University of Groningen
Positron emission tomography in infections associated with immune dysfunction
Ankrah, Alfred
DOI:
10.33612/diss.144628960
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Ankrah, A. (2020). Positron emission tomography in infections associated with immune dysfunction.
University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.144628960
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Chapter 16
English and Dutch Summary,
Acknowledgements, Curriculum vitae and
Publications
English Summary
Dutch Summary
Acknowledgement
Curriculum vitae
Publications
APPENDICES
16.1 English Summary
Infections are a major cause of disability and death, especially in the immunocompromised patient. Positron emission tomography (PET) is a medical imaging procedure that allows a three‐dimensional display of the biochemical processes taking place in the human body (functional imaging). Biochemical processes underlying diseases, occur before structural (anatomical) changes due to the disease manifest. In infectious diseases, the early diagnosis of the infection and early detection of response of disease to treatment is crucial. PET can play an important role in the management of infections, especially in the immunocompromised. The immune compromised patient gets infected with microorganisms more frequently and is also susceptible to microorganisms that do not normally occur in people with intact immune systems. The way infections present in patients with immune compromise may also differ from patients without immune compromise, making the diagnosis of these infections more challenging than in patients with normal immune systems. This thesis aims to explore the role of positron emission tomography (PET) in infections associated with immune dysfunction. There are many infections that can either cause or be associated with immune dysfunction, but this thesis focuses on three of these infections, which usually require either long term or even life‐long treatment. The infections are Human immunodeficiency virus (HIV) infection, invasive fungal infections (IFIs) and tuberculosis (TB). HIV is a pandemic that until the last few years was the leading cause of infectious mortality. HIV is a virus that causes progressive immunodeficiency unless altered by treatment with drugs that suppresses the virus. The second infection considered in this thesis is invasive fungal infections (IFIs), a heterogeneous group of microorganisms that are relatively rare, but ubiquitous and usually occur in people with immune dysfunction. Finally, the thesis examines the role of PET in tuberculosis (TB). TB is another pandemic and which is currently the leading cause of death due to infections, although the current pandemic due to coronavirus is in serious contention to become the leading cause of infectious mortality. After an introduction to the thesis (Chapter 1), the body of the thesis (Chapters 2 to 14) is divided into three sessions. The first part (Chapters 2‐5) provides a general overview of PET in the patient with immune dysfunction, the tracers used in imaging infections and finally considers the role of PET in HIV. The second part (Chapters 6‐9) considers the role of PET in IFIs. The third part (Chapters 10‐14) examines the role of PET in TB. In the concluding chapter (Chapter 15), the potential role and the future perspectives of PET in immune dysfunction is discussed.Chapter 1 introduces the concept of PET imaging and PET tracers injected. The chapter briefly discusses immune dysfunction and why the thesis focused on HIV, IFIs and TB. In Chapter 2, the thesis demonstrates from literature that PET can help in the diagnosis, staging and follow‐up of either a malignancy, or an infection associated with immune dysfunction. PET is especially useful in fever of unknown origin associated with immunosuppression, as it can detect both infections and malignancy with high sensitivity to direct a biopsy for a histological diagnosis to be made. Both infections and malignancies can occur at any site in the body and PET is able to detect previously undiagnosed sites. PET is unable to distinguish between malignancy and infections such as TB or IFIs. PET has advantages in specific situations such as the detection of disease in the spleen or when there is diffuse marrow involvement in hematologic malignancies. PET is a noninvasive procedure and may replace some invasive procedures needed in the assessment of some disorders associated with immune dysfunction. During PET imaging, a radio‐labeled PET tracer is injected into the body. During radio‐active decay, PET tracers emit positrons. Positron emission forms the basis of PET imaging, hence the name (Chapter 1). Chapter 3 considers the different PET tracers used in infection imaging. Fluorodeoxyglucose ([18F]FDG), a glucose analog that has been labeled with the positron emitting fluorine‐18 (18F), a
274 275
radioactive isotope, which is the most common PET tracer used for infection imaging. There are many PET tracers in the pipeline for infection‐specific imaging. However, the search for the ideal infection PET tracer that would be widely accessible, easy to prepare to enable users to distinguish infection from inflammation is still underway. Chapter 4 examines the role of nuclear medicine with emphasis on PET imaging in HIV. The ability of PET to determine the stage of HIV and the use of PET in different conditions in HIV were discussed. In Chapter 5, a study of arterial inflammation as measured by FDG PET was presented. HIV‐infected patients are known to have a higher risk for cardiovascular events such as heart attack. Arterial inflammation in 121 young patients with HIV and no ‘traditional’ risk factors for the development of atherosclerosis was compared to 121 age‐ and sex‐matched controls. A marginally higher arterial inflammation with significant overlap was found in the HIV group. There was no significant difference in arterial inflammation in HIV‐infected patients on HAART and those not on HAART. The study suggests the arterial inflammation resulting from HIV, may not be modified by treatment with drugs used to suppress HIV viral replication. The study presented in this thesis had the largest number of patients on that subject till the time of publication. The second part of the thesis examines the role of PET, particularly [18F]FDG PET in IFIs. The literature available on PET in IFIs is relatively sparse and was reviewed in Chapter 6 and 7. IFIs are difficult to diagnose, but associated with poor outcomes if initiation of antifungal treatment is delayed. In Chapter 6, the thesis outlined the changing epidemiology of IFI and discusses the indication and advantages of other imaging modalities apart from PET. Most of the papers available on the role of PET/CT in IFIs were either case reports or case series with very few reports involving more than ten patients. The literature from recent years emphasized the ability [18F]FDG PET to monitor therapy, which is the focus of Chapters 7 and 9 and is also demonstrated in Chapter 8 of this thesis. In Chapter 8, the thesis examined the added value of [18F]FDG PET/CT to anatomic imaging in the management of IFIs. The study determined that [18F]FDG PET/CT was concordant with over 90% of the anatomic‐based studies done within two weeks of [18F]FDG PET/CT. The study also showed that IFI lesions were detected outside the site of imaging in more than 40% of anatomic‐based studies. As a whole body imaging procedure, [18F]FDG PET/CT images different regions of the body at once. The metabolic component of the [18F]FDG PET/CT study added value in the following circumstances: direct biopsy, assessing disease activity in residual lesions, assessing patients who were due for allogeneic stem transplant and monitoring disease activity for follow‐up. In an immunocompromised patient, the metabolic data from the PET/CT would be invaluable extra information for making critical clinical decisions, such as when to stop or switch therapy or to proceed with allogeneic stem cell transplant. In Chapter 9, the role of [18F]FDG PET/CT in monitoring therapy is examined. The role of the metabolic parameters in monitoring fungal infections was assessed. Metabolic parameters comprise numerical indices that provide a quantitative measure of the amount of PET tracer in different parts of the body. The indices are found to correlate with disease activity. PET imaging has the advantage over most other imaging modalities by its ability to quantify disease activity. Several indices are used in the clinical setting. The global total lesion glycolysis (TLG) and global metabolic volume (MV) corresponded better to visual changes than to response to antifungal therapy. The maximum, peak and mean standard uptake value (SUV) which are more commonly used indices, did not to perform well in assessing response to treatment in IFI. The limitation of TLG and MV is that it is a time‐consuming process, but software that calculate abnormal [18F]FDG uptake have been developed. In the third part of the thesis, the role of PET in TB was explored. In Chapter 10, 12 and 13 of the thesis, the literature available on PET in TB other than monitoring therapy was reviewed. There has been a progressive increase in the awareness and utility of [18F]FDG PET/CT in TB. There has been a shift from merely recognizing TB as the cause of false positives in the evaluation of an oncology patient, to the place where PET is being used in the identification of TB, especially in various extrapulmonary sites. The current role of PET extends beyond diagnosis and monitoring treatment of TB to having a
A
274 275
predictive value. PET is particularly important in extrapulmonary TB, but monitoring therapy appear to be the most important role for PET (Chapter 13). In chapter 12 of this thesis, we explore the use of PET labeled nitroimidazole in LTBI and imaging of drug resistance. The microorganism causing TB, Mycobacterium tuberculosis, after infecting a person is transformed into the dormant state by a special mechanism. The mechanism is complex, but hypoxia (a reduced oxygen level in the microenvironment) is part of this complex program. Similarly, hypoxia is very much involved in development of resistance as we discussed in this part of the thesis. Nitroimidazoles are drugs that work by being activated in conditions of hypoxia. Nitroimidazoles are part of the drugs that have activity against TB. In Chapter 12, the thesis postulates on the potential impact of imaging the hypoxic component of the process that underlie Mycobacterium tuberculosis becoming latent or resistant. This would require detailed research, but could potentially have an impact on the management of TB.
In Chapter 14 of this thesis, a prospective study comparing the use of the PET tracers [18F]FDG and [68Ga]Gallium citrate the evaluation of TB is presented. 68Ga is an analog of iron and has been found
useful in imaging infections. There has been an interest in 68Ga based PET tracers owing to the
availability of Germanium 68/Gallium 68 generators (68Ga generator). The production of 68Ga from a 68Ga‐generator circumvents the need for a cyclotron as in the case of [18F]FDG, which requires highly skilled individuals and intensive capital to set up. The study found a significant correlation between the tracer uptake of [18F]FDG and [68Ga]Gallium citrate in lesions in patients with TB. Small lymph nodes around the vessels and pericarditis that were visualized on [18F]FDG were not seen on [68Ga]Gallium citrate. On the other hand, [18F]FDG accumulate in the brain and detection of brain lesion was less than optimal when they were clearly visualized on PET.
In concluding the thesis, Chapter 15 discusses the potential future applications in understanding disease, treatment and of PET in infections associated with immune dysfunction. The role of PET in the current coronavirus pandemic is briefly discussed. The role of artificial intelligence, limitations and a number of future perspectives of PET in immune dysfunction are highlighted.
276 277
A
English Summary
16.2 Dutch Summary
Infecties zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit met name bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem. Positron emissie tomografie (PET) is een medisch beeldvormende techniek, waarbij biochemische processen in het menselijk lichaam op driedimensionale wijze kunnen worden weergegeven. Veranderingen in biochemische processen ten gevolge van ziekte, vinden vaak plaats voordat structurele of anatomische afwijkingen zichtbaar zijn. Een vroege diagnose van infectie en vroege detectie van de behandelingsresponse is cruciaal bij infectieziekten. Voor de behandeling van infecties kan PET een belangrijke rol spelen, vooral bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem (ook wel immuun gecompromitteerde patiënten genoemd). De immuun gecompromitteerde patiënten worden vaker besmet met micro‐organismen en zijn meer vatbaar voor micro‐organismen die bij mensen met een intact immuunsysteem niet voorkomen. De manier waarop infecties zichzelf manifesteren bij immuun gecompromitteerde patiënten kan anders zijn dan van patiënten met een intact immuunsysteem, wat het stellen van een juiste diagnose meer gecompliceerd maakt dan bij patiënten zonder afwijkingen van het immuunsysteem. Dit proefschrift heeft als doel de rol van positron emissie tomografie (PET) bij infectie geassocieerd met immuun‐dysfunctie te onderzoeken.
Er zijn veel infecties die de oorzaak zijn van immuun dysfunctie of hiermee geassocieerd zijn. Dit proefschrift zal de nadruk leggen op drie van deze infecties, welke eveneens een langdurige of zelfs levenslange behandeling vereisen. Deze infecties zijn achtereenvolgens het humane immunodeficiëntie virus (HIV) infectie, invasieve schimmelinfecties (IFIs) en tuberculose (TB).
HIV is een pandemie die, tot een aantal jaren geleden, de meest voorkomende oorzaak van overlijden was onder infectieziekten. Wanneer HIV niet wordt behandeld met medicijnen die het virus onderdrukken, is HIV een virus dat progressieve deficiëntie van het immuunsysteem veroorzaakt. De tweede groep infecties die in dit proefschrift behandeld wordt zijn invasieve schimmel infecties, deze bestaan uit een heterogene groep micro‐organismen die over het algemeen relatief zeldzaam zijn, maar veelvoorkomend bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem. Tenslotte wordt in dit proefschrift de rol van PET bij tuberculose geëvalueerd. Tuberculose is een andere pandemie en heeft van de huidige infectieziektes momenteel de grootste mortaliteit, alhoewel de lopende Corona pandemie hierbij aardig in de buurt komt.
Na een introductie van dit proefschrift (Hoofdstuk 1), is het proefschrift zelf (Hoofdstuk 2 tot 14) opgedeeld in drie verschillende delen. Het eerste deel (Hoofdstuk 2‐5) geeft een algemeen overzicht van PET beeldvorming bij patiënten met een immuun deficiëntie, gevolgd door de PET‐tracers die gebruikt worden bij de beeldvorming van infecties, en daarna komt de rol van PET bij HIV infecties aan bod. Het tweede deel (Hoofdstuk 6‐9) zet de rol uiteen van PET bij IFIs. Het derde deel (Hoofdstuk 10‐ 14) beschouwd de rol van PET bij TB. In het afsluitende hoofdstuk (Hoofdstuk 15), wordt de mogelijke rol en de toekomst perspectieven van PET bij immuun dysfuncties bediscussieerd. Hoofdstuk 1 behandeld het concept van PET beeldvorming en PET tracers. In dit hoofdstuk wordt kort het begrip immuun dysfunctie behandeld en wordt de focus op HIV, IFIs en TB uitgelegd. Hoofdstuk 2 van dit proefschrift behandeld het nut van beeldvorming met PET bij de diagnostiek, ziekte gradering, en follow‐up van zowel maligniteiten als infecties geassocieerd met immuun dysfunctie. PET beeldvorming is vooral van belang bij koorts met een onbekende oorzaak geassocieerd bij immunosuppressie, aangezien het zowel infecties als maligniteiten met een hoge sensitiviteit kan detecteren en daarbij de juiste locaties kan identificeren voor biopsies in kader van histologische diagnostiek. Infecties en andere maligniteiten kunnen overal in het lichaam voorkomen en met PET
A
276 277
kunnen voorheen ongediagnosticeerde plekken gedetecteerd worden. Het is echter niet mogelijk om met PET onderscheid te maken tussen maligniteiten en infecties als TB of IFIs. Het gebruik van PET heeft voordelen in specifieke situaties, zoals de detectie van pathologie in de mild of bij diffuse betrokkenheid van het beenmerg bij hematologische maligniteiten. PET is een non‐invasieve methode en kan enkele invasieve methoden vervangen die benodigd zijn voor het vast stellen van aandoeningen die geassocieerd zijn met immuun dysfunctie.
Bij het maken van een PET‐scan worden radio‐gelabelde tracers in het lichaam geïnjecteerd. Tijdens het radioactief verval van PET tracers worden positronen uitgestoten. De positronen uitstoot vormt de basis voor beeldvorming middels PET (Hoofdstuk 1). In hoofdstuk 3 worden de verschillende PET tracers die gebruikt worden bij beeldvorming van infecties uiteengezet. Fluorodeoxyglucose ([18F]FDG), een glucose analoog gelabeld met fluorine‐18 (18F), een radioactieve isotoop, is de meest
gebruikte PET tracer voor de beeldvorming van infecties. Veel nieuwe PET tracers worden ontwikkeld voor infectie‐specifieke beeldvorming. Echter, de zoektocht naar de perfecte PET tracer die onderscheid kan maken tussen infecties en maligniteiten, die breed toegankelijk is, en eenvoudig te produceren, is nog steeds gaande.
Hoofdstuk 4 behandelt de rol van de nucleaire geneeskunde met een focus op PET beeldvorming in HIV. De mogelijkheid om met PET HIV te typeren en het gebruik van PET bij verschillende aspecten van HIV worden in dit hoofdstuk besproken. In hoofdstuk 5 wordt arteriële inflammatie met FDG PET onderzocht. HIV patiënten hebben een hoger risico op cardiovasculaire aandoeningen zoals een hartaanval. Arteriële inflammatie werd vergeleken in 121 jonge HIV patiënten zonder bekende risicofactoren voor artherosclerose met 121 controles van gelijke leeftijd en geslacht. In de HIV groep werd een marginaal hoger aantal arteriële inflammaties met significante overlap gevonden. Er was geen significant verschil in het optreden van arteriële inflammatie tussen HIV‐patiënten behandeld volgens HAART en degenen zonder HAART behandeling. De studie suggereert dat arteriële inflammatie waarbij HIV de onderliggende oorzaak is, niet kan worden behandeld met medicijnen die gebruikt worden om HIV virale replicatie te onderdrukken. De studie opgenomen in dit proefschrift bevat het grootste aantal patiënten in een studie over dit onderwerp tot op het moment van publicatie.
Het tweede deel van dit proefschrift onderzoekt de rol van PET bij IFIs, met [18F]FDG PET in het bijzonder. Beschikbare literatuur over PET in IFIs is relatief schaars en werd gereviewd in hoofdstuk 6 en 7. IFIs zijn moeilijk te diagnosticeren en zijn geassocieerd met slechte uitkomsten als het begin van de behandeling is vertraagt. In hoofdstuk 6 worden epidemiologische veranderingen van IFIs besproken en worden ook de indicaties en voordelen van andere beeldvormingstechnieken dan PET behandeld. Veel artikelen over de rol van PET/CT bij IFIs waren ofwel casereports of case series met slechts een klein aantal artikelen die meer dan tien patiënten bevatten. Meer recente literatuur benadrukt de mogelijkheden van [18F]FDG PET voor het monitoren van behandelingen, wat de focus is van hoofdstuk 7 en 9 en wordt verder gedemonstreerd in hoofdstuk 8. In hoofdstuk 8 word de toegevoegde waarde van [18F]FDG PET/CT voor anatomische beeldvorming bij de behandeling van IFIs onderzocht. In deze studie werd vastgesteld dat [18F]FDG PET/CT in meer dan 90% van de gevallen in overeenstemming was met anatomische studies die verricht werden met een maximaal interval van twee weken van de [18F]FDG PET/CT scan. Deze studie liet tevens zien dat in meer dan 40% van de gevallen IFI laesies werden ontdekt buiten het veld dat op de anatomische beeldvorming te zien was. Wanneer [18F]FDG in een whole‐body setting wordt gebruikt, kan deze beeldvormingsmodaliteit verschillende regio’s van het menselijk lichaam in een keer in kaart brengen. De metabole component van de [18F]FDG PET studie is van toegevoegde waarde bij de volgende omstandigheden: de uitvoering van een directe biopsie, het vaststellen van ziekteactiviteit in residuale laesies, de beoordeling van patiënten die in aanmerking komen voor allogene stamcel transplantatie, en het monitoren van ziekteactiviteit in de follow‐up. Bij immuun gecompromitteerde patiënten kan de metabole data afkomstig van PET/CT van onschatbare waarde zijn bij het maken van de juiste
278 279
klinische keuzes, bijvoorbeeld of behandeling gestopt moeten worden of niet, bij veranderingen van therapie, of bij de keuze voor allogene stamcel transplantatie.
In Hoofdstuk 9 wordt de rol van [18F]FDG PET/CT voor het monitoren van therapie response onderzocht. De rol van verscheidene veel gebruikte metabolische parameters in het monitoren van schimmel infecties worden met elkaar vergeleken. Metabolische parameters bestaan uit numerieke indices, die kwantitatieve metingen van de hoeveelheid PET tracer in verscheidene delen van het lichaam mogelijk maken. De indices correleren ook met de ziekte activiteit. Het grootste voordeel dat PET heeft ten opzichte van andere beeldvormende technieken is de mogelijkheid om ziekte activiteit te kwantificeren. In de kliniek worden verscheidene indices gebruikt. De globale “total lesion glycolysis” (TLG) en de globale “metabolic volume” (MV) komen beter overeen met visuele veranderingen dan met de response op antischimmel therapie. De maximale, piek, en gemiddelde “standardized uptake value” (SUV) zijn veel gebruikte indices, maar zijn niet in staat om effecten van behandeling van IFIs te monitoren. De limitatie van TLG en MV zijn de tijdrovende processen, echter zijn er software pakketten ontwikkeld die abnormale [18F]FDG opname berekenen.
In het derde deel van de thesis wordt de rol van PET bij de behandeling van TB onderzocht. In Hoofdstuk 10, 12, en 13 van de thesis wordt een overzicht gegeven van de huidige literatuur over het gebruik van PET in TB, exclusief therapie monitoring. Er was een exponentiële verhoging in de bewustwording van het nut van [18F]FDG PET/CT in TB. Een verschuiving heeft plaats gevonden van het herkennen van TB als oorzaak van foutief positieve bevindingen bij oncologische patiënten, naar het gebruik van PET bij de diagnostiek van TB, vooral in verscheidenen buiten de longen gelegen regio’s. De huidige rol van PET gaat verder dan de diagnostiek en behandelingsmonitoring van TB en omvat ook een meer prognostische waarde. PET is vooral belangrijk voor door TB geïnfecteerde plekken buiten de longen gelegen, maar het monitoren van de behandeling lijkt vooralsnog de belangrijkste rol van PET (Hoofdstuk 13).
In Hoofdstuk 12 van dit proefschrift wordt het gebruik van radio‐gelabelde nitroimidazole in LTBI en PET imaging voor het evalueren van resistentie voor geneesmiddelen. De micro‐organismen die TB veroorzaken, Mycobacterium tuberculosis, veranderen na infectie in een “dormant state” via een bijzonder mechanisme. Het onderliggende mechanisme is complex, maar hypoxia (een gereduceerd zuurstof gehalte in de micro‐omgeving) is deel van dit bijzondere proces. Hypoxia is tevens van invloed bij de ontwikkeling van resistentie voor geneesmiddelen, zoals besproken wordt in dit deel van het proefschrift. Nitroimidazoles zijn medicijnen die geactiveerd worden door een hypoxische omgeving en zijn onderdeel van de behandeling van TB. In hoofdstuk 12 komt het vraagstuk aan bod omtrent de potentiële impact van het weergeven van de hypoxiciteit dat ten grondslag ligt aan de transformatie tot de latente of resistente status van Mycobacterium tuberculosis. Dit vereist zeer gedetailleerd onderzoek, maar kan een grote impact hebben op de behandelingsmogelijkheden van TB.
Hoofdstuk 14 van de thesis omvat een prospectief onderzoek waarin de effectiviteit van de PET tracers [18F]FDG en [68Ga]citrate vergeleken wordt voor de evaluatie van TB. [68Ga] is een analoog van ijzer en is erg bruikbaar voor de beeldvorming van infecties. Het gebruik van op 68Ga gebaseerde PET tracers is met name erg interessant door de beschikbaarheid van Germanium 68/Gallium 68 generatoren (68Ga‐generatoor). Door de productie van 68Ga met een 68Ga‐generatoor is een cyclotron niet noodzakelijk, wat wel het geval is voor de productie van [18F]FDG, waarbij kundig personeel en voldoende financiële middelen benodigd zijn. In deze studie werd een significante correlatie gevonden tussen de tracer opname van [18F]FDG en [68Ga]citraat in laesies van patiënten met TB. Kleine lymfeklieren rond de bloedvaten en het pericard werden zichtbaar gemaakt met [18F]FDG maar niet met [68Ga]citraat. Daarentegen is er een hoge opname van [18F]FDG in de hersenen, wat de detectie van laesies in de hersenen limiteerde, terwijl ze duidelijk zichtbaar waren met [68Ga]citraat.
A
278 279 Dutch Summary
Als afsluiting van de thesis, worden in Hoofdstuk 15 de mogelijke toekomstige applicaties uiteengezet voor een betere begrip van ziekte, behandeling, en van PET in infecties geassocieerd met dysfuncties van het immuunsysteem. De rol van PET in de huidige coronavirus pandemie wordt ook kort aangesneden. Verder wordt ook de rol van artificiële intelligentie, limitaties, en een aantal andere toekomst perspectieven van het gebruik van PET bij immuun deficiënties beschreven.
280 281
A
Dutch Summary
16.3 Acknowledgements
My gratitude goes first and foremost to the almighty God who granted me life, strength and grace to undertake and complete this project. I thank my wife, Rebecca, who has been a constant support and cheerleader and endured my many travels. Thank you for bearing with me on this journey through different countries and cultures. My heartfelt gratitude goes to my parents, Prof. and Mrs. Beatrice Ankrah. I dedicate this book to my dad (Prof. Theophilus Commey Ankrah of blessed memory) who was a constant support and who encouraged me massively. Unfortunately, you are not here to witness this day, which we talked about so much. You were a constant source of encouragement. To my first promoter, (Prof) Andor. Words fail me, but my profound gratitude goes to you for the honor done me to allow me to work with you. You were so encouraging, kind and thoughtful. I appreciate deeply all you have done for me and taught me. To (Prof) Mike my second promoter, I don’t even know where to start. I cannot attempt to capture your kindness to me in these few words. I remember clearly the day I finished my fellowship in Nuclear medicine in Pretoria and I was about to leave to Ghana. You said, Alf, you must do a PhD. Looking back, it seemed almost impossible to me at the time. As your persistent and good‐hearted nature is, you followed‐through to make sure it happened. You were so kind, looking out for every opportunity and today, it is done. I am extremely thankful for all the opportunities you gave me. I salute you for sharing in my joys and sorrows, you are truly a great mentor. To (Prof) Rudi, my third promoter, how can I forget the enormous support you gave me during my days in Groningen. I remember the words of encouragement and backing you gave me, time without number. This is in addition to the very precise and spot‐on contributions you made to this thesis in spite of your busy schedule. You were so much involved and concerned not only about academic matters. My general well‐being mattered to you. I am very indebted to you. To my co‐promoter Hans. Thank you very much for this great opportunity you afforded me. I sincerely value our weekly meetings as you guided me through the manuscripts in the early days of this PhD. I am most grateful. To my reading committee members Profs. A.W. Friedrich, L.F. de Geus‐Oei and A. Signore, thank you for reading through this thesis. To my co‐authors and mentors, I thank you for the opportunity given me to work with such great minds. To the staff of Nuclear Medicine in Pretoria South Africa, it was a pleasure working with you. I am very obliged and glad to be a part of that family. To the entire staff of Medical Imaging Groningen and to all PhD students I had the opportunity of studying with, I say a big thank you. To my colleague fellow PhD students, nuclear medicine colleagues of the ‘basement’ in Groningen and the ‘Lan room’ in Pretoria, you are all a joy to work with. I am honored to have met and interacted with you all.To the staff of Korle Bu Teaching Hospital and the National Centre for Radiotherapy and Nuclear Medicine, thank you for supporting me during the course of this PhD.
A
280 281 Acknowledgements
16.4. Curriculum vitae
Alfred Otoe Ankrah was born in Kumasi, Ghana, on the 8th of September, 1974 to Prof. Theophilus Commey Ankrah (of blessed memory) and Mrs. Beatrice Ashiley Ankrah in Kumasi, Ghana. He attended University Primary School in Kumasi, Ghana, from 1981 to 1986. He had his secondary education in Mfantsipim School, Cape Coast, Ghana from 1986 to 1993. He was then admitted to the University of Ghana in Accra to complete degrees in Bachelor of Medicine and Bachelor of Surgery in January 2002. He worked as a medical officer in Cape Coast Regional Hospital from 2003 to 2005. He joined a residency program in Internal medicine in 2006. He obtained his membership with the West African College of Physicians in 2008. He was awarded a fellowship by the International Atomic Energy to study Nuclear Medicine in Pretoria South Africa in May 2008. He completed his fellowship in Nuclear medicine in May 2011 and was awarded Masters of Medicine in Nuclear Medicine by the University of Pretoria in April 2012. Alfred is a Nuclear Physician with the National Centre for Radiotherapy and Nuclear Medicine in Korle Bu Teaching Hospital Accra. He is married to Rebecca Ankrah, and has a son David Commey Ankrah.282 283
A
Curriculum vitae
16.5 Publications
Published articles
1. Ankrah
AO
, Lawal IO, Boshomane TMG, Klein HC, Ebenhan T, Dierckx RAJO, Vorster M, Glaudemans AWJM, Sathekge MM. Comparison of Fluorine(18)‐fluorodeoxyglucose and Gallium(68)‐citrate PET/CT in patients with tuberculosis. Nuklearmedizin. 2019;58:371‐8. 2. Lawal IO, Ankrah AO, Popoola GO, Lengana T, Sathekge MM. Arterial inflammation in youngpatients with human immunodeficiency virus infection: A cross‐sectional study using F‐18 FDG PET/CT. J Nucl Cardiol. 2019;26:1258‐65.
3. Ankrah AO, Span LFR, Klein HC, de Jong PA, Dierckx RAJO, Kwee TC, Sathekge, MM, Glaudemans AWJM. Role of FDG PET/CT in monitoring treatment response in patients with invasive fungal infections. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46:174‐83. 4. Amoako YA, Hammond ENB, Assasie‐Gyimah A, Laryea DO, Ankrah A, Amoah G. Prostate‐ specific antigen and risk of bone metastases in west Africans with prostate cancer. World J Nucl Med. 2019;18:143‐8. 5. Lawal IO, Mokoala KG, Popoola GO, Lengana T, Ankrah AO, Stoltz AC, Sathekge MM. Impact of optimized PET imaging conditions on 18F‐FDG uptake quantification in patients with
apparently normal aortas. J Nucl Cardiol. 2019. doi: 10.1007/s12350‐019‐01833‐6. Epub ahead of print. PMID: 31388966.
6. Lawal IO, Ankrah AO, Stoltz AC, Sathekge MMl. Radionuclide imaging of inflammation in atherosclerotic vascular disease among people living with HIV infection: current practice and future perspective. European J Hybrid Imaging 2019;3:5.
7. Lawal IO, Ololade KO, Popoola GO, Ankrah AO, Vorster M, Maes A, Mokgoro NP,van de Wiele C, Sathekge MM. 18F‐FDG‐PET/CT imaging of uterine cervical cancerrecurrence in women with
and without HIV infection. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2019 doi: 10.23736/S1824‐ 4785.19.03156‐X. Epub ahead of print. PMID:31089075.
8. Lawal IO, Popoola GO, Lengana T, Ankrah AO, Ebenhan T, Sathekge MM. Diagnostic utility of
18F‐FDG PET/CT in fever of unknown origin among patients with end‐stage renal disease
treated with renal replacement therapy.Hell J Nucl Med. 2019;22:70‐5. 9. Ankrah AO, Klein HC, Span LFR, de Vries EFJ, Dierckx RAJO, Sathekge MM, Glaudemans AWJM. The Role of PET in Monitoring Therapy in Fungal Infections. Curr Pharm Des. 2018;24:795‐805. 10. Sathekge MM, Ankrah AO, Lawal I, Vorster M. Monitoring Response to Therapy. Semin Nucl Med. 2018;48:66‐181. 11. Lawal I, Ankrah A, Sathekge M. Reply: Molecular Imaging of Bacteria in Patients Is an Attractive Fata Morgana, Not a Realistic Option. J Nucl Med. 2018;59:717. 12. Lawal IO, Ankrah AO, Popoola GO, Nyakale NE, Boshomane TG, Reyneke F,Lengana T, Vorster M, Sathekge MM. 18F‐FDG‐PET metabolic metrics and International Prognostic Score for risk
assessment in HIV‐infected patients with Hodgkin lymphoma. Nucl Med Commun. 2018;39:1005‐12.
13. Lawal IO, Ankrah AO, Mokoala KMG, Popoola GO, Kaoma CA, Maes A, Mokgoro NP, Van de Wiele C, Sathekge MM. Prognostic Value of Pre‐treatment F‐18 FDG PET Metabolic Metrics in Patients with Locally Advanced Carcinoma of the Anus withand without HIV Infection. Nuklearmedizin. 2018;57:190‐7. 14. Lawal IO, Lengana T, Janse van Rensburg C, Reyneke F, Popoola GO, Ankrah AO, Sathekge MM. Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography integrated withcomputed tomography in carcinoma of the cervix: Its impact on accurate staging and the predictive role of its metabolic parameters. PLoS One. 2019;18;14:e0215412. 15. Ankrah AO, Glaudemans AWJM, Maes A, Van de Wiele C, Dierckx RAJO, Vorster M, Sathekge MM. Tuberculosis. Semin Nucl Med. 2018;48:108‐130. 16. Lengana T, van de Wiele C, Lawal I, Maes A, Ebenhan T, Boshomane T, ZeevaartJR, Ankrah A,
Mokgoro N, Vorster M, Sathekge M. 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC PET/CT imaging in Black versus
A
282 283
White South African patients with prostate carcinoma presenting with a low volume, androgen‐dependent biochemical recurrence: a prospective study. Nucl Med Commun. 2018;39:179‐185. 17. Ankrah AO, Klein HC, Elsinga PH. New Imaging Tracers for the Infected. Diabetic Foot (Nuclear and Optical Imaging). Curr Pharm Des.2018;24(:1287‐303. 18. Lawal IO, Vorster M, Ankrah AO, Sathekge MM. The optimal TSH level necessary for successful radioiodine ablation of differentiated thyroid carcinoma, as wellas the time to reach this level, is a work in progress. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018;45:1270‐1. 19. Lawal I, Zeevaart J, Ebenhan T, Ankrah A, Vorster M, Kruger HG, Govender T, Sathekge M. Metabolic Imaging of Infection. J Nucl Med. 2017;58:1727‐32. 20. Lawal I, Ankrah A, Ololade K, Modiselle M, Sathekge M. Renal osteodystrophy presenting as a metabolic superscan on F‐18 FDG PET/CT: A case report. Medicine (Baltimore). 2017;96(46):e8471.
21. Lawal IO, Ankrah AO, Mokgoro NP, Vorster M, Maes A, Sathekge MM. Diagnostic sensitivity of Tc‐99m HYNIC PSMA SPECT/CT in prostate carcinoma: A comparative analysis with Ga‐68 PSMA PET/CT. Prostate. 2017;77:1205‐12.
22. Ankrah AO, Glaudemans AWJM, Klein HC, Dierckx RAJO, Sathekge M. The Role of Nuclear Medicine in the Staging and Management of Human Immune Deficiency Virus Infection and Associated Diseases. Nucl Med Mol Imaging. 2017;51:127‐39.
23. Lawal IO, Nyakale NE, Harry LM, Modiselle MR, Ankrah AO, Msomi AP, Mokgoro NP, Boshomane TG, de Wiele CV, Sathekge MM. The role of F‐18 FDG PET/CT in evaluating the impact of HIV infection on tumor burden and therapy outcome in patients with Hodgkin lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017;;44:2025‐33. 24. Lawal IO, Ololade KO, Lengana T, Reyneke F, Ankrah AO, Ebenhan T, Vorster M, Sathekge MM. Gallium‐68‐dotatate PET/CT is better than CT in the management of somatostatin expressing tumors: First experience in Africa. Hell J Nucl Med. 2017;20:128‐33. 25. Ankrah AO, van der Werf TS, de Vries EF, Dierckx RA, Sathekge MM, Glaudemans AW. PET/CT imaging of Mycobacterium tuberculosis infection. Clin Transl Imaging. 2016;4:131‐144. 26. Onimode YA, Ankrah A, Adedapo KS. Outcome of Radioiodine Therapy in a West African
Population. World J Nucl Med. 2016;15:24‐9.
27. Ankrah AO, Sathekge MM, Dierckx RA, Glaudemans AW. Imaging fungal infections in children. Clin Transl Imaging. 2016;4:57‐72.
28. Ankrah AO, Glaudemans AW, Sathekge MM, Klein HC. Imaging latent tuberculosis infection with radiolabeled nitroimidazoles. Clin Transl Imaging. 2016;4:157‐9.
29. Hasford F,Yigbedeck YEH, Kyere AK, Wilson IK, Ankrah AO, Sosu EK. Quantification of radionuclide uptake levels for primary bone tumors. J Radiat Resh and Applied Sciences 2015;8:182‐9.
30. Yigbedeck YEH, Kyere AK, Wilson IK, Hasford F , Sosu EK Ankrah AO. Comparative study of radionuclide uptake Levels between primary and metastatic bone tumors. World J Nucl Med. 2014;13:50‐5
31. Ankrah A, Buscombe J, Sathekge MM. Association between plasma homocysteineand myocardial SPECT abnormalities in patients referred for suspected myocardial ischaemia. Cardiovasc J Afr. 2012;23:313‐7.
32. Hatutale A, Vorster M, Ankrah AO, Rheeder P, Sathekge MM. Association of hemodynamic response during dipyridamole stress testing with 99mTc‐MIBI SPET myocardial perfusion image findings. Hell J Nucl Med. 2013;16:181‐5.
33. Katua AM, Ankrah AO, Vorster M, van Gelder A, Sathekge MM. Optimization of Ordered Subset Expectation Maximization Reconstruction for Reducing Urinary Bladder Artifacts in Single‐photon Emission Computed Tomography Imaging. World J Nucl Med. 2011;10:3‐8. 34. Sathekge M, Maes A, Kgomo M, Stolz A, Ankrah A, Van de Wiele C. Evaluation of glucose
uptake by skeletal muscle tissue and subcutaneous fat in HIV‐infected patients with and without lipodystrophy using FDG‐PET. Nucl Med Commun. 2010;31:311‐4.
284 285
Published book chapters
1. Mokoala K.M.G., Ankrah A.O. (2020) Tuberculosis: A General Overview. In: Sobic Saranovic D., Vorster M., Gambhir S., Pascual T. (eds) PET/CT in Tuberculosis. Clinicians’ Guides to Radionuclide Hybrid Imaging. Springer, Cham. 2. Ankrah A.O. (2020) Management of Tuberculosis. In: Sobic Saranovic D., Vorster M., Gambhir S., Pascual T. (eds) PET/CT in Tuberculosis. Clinicians’ Guides to Radionuclide Hybrid Imaging. Springer, Cham. 3. Ankrah A.O., Elsinga P.H. (2020) Radiopharmaceuticals for PET Imaging of Infection. In: Signore A., Glaudemans A. (eds) Nuclear Medicine in Infectious Diseases. Springer, Cham. 4. Ankrah A., Sathekge M. (2018) PET/CT in Immunodeficiency Disorders. In: Wagner T., Basu S. (eds) PET/CT in Infection and Inflammation. Clinicians’ Guides to Radionuclide Hybrid Imaging. Springer, Cham.Published abstracts/conference papers
1. Alfred Ankrah, Ismaheel Lawal, Andor Glaudemans, Riemer Slart, and Machaba Sathekge. Intense uniform FDG myocardial uptake during anti‐tuberculous therapy. J Nucl Med 2019 60:1064 2. Bart Van Dijken, Alfred Ankrah, Gilles Stormezand, Peter Jan van Laar, Rudi Dierckx, and Anouk van der Hoorn. Prognostic value of 11C‐methionine PET in patients with IDH wild‐type glioma. J Nucl Med 2019 60:1501 3. Ismaheel Lawal, Thabo Lengana, Kgomotso Mokoala, Gbenga Popoola, Alfred Ankrah, and Machaba Sathekge. Prospective evaluation of the optimum imaging time for vascular inflammation using dual‐time‐point FDG PET/CT imaging. J Nucl Med 2019 60:1066
4. Ismaheel Lawal, Alfred Ankrah, Thabo Lengana, Florette Reyneke, Gill BOSHOMANE, Kgomotso Mokoala, Mariza Vorster, and Machaba Sathekge. F‐18 FDG PET/CT in the assessment of the association of HIV infection with arterial inflammation in young individuals with low risk factors for cardiovascular diseases. J Nucl Med 2018 59:446 5. Gill Boshomane, I lawal, Thabo Lengana, Moshe Modiselle, Alfred Ankrah, Mariza Vorster, and Machaba Sathekge. 18F‐FDG PET/CT for the assessment of disease extension and activity in patients with Tuberculosis: Preliminary results of a prospective study. J Nucl Med 2017 58:591 6. Mike Sathekge, Alex Maes, Mpho Kgomo, Alfred Ankrah, Antn Stoltz, and Christophe Van de Wiele. FDG uptake by skeletal muscle tissue and subcutaneous fat in HIV‐infected patients with and without lipodystrophy. J Nucl Med May 2010 51:1625
7. Alfred Ankrah. Imaging Fungal Infections. Invited Oral Presentations. World J Nucl Med 2018;17, Suppl S1:1‐48
8. A Ankrah, T Ebenhan, T Boshomane,I Lawal, H Klein, A Glaudemans, M Sathekge. 68Ga‐citrate
and 18F‐FluorodeoxyglucosePositron Emission Tomography/ComputedTomography in the
Management of Patientswith Known or Suspected Tuberculosis: A Prospective Comparative Study. Posterpresentations. World J Nucl Med 2018;17, Suppl S1:49‐342 (P055)
9. A Ankrah, E de Vries, R Slart, R Dierckx, H Klein, M Sathekge, A Glaudemans. 18F‐
Fluorodeoxyglucose Positron EmissionTomography in the Management of Patientswith Invasive Fungal Infections. Posterpresentations. World J Nucl Med 2018;17, Suppl S1:49‐342 (P056) 10. G Boshomane, A Ankrah, I Lawal, T Lengana, K Ololade, F Reynecke, A Kaoma, M Vorster, M Sathekge. A Prospective Comparison of Disease Burden, Pattern and Response Assessment between HIV‐Positive and HIV‐Negative Patients with Extrapulmonary Tuberculosis using 18F‐
A
284 285 Publications
Flurodeoxyglucose PositronEmission Tomography/Computed Tomography. Posterpresentations. World J Nucl Med 2018;17, Suppl S1:49‐342 (P058)
11. Ismaheel Lawal, T Lengana, A Ankrah, K Ololade, F Reyneke, T Ebenhan, M Vorster, M Sathekge. 68Ga‐DOTATATE Positron Emission Tomography/Computed Tomography in
Neuroendocrine Tumours: Its Superiority over Contrast‐Enhanced Computed Tomography Alone and Impact on Patient Management. Posterpresentations. World J Nucl Med 2018;17, Suppl S1:49‐342 (P093)
12. Chimbabantu Alexis Kaoma, I Lawal, A Ankrah, N Mokgoro, M Vorster, A Maes, M Sathekge. Intra‐individual comparison of 99mTc‐HYNIC Prostate‐Specific Membrane Antigen Single Photon
Emission Computed Tomography/Computed Tomography and 68Ga‐Prostate‐Specific
Membrane Antigen Positron Emission Tomography/Computed Tomography in Patients with Prostate Carcinoma: A Prospective Study. Posterpresentations. World J Nucl Med 2018;17, Suppl S1:49‐342 (P116)
13. Thabo Lengana, C Van de Wiele, I Lawal, A Maes, T Ebenhan, T Boshomane, J R Zeevaart, A
Ankrah, N Mokgoro, M Vorster, M Sathekge. 68Ga‐Prostate‐Specific Membrane Antigen‐11
Positron Emission Tomography/Computed Tomography Findings in Prostate Carcinoma Patients Presenting with a Low‐Volume, Androgen Dependent Biochemical Recurrence: Ethnic Differences. Posterpresentations. World J Nucl Med 2018;17, Suppl S1:49‐342 (P125) 14. A.O. Ankrah, I. O. Lawal, T. M. G. Boshomane, M. Vorster, H.C. Klein, A. W. M. J. Glaudemans, M. M. Sathekge. Comparison of F18 FDG and Ga68 citrate PET/CT in the evaluation of patients with tuberculosis. EANM’17 Eur J Nucl Med Mol Imaging44, 119–956 (2017) 15. A.O. Ankrah, A. W. J.M. Glaudemans, E. F. J. de Vries, R. H. J. A. Slart, R. A. J. O. Dierrckx, M.M. Sathekge, H.C. Klein. The added value of 18F‐FDG PET for the staging of patients with invasive fungal infections. EANM’15. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2015) 42 (Suppl 1):S1–S924 16. A O Ankrah, I O Lawal, T M G Boshomane, H C Klein, T Ebenham, M Vorster, A W J M Glaudemans, M Sathekge. The Role of Gallium 68 Citrate Positron Emission Tomography in the Management of Intracranial Tuberculosis. Academic Proceedings SASNM. World J Nucl Med 2019;18:81‐122. 17. I O Lawal, A O Ankrah, T Lengana, F Reyneke, A C Kaoma, K M G Mokoala, M Vorster, M M Sathekge. Arterial Inflammation Demonstrated on F‐18 FDG PET/CT Imaging in Young HIV‐ Infected Individuals with Otherwise Low Risk for Cardiovascular Disease. Academic Proceedings SASNM. World J Nucl Med 2019;18:81‐122. 18. I O Lawal, N E Nyakale, A O Ankrah, L M Harry,N P Mokgoro, A P Msomi, T M G Boshomane., C Van de Wiele, M M Sathekge. F‐18 Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Risk Assessment and Therapy Response Evaluation in Patients with HIV‐Associated Hodgkin Lymphoma Compared with HIV Uninfected Individuals. Academic Proceedings SASNM. World J Nucl Med 2019;18:81‐122. 286
