernatremia. It is true that many other conditions are more life threatening to ICU patients. The incidence, prevalence and known negative effects of hypernatremia however, as described in the introduction of this thesis, warrant ongoing attention to this theme.
Exploring the problem
In chapter II we assessed prevalence and severity of hypernatremia in our population of critically ill patients, after which we made a first attempt to identify its determinants. Based on clinical observations we expected to find the development of IAH in a substantial part of our population. Indeed, our study confirmed both our clinical observations and findings of other authors 4-6. We found that about 50% of patients developed IAH, which is even more
than found in literature. This relatively high percentage could be due to inclusion bias. In this study we included only patients with an expected stay
in the ICU of at least 48 hours, mostly because it takes a few days for IAH to develop. On the other hand, also our cut-off value for IAH of 143mmol/l probably contributed to a higher incidence of IAH. As to the determinants of IAH, we found that sodium intake was high and tended to be higher in patients with IAH. However, said tendency for higher sodium never reached statistical significance; moreover, all fluid balances were equal. These factors, sodium intake and fluid balance, are traditionally considered important in the
development of IAH. The observation that sodium intake and fluid balance did not play a major role in the development of IAH was a turning point in our view of IAH. It turned our attention onto other factors which might be of importance. We found clues for these other factors in previous literature. One of these factors was impaired renal cation excretion7,8. We indeed found a low
cation excretion in the majority of patients with IAH but our study lacked data on renal cation excretion in patients without IAH. This provided the basis for our next study, which is described below.
Testing a hypothesis
Based on the hypothesis that low cation excretion contributes to the
development of IAH it was common practice in our ICU to treat IAH by trying to enhance cation excretion. This was done by regularly administering HCT to patients with IAH, as was suggested in previous literature7,8. In non-critically
ill patients, occurrence of thiazide-induced hyponatremia is well known. This suggests that HCT actually has a lowering effect on sNa9,10. However,
controlled intervention data with HCT in IAH were lacking. In chapter III we describe such an intervention study in patients with IAH. In this study we randomised patients with IAH for placebo or HCT 25mg once daily during a maximum of 7 days. In these patients cation excretion was low and increased in all included patients within a couple of days with recovery of sNa, but independently of HCT administration. The absence of differences between treated patients and patients on placebo could have different reasons. HCT has its effect in the distal tubule, whereas most sodium is reabsorbed more
proximally in the tubule11. Perhaps it might be that natriuretic effects of (the
administered dose of) HCT are too modest to cause additional excretion of the relatively low concentration of sodium in the distal tubule. More so we might even have targeted the wrong mechanism. Based on these findings we no longer prescribe HCT as a treatment for IAH.
Furthermore, in hindsight we consider the association between renal sodium excretion and serum creatinine concentration of interest. We therefore performed additional analyses (table 1) which show a significant, negative correlation between renal sodium excretion with serum creatinine. In other words, renal sodium excretion rises along with improvement of renal function. Renal function improvement therefore may contribute to correction of IAH.
Table 1: Correlation between renal sodium excretion (mmol/l) and serum
creatinine concentration (mol/l) (data derived from the study in chapter III)
Study day Correlation coefficient () P-value
1 -0.16 0.28 2 -0.53 < 0.01* 3 -0.33 0.03* 4 -0.33 0.04 5 -0.38 0.04 6 -0.46 0.02* 7 -0.29 0.19 * : significant
Hypothesizing that the absence of effect of HCT on renal cation excretion and IAH is possibly due to a limited natriuretic effect of HCT, it could be speculated that IAH could be treated with more potent natriuretic drugs. A class of drugs with a potentially stronger natriuretic effect are the group of loop diuretics. A regularly prescribed member of this class of drugs is furosemide12,13. In
chapter IV we reviewed the effects of furosemide. This review pointed out that furosemide indeed has a natriuretic effect. However, in healthy subjects this natriuretic effect was short, and was only observed in patients on a sodium restricted diet a negative sodium balance arose14. As described in chapter II
sodium intake in ICU patients is far from ‘restricted’, with median daily sodium intakes that are approximately four times higher than recommended by the WHO (Fig. 1)15. These findings make it doubtful whether furosemide is
useable for enhancing renal sodium excretion and eventually treating IAH. Our review points out another effect of furosemide that makes this drug rather unattractive as a potential treatment for IAH. Besides natriuresis, furosemide namely also induces diuresis. In the early phase of most critical diseases fluid administration is inevitable and hypovolemia is undesirable16. As we
mentioned before in chapter II, fluid balances in our population are only slightly positive. Inducing less positive or even negative fluid balances seems
detrimental. Finally, and in line with the aforementioned considerations, administration of furosemide is associated with the development of IAH17.
Fig. 1: Illustration of median administered amount of sodium during the first
24 hours of ICU-admission (right) relative to the recommended daily sodium intake (left)
Towards an overview
Taking into account all of the above we felt the need for an overall assessment of the aetiology of IAH. We hoped to find this via an extensive (balance) study in which most factors which were previously suggested as contributing to IAH were studied, accompanied by some new concepts, namely: inflammation and concentration of antidiuretic hormone. In the study described in chapter V we performed total sodium and fluid balances in consecutive ICU-patients. Moreover, data about inflammation, nutrition and renal function / renal excretion were collected. Afterwards, patients without IAH were compared to patients who developed IAH. This study confirmed findings from chapter II, namely a high sodium intake in all patients and only slightly positive fluid balances. Eventually the study did yield several new insights, namely several factors which come together in an explanation of the aetiology of IAH. We found that the amount of patients that developed IAH was comparable to our retrospective study. Moreover, we found that ICU patients (still) received high amounts of sodium, and that fluid balances did not differ between patients
with and without IAH. It was notable that differences in possible determinants were more distinct for patients with more severe IAH (≥ 145 mmol/l, IAH 145) than for borderline IAH (≥ 143 mmol/l, IAH 143). In this study we actually found differences in sodium intake between patients with and
without IAH, accompanied by a more positive sodium balance in patients with IAH. This positive balance occurred because of lower sodium excretion in patients with IAH. A marked finding was the renal function in patients with IAH, in particular those with IAH 145, which was notably worse. With decrease of renal function (expressed as increase in serum creatinine concentration) renal sodium excretion also decreased. This again is in concordance with the findings in our retrospective study (Table 1). In line with previous findings, our patients with IAH tended to be more severely ill4,5,8,18-20, in particular those with IAH 145. We also found that inflammation
was more pronounced in patients with a more severe form IAH. Several authors have suggested that hypernatremia in critically ill patients develops because of polyuria8,21-29. We, however, did not find polyuria in our patients;
diuresis was comparable between groups. Even so, with the positive sodium balances and the rise in sNa, one would expect an osmoregulation response, eliciting reduction of water diuresis. An indication for involvement of this pathway was found in copeptin levels. This surrogate marker for AVP was higher in patients with IAH. Under normal circumstances we would expect that higher levels of AVP would lead to more renal water retention and hence correction of hypernatremia. We assume that the humoral response of higher AVP release in the presence of IAH is an adequate physiological response to higher sNa, which does not, however, lead to correction of IAH. Therefore, we assume that kidneys of severely ill patients are relatively insensitive to AVP, as an underlying mechanism predisposing to IAH. Hence, we assume that the derangement of renal function not only affects filtration capacity but also the capacity of the kidney to retain appropriate amounts of water. Under
physiologic conditions, renal response to AVP is the formation of water channels in the collecting duct. Via these channels additional water is
resorbed. However, formation of these water channels requires energy and in a situation with severe inflammation metabolic downregulation occurs in the kidneys30. As described in chapter V, patients who are more severely ill get
administered higher amounts of sodium. However, because of impairment in renal function, the kidneys of these patients are neither able to excrete excess sodium nor to retain enough water to compensate for the positive sodium balance. This could be related to the level of inflammation, because it is known
that inflammation can have multiple profound effects on renal functions30. The
effect of insufficient water retention is amplified by more formation of oedema in patients with IAH. Leakage of fluid from the intravascular space into the interstitium enhances the relatively fluid-deplete intravascular state and thereby contributes to a higher sNa. Taking into account the above described mechanism it is even questionable whether treatment of IAH is desirable. The association between IAH and morbidity and mortality does not automatically imply that correction of sNa is beneficial. Perhaps IAH itself is an indicator for severity of illness.
Investigating an alternative explanation
After exploration of IAH and the outcome that our attempt to treat IAH by HCT was not effective, we decided to further focus on better identifying
mechanisms involved in the development of IAH. Current understanding of the development of hypernatremia is based on a two-compartment model with sodium overload and / or fluid deficit. Our findings so far might suggest that the two-compartment model is insufficient to fully explain the
development of IAH. Therefore we decided to investigate contributing factor which is both novel and probable. Titze et al. found that slight sodium overload in healthy people in the long term leads to osmotically inactive sodium storage in a third compartment, more specifically in skin31. This
finding led to various studies and experiments in which it became clear that cutaneous sodium storage depends on several factors and is associated with pathophysiological conditions32-36. In light of IAH we were interested in the
third compartment for several reasons. Firstly, as described before, ICU-patients undergo overwhelming sodium loading, whereas renal sodium excretion is low. Because some patients do and some patients do not develop IAH, we assumed that some patients might be able to store sodium outside the classic two compartments. Secondly, sodium in the third compartment is bound to GAGs37. GAGs are modified by inflammation and inflammation is a
common phenomenon in critically ill patients, as also found in our balance study38,39. No previous studies on osmotically inactive sodium storage in
critically ill patients have been reported. Therefore, we studied non-osmotic sodium storage in patients with different levels of inflammation, including patients in the early phase of sepsis. The study described in chapter VI identifies some prerequisites for future research on osmotically inactive sodium storage in patients with IAH. First, we found that there is willingness amongst ICU-patients (or their legal representatives) to undergo skin punch
biopsies for scientific purposes. Secondly, these small samples sufficed for measuring sodium content and for performing both immunostainings and qRT-PCR. We found that in patients with sepsis sodium concentration in skin samples is higher than in skin samples from patients after CABG and hip replacement respectively. This is in line with the expected level of
inflammation in these groups. However, this inflammation was not reflected in immunostainings. With qRT-PCR, however, we found upregulation of
inflammatory markers. This could indicate that after a couple of days
inflammation will become visible in skin as well. This would be in line with the development of IAH, because as described in chapter II and V it takes about 3 days for IAH to develop.
Conclusion & future perspectives
This thesis illuminates that IAH has a multifactorial aetiology, in which abatement of renal function due to critical illness plays a major role. Sodium overload is common and persistent in ICU-patients. This becomes a problem when the kidneys are no longer available to excrete enough sodium and/or retain enough water to correct for the effects of retained sodium on sNa (Fig. 2).
Fig. 2: Graphical abstract of effects of sodium (overload) in healthy subjects
(left) and ICU-patients (right): healthy subjects excrete excessive sodium and retain water due to ADH secretion, ICU-patients with impaired renal function do not excrete excessive sodium and do not retain extra water because of ADH-insensitivity
Blue dots: water, white dots: sodium. Black kidney: normal function, grey kidney: impaired renal function (due to critical illness)
Treatment of impaired sodium excretion with a low dose of HCT is not
effective, and trying to treat it with furosemide is unwanted and probably also ineffective. As shown in our HCT RCT, sNa recovers spontaneously, probably as a component of overall recovery. Because of its negative effects on
morbidity and mortality effective treatment or prevention of IAH would allegedly be desirable. At least, it is of importance to develop an algorithm that describes when intervention is or is not necessary.
Conventional treatment for IAH consists mainly of restoration of water deficit by administration of free water per os or as a glucose-solution7. As IAH seems
to resolve with recovery of the patients, treatment of the underlying disease will lead to normalisation of sNa as well. For severe cases of IAH continuous haemofiltration (CVVH) is a well-known treatment40. However, this is an
invasive technique for which risks and benefits need to be weighed against each other. In clinical practice most hypernatremic patients that are treated with CVVH undergo this treatment for other reasons (often anuria with acid-base derangements and/or fluid overload) with normalization of sNa as a side-effect. Only in severe cases of hypernatremia, and when conventional treatment is ineffective or not possible, CVVH will be initiated for this reason. Another possible intervention would be either prevention or treatment of the relative fluid depletion but without administration of additional sodium. Here lies a goal for future research, because the ‘perfect resuscitation fluid’ does not yet exist. Current resuscitation fluids contain supraphysiological amounts of sodium, leak (quickly) into the interstitium, accumulate in tissues, are associated with adverse effects and are very expensive, or have a
combination of these disadvantages41. Leakage into the interstitium not only
nullifies the resuscitation effects, it also eventually impairs organ perfusion16.
In current practice, correction of IAH can be considered merely is a ‘cosmetic’ intervention: free water is administered (par)enterally, but this does not affect the underlying renal mechanisms. So it would be of interest to investigate wether lowering of sNa in case of IAH improves outcomes. To our knowledge such studies were not performed yet.
Furthermore underlying renal mechanisms deserve further attention. It would be of interest to test if inflammation indeed induces the cascade that starts with impairment of renal function and ultimately leads to IAH. When an animal model is used for this purpose, renal tissue and its possible alterations could be investigated as well.
In the future further exploration of the third compartment is of interest. Our skin biopsy study created a fundament for a project that studies the course of intracutaneous sodium storage during critical illness. This could be done by performing skin punch biopsies on multiple time points during ICU admission in patients with and without IAH.
In anticipation of proper interpretation of IAH either as marker for severity of illness or as a condition that needs treatment, ICU-clinicians should at least maintain attention for IAH. Firstly to identify most severely ill patients and secondly to exert frugality in sodium administration and optimization of fluid balances, especially in these vulnerable group of patients,.
Nederlandse samenvatting
Intensive care-patiënten en patiënten op gewone verpleegafdelingen verschillen op meerdere vlakken van elkaar. Dit geldt onder andere voor pathofysiologische processen en behandelingen, bijvoorbeeld
vloeistoftherapie. Richtlijnen voor intraveneuze vloeistoftherapie die op verpleegafdelingen gehanteerd worden schrijven voor dat de hulp van een expert ingeschakeld moet worden wanneer een patiënt in shock is of wanneer 2000ml vloeistof is toegediend zonder dat het gewenste effect is bereikt1.
Deze ‘hulp van een expert’ wort geleverd op de intensive care (ICU), waar het gebruikelijk is dat patiënten meer dan 2000ml vloeistof toegediend krijgen2.
Ook verschillende pathofysiologische processen verlopen anders in ICU-patiënten dan in minder zieke ICU-patiënten. Dit geldt bijvoorbeeld voor het onderwerp van dit proefschrift: hypernatriëmie. Bij patiënten buiten de ICU is het aan de hand van anamnese en bloedonderzoek vaak relatief eenvoudig om vast te stellen wat de oorzaak van hypernatriëmie is en voor deze
verschillende oorzaken zijn behandelalgoritmes beschikbaar3. Zoals in de
introductie van dit proefschrift beschreven is, is hypernatriëmie die op de ICU ontstaat (IAH) echter complexer. Het is zelfs zo dat de ontstaansmechanismen van IAH nog niet volledig opgehelderd zijn. Het belangrijkste doel van dit proefschrift was het door systematisch onderzoek identificeren van factoren en mechanismen die bijdragen aan het ontstaan van IAH. Het begrijpen van de etiologie van IAH is een belangrijke eerste stap naar behandeling of zelfs voorkóming van IAH. Als de oorzaak van IAH volledig iatrogeen was, dan zou IAH eenvoudigweg voorkomen dan wel behandeld kunnen worden door het nalaten van interventies die leiden tot hypernatriëmie. Hypernatriëmie is zeker niet de meest levensbedreigende aandoening voor ICU-patiënten. De incidentie, prevalentie en de bekende negatieve effecten van IAH, zoals beschreven in de introductie van dit proefschrift, rechtvaardigen echter blijvende aandacht voor dit onderwerp.
Exploratie van het probleem
In hoofdstuk 2 hebben we de prevalentie en ernst van hypernatriëmie onderzocht bij patiënten op onze ICU. Hiermee hebben we een eerste poging gedaan tot het identificeren van factoren die bijdragen aan het ontstaan van IAH. Op basis van klinische observaties verwachtten we dat een substantieel
gedeelte van onze ICU-patiënten IAH zou ontwikkelen. Inderdaad bevestigde deze studie zowel onze verwachting als bevindingen van andere auteurs4-6.
Circa 50% van de populatie ontwikkelde IAH, wat zelfs een hoger percentage is dan in de literatuur gevonden wordt. Dit relatief hoge percentage zou kunnen berusten op inclusie-bias. In deze studie werden namelijk alleen patiënten geïncludeerd met en verwachte opnameduur van 48 uur of langer, omdat het een aantal dagen duurt voordat IAH ontstaat. Daarnaast heeft onze definitie van IAH, namelijk een serumnatriumconcentratie (sNa) van ≥ 143mmol/l, waarschijnlijk bijgedragen aan een hoge incidentie van IAH. Wat betreft de determinanten van IAH vonden we dat hoeveelheid natrium die patiënten toegediend krijgen hoog was. Deze hoeveelheid leek hoger in patiënten met IAH, maar er werd geen significant verschil gevonden.
Daarnaast vonden we geen verschillen in de vochtbalans van patiënten met en zonder IAH. Zowel natriuminname als vochtbalans worden traditioneel gezien als belangrijke factoren bij het ontstaan van IAH. De observatie dat
natriuminname en vochtbalans geen hoofdrol blijken te spelen in het ontstaan van IAH was een belangrijk ijkpunt voor onze gedachtegang over IAH.
Hierdoor hebben wij onze aandacht verlegd naar andere factoren die belangrijk zouden kunnen zijn. Aanwijzingen voor deze andere factoren vonden we in de literatuur. Eén van deze factoren was een verminderde renale kationexcretie7,8. We vonden inderdaad een lage kationexcretie bij de
meerderheid van de patiënten met IAH. In deze studie waren echter geen gegevens beschikbaar over renale kationexcretie bij patiënten zonder IAH. Dit legde de basis voor een volgende studie, zoals hieronder beschreven wordt.
Een hypothese onderzocht
Op basis van de hypothese dat een lage kationexcretie bijdraagt aan het ontstaan van IAH werd op onze ICU gepoogd deze kationexcretie te verhogen als behandeling van IAH. Hiervoor werden patiënten met IAH behandeld met hydrochloorthiazide (HCT), zoals in de literatuur gesuggereerd wordt7,8. Het
optreden van thiazidegeïnduceerde hyponatriëmie is een bekend fenomeen bij patiënten buiten de ICU. Dit suggereert dat HCT inderdaad sNa actief zou kunnen verlagen9, 10. Studies naar het effect van HCT op IAH ontbraken echter.
In hoofdstuk III beschrijven we een dergelijke interventiestudie. Voor deze studie randomiseerden we patiënten met IAH naar placebo of eenmaal daags 25mg HCT gedurende maximaal 7 dagen. Patiënten in deze studie hadden een
lage kationexcretie, die in de loop van enkele dagen in beide groepen toenam met herstel van sNa, onafhankelijk van de toediening van HCT. Dat er geen verschil gevonden werd tussen de behandelde en placebogroep kan meerdere oorzaken hebben. HCT grijpt aan in de distale tubulus, terwijl het meeste natrium proximaler in de tubulus al wordt geresorbeerd11. Wellicht is het
natriuretische effect van (de toegediende dosis van) HCT te gering om een toename van deze relatief lage natriumconcentratie in de distale tubulus te vergroten. Of wellicht hebben we met HCT geprobeerd het verkeerde
mechanisme te beïnvloeden. Op basis van de resultaten van deze studie wordt HCT op onze ICU niet langer voorgeschreven als behandeling voor IAH. Achteraf leek ons ook de associatie tussen renale natriumexcretie en serumcreatinine interessant. Daarom hebben we een extra analyse gedaan (tabel 1) waarbij een significante negatieve correlatie bleek tussen renale natriumexcretie en serumcreatinine. Met andere woorden, de renale natriumexcretie neemt toe wanneer de nierfunctie verbetert. Dit impliceert dat verbetering van de nierfunctie bijdraagt aan het herstel van IAH.
Tabel 1: Correlatie tussen renale natriumexcretie (mmol/l) en
serumcreatinineconcentratie (mol/l) (gebaseerd op gegevens uit de studie zoals beschreven in hoofdstuk III)
Studiedag Correlatiecoefficiënt () P-waarde
1 -0.16 0.28 2 -0.53 < 0.01* 3 -0.33 0.03* 4 -0.33 0.04 5 -0.38 0.04 6 -0.46 0.02* 7 -0.29 0.19 * : significant
Op basis van de hypothese dat de ineffectiviteit van HCT op renale
kationexcretie en IAH mogelijk wordt veroorzaakt door een slechts gering natriuretisch effect van HCT zou geopperd kunnen worden om IAH te
behandelen met een potenter natriuretisch medicijn. Lisdiuretica hebben een dergelijk potentieel sterker natriuretisch effect. Furosemide is een regelmatig voorgeschreven lisdiureticum12,13. In hoofdstuk IV hebben we de effecten van
furosemide onder de loep genomen. Dit overzichtsartikel laat zien dat furosemide inderdaad een natriuretisch effect heeft. Bij gezonde
proefpersonen was dit natriuretische effect echter kort en alleen patiënten die een natriumbeperkt dieet volgden kregen ook daadwerkelijk een negatieve natriumbalans14. Zoals beschreven in hoofdstuk II is de natriuminname van
ICU-patiënten alles behalve ‘beperkt’, met een mediane dagelijkse
natriuminname die bijna vier keer hoger is dan aanbevolen door de WHO (Fig. 1)15. Op basis van deze bevinding is het maar de vraag of furosemide
bruikbaar is om renale natriumexcretie te verhogen en uiteindelijk IAH te behandelen. In deze studie beschrijven we nog een andere reden waarom het eerder onaantrekkelijk is om furosemide te gebruiken als behandeling voor IAH. Furosemide induceert namelijk niet alleen natriurese, maar ook diurese. In de vroege fase van de meeste levensbedreigende aandoeningen van ICU-patiënten is vloeistoftherapie onmisbaar en hypovolemie juist ongewenst16.
Zoals eerder beschreven in hoofdstuk II hebben patiënten op onze ICU doorgaans al maar een beperkt positieve vochtbalans. Het induceren van een minder positieve of zelfs negatieve vochtbalans lijkt ons onverstandig. Tenslotte, en passend bij de voornoemde overwegingen, is de toediening van furosemide geassocieerd met het ontstaan van IAH17.
Fig. 1: Illustratie van de median toegediende hoeveelheid natrium gedurende
de eerste 24 uur van een ICU-opname (rechts) ten opzichte van de aanbevolen dagelijkse natriuminname (links)
Op weg naar overzicht
Naar aanleiding van de bevindingen in de voorgaande hoofdstukken ontstond de behoefte naar een uitgebreide inventarisatie van aan IAH bijdragende factoren. Hiervoor hebben we een uitgebreide (balans) studie opgezet, waarbij gekeken werd naar de meeste factoren die eerder geassocieerd zijn met het ontstaan van IAH alsmede enkele nieuwe concepten. Namelijk: inflammatie en antidiuretisch hormoon (AVP). In de studie zoals beschreven in hoofdstuk V werden totale natrium- en vochtbalansen bijgehouden van opeenvolgende ICU-patiënten. Daarnaast werden gegevens verzameld over inflammatie, voeding en nierfunctie / renale excretie. Achteraf werden patiënten met en zonder IAH met elkaar vergeleken. Deze studie bevestigde de hoge
natriuminname en slechts beperkt positieve vochtbalansen zoals we die ook in hoofdstuk II beschrijven. Daarnaast heeft deze studie opgeleverd dat we verschillende factoren konden beschrijven in samenhang met elkaar het ontstaan van IAH kunnen verklaren. Het aantal patiënten dat IAH ontwikkelde was vergelijkbaar met het aantal in de retrospectieve studie van hoofdstuk II. Daarnaast vonden we dat ICU-patiënten (nog steeds) ruime hoeveelheden natrium toegediend krijgen en dat vochtbalansen vergelijkbaar waren tussen patiënten die wel en geen IAH ontwikkelden. Hierbij viel op dat verschillen in mogelijke determinanten van IAH meer uitgesproken waren in patiënten met ernstigere IAH (≥ 145 mmol/l, IAH 145) dan in patiënten met beperkte IAH (≥ 143 mmol/l, IAH 143). In de studie in hoofdstuk V vonden we wel verschil in natriuminname tussen patiënten met en zonder IAH, met een meer
uitgesproken positieve natriumbalans bij patiënten met IAH. Deze positieve natriumbalans ontstond door een lagere natriumexcretie bij patiënten met IAH. Een opvallende bevinding was de duidelijk slechtere nierfunctie bij patiënten met IAH, vooral bij patiënten met IAH 145. Hoe slechter de nierfunctie (uitgedrukt als een stijging in de serumcreatinineconcentratie), hoe lager de renale natriumexcretie. Ook dit is overeenstemming met de bevindingen uit de retrospectieve studie (Tabel 1). Overeenkomstig eerdere literatuur waren patiënten met IAH ernstiger ziek4,5,8,18-20, vooral de patiënten
met IAH 145. Daarnaast vonden we uitgesprokener inflammatie in patiënten met ernstigere IAH. Meerdere auteurs hebben eerder gesuggereerd dat ICU-patiënten hypernatriëmie ontwikkelen door polyurie8,21-29. Patiënten in onze
populatie waren echter niet polyuur; de diurese van patiënten met en zonder IAH was niet significant verschillend. Op basis van de positieve natriumbalans en stijging van sNa zou een osmoregulatoire respons verwacht worden met
een lagere diurese bij patiënten met IAH. Een indicatie voor betrokkenheid van osmoregulatie werd gevonden in copeptinespiegels. Copeptine is een surrogaatmarker voor AVP en copeptinespiegels waren hoger in patiënten met IAH. Onder normale omstandigheden zou een hogere concentratie AVP moeten leiden tot toename van waterretentie en op die manier resulteren in correctie van hypernatriëmie. De humorale respons van een verhoogde AVP-secretie is een adequate fysiologische reactie op een verhoogd sNa, echter correctie van IAH treedt niet op. Op basis hiervan veronderstellen we dat de nieren van ernstig zieke patiënten relatief ongevoelig zijn voor AVP en dat dit een mechanisme is dat bijdraagt aan het ontstaan van IAH. We
veronderstellen dat verslechtering van nierfunctie niet alleen effect heeft op de renale filtratiecapaciteit, maar ook op het kunnen vasthouden van een adequate hoeveelheid water. Onder normale omstandigheden ontstaan onder invloed van AVP waterkanalen in de verzamelbuizen van de nier. Via deze kanalen wordt extra water geresorbeerd. Voor de vorming van deze kanalen is echter energie nodig, terwijl ernstige inflammatie juist leidt tot verminderde metabole activiteit in de nier30. Zoals beschreven in hoofdstuk V krijgen de
ziekste patiënten de grootste hoeveelheden natrium toegediend. Door vermindering van de nierfunctie kunnen de nieren van deze patiënten echter het natriumoverschot niet uitscheiden noch compenseren voor de positieve natriumbalans door voldoende water vast te houden. Dit zou gerelateerd kunnen zijn aan de mate van inflammatie, omdat bekend is dat inflammatie meerdere en uitgesproken effecten kan hebben op het functioneren van de nier30. Het effect van onvoldoende renale waterretentie wordt versterkt door
meer oedeemvorming bij patiënten met IAH. Lekkage van vocht van de intravasculaire naar de interstitiële ruimte versterkt de relatief ondervulde situatie intravasculair, waardoor sNa stijgt. Welbeschouwd roept het
hierboven beschreven mechanisme de vraag op of het wenselijk is om IAH te behandelen. De associatie tussen IAH en morbiditeit en mortaliteit impliceert niet automatisch dat correctie van sNa gunstig is voor patiënten. Wellicht is IAH zelf een indicator voor ernst van ziekte.
Op zoek naar een alternatieve verklaring
Na de exploratie van IAH en de bevinding dat HCT niet effectief is in de behandeling van IAH wilden we ons verder verdiepen in mechanismen die kunnen bijdragen aan het ontstaan van IAH. In de momenteel gangbare verklaringen voor het ontstaan van IAH wordt uitgegaan van een
weinig vocht. Onze bevindingen tot nu toe suggereren dat het
tweecompartimentenmodel wellicht niet toereikend is om het ontstaan van IAH volledig te verklaren. Daarom besloten we een potentieel nieuwe bijdragende factor te onderzoeken. Titze et al. vonden dat een beperkt positieve natriumbalans bij gezonde proefpersonen op de lange termijn leidt tot osmotisch inactieve natriumopslag in het derde compartiment en dan met name in de huid31. Deze bevinding heeft geleid tot meerdere studies en
experimenten waarbij duidelijk werd dat cutane natriumopslag afhankelijk is van meerdere factoren en geassocieerd is met pathofysiologische processen 32-36. Er waren meerdere redenen waarom we in het kader van IAH
geïnteresseerd waren in de derde ruimte. Ten eerste krijgen ICU-patiënten, zoals hiervoor beschreven, grote hoeveelheden natrium te verwerken bij een lage renale natriumexcretie. Omdat slechts een deel van deze patiënten uiteindelijk IAH ontwikkelt, veronderstelden we dat een deel van de patiënten wellicht natrium zouden opslaan buiten de klassieke twee compartimenten. Daarnaast is natrium in het derde compartiment gebonden aan
glycosaminoglycanen (GAGs)37. GAGs worden beïnvloed door inflammatie en
inflammatie is gangbaar bij ernstig zieke patiënten, zoals wij ook vonden in de studie in hoofdstuk IV38,39. Wij vonden in de literatuur geen eerdere studies
naar non-osmotische zoutopslag bij ICU-patiënten. Daarom hebben we een studie opgezet naar non-osmotische zoutopslag bij patiënten met
verschillende niveaus van inflammatie, waaronder patiënten in de vroege fase van sepsis. Met de studie zoals beschreven in hoofdstuk VI hebben we de basis gelegd voor verder toekomstig onderzoek naar non-osmotische
natriumopslag bij patiënten met IAH. Ten eerste vonden we dat ICU-patiënten (of hun wettelijke vertegenwoordigers) bereid zijn om toestemming te geven voor het afnemen van huidbiopten voor wetenschappelijke doeleinden. Daarnaast bleken kleine hoeveelheden afgenomen weefsel voldoende voor zowel het meten van de natriumconcentratie als het uitvoeren van kleuringen en kwantitatieve real-time PCR (qRT-PCR). In deze studie vonden we dat de huidbiopten van patiënten met sepsis meer natrium bevatten dan die van patiënten na CABG of patiënten voorafgaand aan het ondergaan van een heupvervanging. Dit komt overeen met de verwachte mate van inflammatie in deze groepen patiënten. Deze inflammatie werd echter niet teruggevonden in kleuringen van het materiaal. Bij het qRT-PCR-onderzoek werd echter wel een verhoogde activiteit van inflammatoire markers gevonden. Dit zou een
indicatie kunnen zijn dat na enkele dagen inflammatie ook in de huid
dagen duurt voordat IAH ontstaat, zoals ook beschreven wordt in hoofdstuk II en V.
Conclusie
Uit dit proefschrift blijkt dat IAH een multifactoriële oorzaak heeft, waarbij verslechtering van de nierfunctie door ernstige ziekte een belangrijke rol speelt. Toediening van grote hoeveelheden natrium is nog steeds onderdeel van de dagelijkse praktijk voor ICU-patiënten. Dit wordt een probleem wanneer de nieren niet langer voldoende natrium kunnen uitscheiden en/of voldoende water kunnen vasthouden om te kunnen compenseren voor het natriumoverschot (Fig. 2).
Fig. 2: Grafische voorstelling van de effecten van natrium (overschot) in
gezonde personen (links) en ICU-patiënten (rechts): gezonde personen scheiden extra natrium uit en houden water vast door ADH-secretie, ICU-patiënten met een verminderde nierfunctie scheiden geen extra natrium uit en houden geen extra water vast door verminderde renale gevoeligheid voor ADH.
Blauwe stippen: water, witte stippen: natrium. Zwarte nier: normale nierfunctie, grijze nier: verminderde nierfunctie (door ernstig ziek-zijn) De behandeling van verminderde renale natriumexcretie met een lage dosering HCT is niet effectief en pogen deze excretie te verhogen met
furosemide is ongewenst en mogelijk ook ineffectief. Zoals de HCT-studie laat zien herstelt sNa spontaan, mogelijk als gevolg van algeheel herstel van de patiënt. Vanwege de veronderstelde negatieve effecten van IAH op morbiditeit en mortaliteit gaan we er vooraleerst nog vanuit dat effectieve preventie en behandeling van IAH gewenst zijn. Zolang nog niet bekend is of IAH vooral een
afspiegeling is van de ernst van ziekte van een patiënt of dat dit een aandoening is die behandeling vereist is het in ieder geval van belang dat artsen op de intensive care aandacht houden voor IAH.
References
1. National Institute for Health and Care Excellence (NICE clinical guidelines 2. Intravenous fluid therapy in adults in hospital.
2. Tigabu BM, Davari M, Kebriaeezadeh A, Mojtahedzadeh M. Fluid volume, fluid balance and patient outcome in severe sepsis and septic shock: A systematic review. J Crit Care. 2018;48:153-9.
3. Nederlandse Internisten Vereniging. Richtlijn elektrolytstoornissen NIV 2012.
4. Darmon M, Timsit JF, Francais A, Nguile-Makao M, Adrie C, Cohen Y et al. Association between hypernatraemia acquired in the ICU and mortality: a cohort study. Nephrology Dialysis Transplantation. 2010;25(8):2510-5. 5. Waite MD, Fuhrman SA, Badawi O, Zuckerman IH, Franey CS. Intensive care unit-acquired hypernatremia is an independent predictor of increased
mortality and length of stay. J Crit Care. 2013;28(4):405-12.
6. Lindner G, Funk GC, Schwarz C, Kneidinger N, Kaider A, Schneeweiss B et al. Hypernatremia in the critically ill is an independent risk factor for mortality. Am J Kidney Dis. 2007;50(6):952-7.
7. Overgaard-Steensen C, Ring T. Clinical review: Practical approach to hyponatraemia and hypernatraemia in critically ill patients. Crit Care. 2013;17(1):206.
8. Hoorn EJ, Betjes MG, Weigel J, Zietse R. Hypernatraemia in critically ill patients: too little water and too much salt. Nephrology Dialysis
Transplantation. 2008;23(5):1562-8.
9. Chow KM, Szeto CC, Wong TYH, Leung CB, Li PKT. Risk factors for thiazide-induced hyponatraemia. QJM. 2003;96(12):911-7.
10. Bai J, Van Wart SA, Shoaf SE, Mallikaarjun S, Mager DE. Population-based meta-analysis of hydrochlorothiazide pharmacokinetics. Biopharm Drug Dispos. 2013;34(9):527-39.
11. Welling PG. Pharmacokinetics of the thiazide diuretics. Biopharm Drug Dispos. 1986;7(6):501-35.
12. Hutcheon DE, Mehta D, Romano A. Diuretic action of furosemide. Arch Intern Med. 1965;115:542-6.
13. Farmacotherapeutisch Kompas. furosemide [Internet]. 2016 [cited 08-04-2016]. Available from:
http://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren-volgens-boek/preparaatteksten/f/furosemide
14. Wilcox CS, Mitch WE, Kelly RA, Skorecki K, Meyer TW, Friedman PA et al. Response of the kidney to furosemide. I. Effects of salt intake and renal compensation. J Lab Clin Med. 1983;102(3):450-8.
15. World Health Organization. WHO Sodium intake for adults and children - guideline (2012). 1-46.
16. Veenstra G, Ince C, Boerma E. Direct markers of organ perfusion to guide fluid therapy: When to start, when to stop. Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology. 2014;28(3):217-26.
17. Lindner G, Funk GC. Hypernatremia in critically ill patients. J Crit Care. 2013;28(2):216.e11-20.
18. Silversides JA, Quinn LD, Parker MJ, Austin SJ. Is the cause of hypernatraemia in critically ill patients more obvious than we think? Anaesthesia. 2010;65(1):87-8.
19. Stelfox H, Ahmed SB, Khandwala F, Zygun D, Shahpori R, Laupland K. The epidemiology of intensive care unit-acquired hyponatraemia and
hypernatraemia in medical-surgical intensive care units. Crit Care. 2008;12(6):R162.
20. O’Donoghue SD, Dulhunty JM, Bandeshe HK, Senthuran S, Gowardman JR. Acquired hypernatraemia is an independent predictor of mortality in critically ill patients. Anaesthesia. 2009;64(5):514-20.
21. Lindner G, Kneidinger N, Holzinger U, Druml W, Schwarz C. Tonicity
balance in patients with hypernatremia acquired in the intensive care unit. Am J Kidney Dis. 2009;54(4):674-9.
22. Sedlacek M, Schoolwerth AC, Remillard BD. Electrolyte disturbances in the intensive care unit. Semin Dial. 2006;19(6):496-501.
23. Lee JW. Fluid and electrolyte disturbances in critically ill patients. Electrolyte & blood pressure : E & BP. 2010;8(2):72-81.
24. Polderman KH, Schreuder WO, Strack van Schijndel RJ, Thijs LG.
Hypernatremia in the intensive care unit: an indicator of quality of care? Crit Care Med. 1999;27(6):1105-8.
25. Sterns RH. Hypernatremia in the intensive care unit: instant quality--just add water. Crit Care Med. 1999;27(6):1041-2.
26. Arora SK. Hypernatremic disorders in the intensive care unit. J Intensive Care Med. 2013;28(1):37-45.
27. Pokaharel M, Block CA. Dysnatremia in the ICU. Curr Opin Crit Care. 2011;17(6):581-93.
28. Sam R, Hart P, Haghighat R, Ing TS. Hypervolemic hypernatremia in patients recovering from acute kidney injury in the intensive care unit. Clin Exp Nephrol. 2012;16(1):136-46.
29. Lindner G, Schwarz C, Kneidinger N, Kramer L, Oberbauer R, Druml W. Can we really predict the change in serum sodium levels? An analysis of currently proposed formulae in hypernatraemic patients. Nephrology Dialysis
Transplantation. 2008;23(11):3501-8.
30. Gomez H, Ince C, De Backer D, Pickkers P, Payen D, Hotchkiss J et al. A unified theory of sepsis-induced acute kidney injury: inflammation,
microcirculatory dysfunction, bioenergetics, and the tubular cell adaptation to injury. Shock. 2014;41(1):3-11.
31. Titze J, Maillet A, Lang R, Gunga HC, Johannes B, Gauquelin-Koch G et al. Long-term sodium balance in humans in a terrestrial space station simulation study. Am J Kidney Dis. 2002;40(3):508-16.
32. Wang P, Deger MS, Kang H, Ikizler TA, Titze J, Gore JC. Sex differences in sodium deposition in human muscle and skin. Magn Reson Imaging.
2017;36:93-7.
33. Deger SM, Wang P, Fissell R, Ellis CD, Booker C, Sha F et al. Tissue sodium accumulation and peripheral insulin sensitivity in maintenance hemodialysis patients. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2017;23:77.
34. Jantsch J, Schatz V, Friedrich D, Schröder A, Kopp C, Siegert I et al.
Cutaneous Na+ storage strengthens the antimicrobial barrier function of the skin and boosts macrophage-driven host defense. Cell Metab. 2015;21(3):493-501.
35. Titze J, Luft FC, Bauer K, Dietsch P, Lang R, Veelken R et al. Extrarenal Na+ balance, volume, and blood pressure homeostasis in intact and ovariectomized deoxycorticosterone-acetate salt rats. Hypertension. 2006;47(6):1101-7.
36. Schneider MP, Raff U, Kopp C, Scheppach JB, Toncar S, Wanner C et al. Skin Sodium Concentration Correlates with Left Ventricular Hypertrophy in CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28(6):1867-76.
37. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MAMJ, oude Egbrink MGA. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Pflugers Arch. 2007;454(3):345-59.
38. Hijmans RS, Shrestha P, Sarpong KA, Yazdani S, El Masri R, de Jong WHA et al. High sodium diet converts renal proteoglycans into pro-inflammatory mediators in rats. PloS one. 2017;12(6):e0178940.
39. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992;101(6):1644-55.
40. Ma F, Bai M, Li Y, Yu Y, Liu Y, Zhou M et al. Continuous Venovenous Hemofiltration (CVVH) Versus Conventional Treatment for Acute Severe Hypernatremia in Critically Ill Patients. Shock. 2015;44(5):445-51.
41. Myburgh JA, Mythen MG. Resuscitation Fluids. New England Journal of Medicine. 2013;369(13):1243-51.
