The multifactorial nature of food allergy
van Ginkel, Cornelia Doriene
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2018
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
van Ginkel, C. D. (2018). The multifactorial nature of food allergy. Rijksuniversiteit Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
al. High-density genotyping study identifies four new susceptibility loci for atopic dermatitis. Nat Genet. 2013 Jul;45(7):808– 12.
41. Weidinger S, Willis-Owen S a G, Kamatani Y, Baurecht H, Morar N, Liang L, et al. A genome-wide association study of atopic dermatitis identifies loci with overlapping effects on asthma and psoriasis. Hum Mol Genet. 2013 Dec 1;22(23):4841–56. 42. Ramasamy A, Curjuric I, Coin LJ, Kumar A,
McArdle WL, Imboden M, et al. A genome-wide meta-analysis of genetic variants associated with allergic rhinitis and grass sensitization and their interaction with birth order. J Allergy Clin Immunol. 2011 Nov;128(5):996–1005.
43. Amaral AFS, Minelli C, Guerra S, Wjst M, Probst-Hensch N, Pin I, et al. The locus C11orf30 increases susceptibility to poly-sensitisation. Allergy. 2015;70:328–33. 44. Conner TS, Mirosa M, Bremer P, Peniamina
R. The Role of Personality in Daily Food Allergy Experiences. Front Psychol. 2018;9(February):1–10.
45. Flokstra-de Blok BM, van der Molen T, Christoffers WA, Kocks JW, Oei RL, Oude Elberink JN, et al. Development of an allergy management support system in primary care. J Asthma Allergy. 2017;10:57–65.
46. Sampson HA, O’Mahony L, Burks AW, Plaut M, Lack G, Akdis CA. Mechanisms of food allergy. J Allergy Clin Immunol.
2018;141(1):11–9.
47. Smit JJ, Noti M, O’Mahony L. The use of animal models to discover immunological mechanisms underpinning sensitization to
food allergens. Drug Discov Today Dis Model. 2015;17–18(October):63–9. 48. Xian M, Wawrzyniak P, Rückert B, Duan S,
Meng Y, Sokolowska M, et al. Anionic surfactants and commercial detergents decrease tight junction barrier integrity in human keratinocytes. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(3):890–893.e9. 49. Zekveld C, Bibakis I, Bibaki-Liakou V, Pedioti
A, Dimitroulis I, Harris J, et al. The effects of farming and birth order on asthma and allergies. Eur Respir J. 2006;28(1):82–8. 50. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, Schmidt
H, Mölken MPMHR, Beeh KM, et al. Exposure to Environmental Microorganisms and Childhood Asthma. N Engl J Med. 2011;364(8):701–9.
51. Prince BT, Devonshire AL, Erickson KA, Bergerson J, Fuleihan D, Szychlinski C, et al. Regulatory T-cell populations in children are affected by age and food allergy diagnosis. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):1194–1196.e16. 52. Shreffler WG, Wanich N, Moloney M,
Nowak-Wegrzyn A, Sampson HA.
Association of allergen-specific regulatory T cells with the onset of clinical tolerance to milk protein. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(1):43–52.e7.
53. Syed A, Garcia M a, Lyu S-C, Bucayu R, Kohli A, Ishida S, et al. Peanut oral
immunotherapy results in increased antigen-induced regulatory T-cell function and hypomethylation of forkhead box protein 3 (FOXP3). J Allergy Clin Immunol. 2014 Feb;133(2):500–10.
NEDERLANDSE SAMENVATTING
In Hoofdstuk 1 wordt het begrip voedselallergie geïntroduceerd, inclusief de grote sociale en
financiële gevolgen van deze aandoening.1,2 Daarnaast wordt een kort overzicht gegeven van
de literatuur over omgevingsfactoren die geassocieerd zijn met sensibilisatie voor voedingsmiddelen en voedselallergie. Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van de literatuur over
de genetica van allergische aandoeningen, waaronder voedselallergie. Uit beide hoofdstukken kunnen we concluderen dat hoewel voedselallergie een belangrijk klinisch probleem is, het in vergelijking met andere atopische aandoeningen in mindere mate bestudeerd is. Het definiëren van voedselallergie in grote populaties is een uitdaging die het onderzoek naar zowel omgevingsfactoren als genetische risicofactoren compliceert.
In Deel I van dit proefschrift bespreken we de prevalentie van voedselallergie onder
Nederlandse volwassenen en adolescenten en identificeren we omgevingsfactoren, gedrags- en familiale factoren geassocieerd met voedselallergie. Bij volwassenen van het Lifelines-cohort en adolescenten van Nederlandse middelbare scholen hebben waarschijnlijke voedselallergie gedefinieerd op basis van vragenlijsten die we hebben ontwikkeld en geïnterpreteerd door middel van uitgebreid literatuuronderzoek. Daarnaast hebben we onderzocht of borstvoeding en een positieve familieanamnese voor allergie het risico op waarschijnlijke voedselallergie beïnvloed. Deze associaties werden bestudeerd bij kinderen die een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde voedselprovocatie hebben ondergaan (DBPCVP) als onderdeel van de reguliere tertiaire zorg voor kinderen met een verdenking op voedingsmiddel.
In Hoofdstuk 3 beschrijven we de prevalentie van zowel waarschijnlijke als twijfelachtige zelf
gerapporteerde voedselallergie bij volwassenen van het Lifelines-cohort. Daarnaast identificeerden we risicofactoren die verband houden met voedselallergie en bestudeerden we de associatie met psychopathologie en gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (H-RQOL). Van dit cohort van 78 890 Nederlandse volwassenen rapporteerde 4,0% waarschijnlijke voedselallergie met een voedingsmiddel, symptoom en kenmerken die we als consistent met voedselallergie kwalificeerden. Daarnaast rapporteerde 8,1% twijfelachtige voedselallergie zonder deze kenmerken. Astma, eczeem en hooikoorts verhoogden het risico op waarschijnlijke voedselallergie. Vrouwelijk geslacht en een lagere leeftijd waren ook geassocieerd met een verhoogd risico op voedselallergie. Bovendien meldden we een verband tussen de leefomgeving tijdens de kindertijd en het risico op waarschijnlijke voedselallergie in het volwassen leven. Volwassenen die tijdens hun kindertijd in een meer stedelijke omgeving woonden hadden een hoger risico om voedselallergie te hebben in vergelijking met degenen die in de kindertijd op een boerderij woonden. Dit bevestigt een eerdere studie uit de Verenigde Staten3 en geeft aan dat het beschermende effect van het leven op een boerderij
hogere vitamine D-spiegels en minder blootstelling aan omgeving verontreinigende stoffen het risico op voedselallergie verminderen.3 In eerdere studies werd gemeld dat blootstelling
aan boerderijmelk omgekeerd geassocieerd was met sensibilisatie voor voedingsmiddelen bij 7 606 kinderen4 en met een hoger aantal regulerende T-cellen bij 298 kinderen.5 Dit kan
veroorzaakt zijn door het binnenkrijgen van miRNA's van runderen in koemelk die zijn veranderd door verhitting zoals gebruikelijk is bij commerciële melk.6 Bovendien is opgroeien
op een boerderij geassocieerd met hypomethylatie van het IL-13- en CD14-gen.7,8 Dit geeft
aan dat ook epigenetica een rol speelt bij deze omgevingsfactor.
We hadden een speciale interesse in de groep met twijfelachtige voedselallergie. Deze personen meldden een slechtere H-RQOL vergeleken met controles zonder voedselallergie, net als personen met een waarschijnlijke voedselallergie. Interessant is dat ze ook significant meer burn-out en depressie rapporteerden in vergelijking met controles zonder voedselallergie. Dit werd niet gezien bij proefpersonen met een waarschijnlijke voedselallergie en het blijft onduidelijk of dit een oorzaak of gevolg is van een twijfelachtige voedselallergie. Interessant is dat uit eerder onderzoek bleek dat kinderen met een verdenking op voedselallergie profiteren van een positieve DBPCVP die de voedselallergie bevestigt.9 Dit suggereert dat patiënten last hebben van onzekerheid over hun
voedselallergie. Het is belangrijk om te weten dat deze patiënten mogelijk een hogere ziektelast ervaren, hoewel de diagnose twijfelachtig kan zijn vanuit een puur medisch perspectief. Dit maakt ze een prioriteit voor toekomstig onderzoek.
In hoofdstuk 4 hebben we de prevalentie van voedselallergie bij adolescenten van
Nederlandse middelbare scholen bestudeerd. Daarnaast hebben we de frequentie van epinefrine-auto-injectoren (EAI) onderzocht bij personen met een hoog risico op ernstige allergische reacties. Op basis van een korte vragenlijst concludeerden we dat 17,3% van de 2 284 adolescenten zogenaamde "problemen met voedingsmiddelen" meldden. We namen contact op met deze adolescenten voor een meer gedetailleerde telefonische vragenlijst en 70/120 adolescenten vertelden voedselallergie te hebben. Slechts 48/120 (40%) had echter waarschijnlijke voedselallergie op basis van het gemelde voedingsmiddel en de symptomen. Samenvattend was de berekende, op vragenlijst gebaseerde, prevalentie van waarschijnlijke en twijfelachtige voedselallergie respectievelijk 6,2% en 4,0%. Een meta-analyse van deze studie en 17 andere Europese onderzoeken tot 2012 concludeerden dat de algemene prevalentie van zelf gerapporteerde voedselallergie 5,9% was met een hogere prevalentie bij kinderen en personen uit Noord-Europese landen.10 Toekomstige studies met meer
betrouwbare definities van voedselallergie, inclusief de DBPCVP, zijn geïndiceerd om de bias te beperken die ontstaan is door vals-positieve diagnoses van voedselallergie.
In dit hoofdstuk beschrijven we ook een alarmerend tekort aan EAIs, aangezien minder dan 1 op de 30 hoog-risico adolescenten dit potentieel levensreddende medicijn daadwerkelijk had. Deze studie werd uitgevoerd in 2009 en zeven jaar later, in 2016, werd hetzelfde onderzoek opnieuw uitgevoerd om te onderzoeken of de prevalentie van voedselallergie en EAI bezit bij adolescenten toenam. Gelukkig nam de prevalentie van
voedselallergie niet toe, maar het EAI bezit verbeterde slechts marginaal.11 Bovendien toonde
een recent onderzoek met mystery-guest bezoeken aan dat patiënten met voedselallergie vaak niet of verkeerd worden geïnstrueerd door apothekers over het gebruik van een EAI. 12
Deze studies geven aan dat het bewustzijn over voedselallergie, anafylaxie en vooral de behandeling van voedselallergie nog moet worden verbeterd.
In hoofdstuk 5 beschrijven we het verband tussen een langere duur van borstvoeding en een
lager risico op voedselallergie zoals gediagnosticeerd door de DBPCVP. Voor deze associatie werden geen relevante beïnvloedende factoren geïdentificeerd, inclusief ouderlijke atopische aandoeningen en vroege atopische manifestaties. Dit geeft aan dat dit beschermende effect relevant is voor kinderen met én zonder een positieve familieanamnese van atopie. We hebben echter laten zien dat atopische ouders hun kinderen vaker borstvoeding geven. Maar zelfs na correctie voor deze variabele was er geen significant verband tussen voedselallergie en borstvoeding gedurende welke duur dan ook versus flesvoeding. Eerdere studies waren tegenstrijdig of niet overtuigend en definieerden voedselallergie zelden door middel van de DBPCVP. Interessant genoeg rapporteerde een eerdere studie een verband tussen borstvoeding en sensibilisatie voor voedingsmiddelen die significant werd beïnvloed door specifieke genetische varianten.13 Toekomstige onderzoeken zijn geïndiceerd om onze
bevindingen te repliceren en om te onderzoeken of deze eerder gemelde interactie met genen ook relevant is voor voedselallergie. Hoewel deze studie waarschijnlijk de best beschikbare kennis vertegenwoordigt met betrekking tot de associatie van borstvoeding met voedselallergie zoals gediagnosticeerd door DBPCVP, heeft deze studie enkele beperkingen. Helaas waren er geen gegevens beschikbaar over de exclusiviteit van borstvoeding en de introductie van vast voedsel. Zoals gepubliceerd in 2015, was de vroege orale blootstelling aan pinda's geassocieerd met de ontwikkeling van tolerantie14, wat waarschijnlijk het verband
tussen borstvoeding en voedselallergie beïnvloed. Daarom zijn toekomstige studies geïndiceerd om de optimale duur van borstvoeding en de optimale timing van introductie van potentiële allergene voedingsmiddelen te bepalen om het risico op voedselallergie te verminderen.
De invloed van de familieanamnese op het risico op voedselallergie wordt bestudeerd in
hoofdstuk 6, omdat er in de praktijk vaak zorgen zijn over voedselallergie bij familieleden van
patiënten. We concludeerden dat in de tertiaire zorg een positieve familieanamnese van voedselallergie, waaronder het hebben van een broer of zus met een positieve DBPCVP, weinig tot geen invloed heeft op het risico om gesensibiliseerd of klinisch allergisch te zijn voor voedingsmiddelen. Alleen een positieve familiegeschiedenis van hooikoorts verminderde paradoxaal genoeg het risico op voedselallergie. Zoals eerder gepubliceerd, verhoogde een familiegeschiedenis van eczeem het risico op koemelk allergie.15 Het lage risico op
voedselallergie wanneer een broer of zus dit ook heeft wordt bevestigd in een eerdere studie. Daaruit bleek dat slechts 13.6% van de broers en zussen beiden gesensibiliseerd en allergisch waren voor hetzelfde voedingsmiddel. De auteurs concludeerden toen dat sensibilisatie
hogere vitamine D-spiegels en minder blootstelling aan omgeving verontreinigende stoffen het risico op voedselallergie verminderen.3 In eerdere studies werd gemeld dat blootstelling
aan boerderijmelk omgekeerd geassocieerd was met sensibilisatie voor voedingsmiddelen bij 7 606 kinderen4 en met een hoger aantal regulerende T-cellen bij 298 kinderen.5 Dit kan
veroorzaakt zijn door het binnenkrijgen van miRNA's van runderen in koemelk die zijn veranderd door verhitting zoals gebruikelijk is bij commerciële melk.6 Bovendien is opgroeien
op een boerderij geassocieerd met hypomethylatie van het IL-13- en CD14-gen.7,8 Dit geeft
aan dat ook epigenetica een rol speelt bij deze omgevingsfactor.
We hadden een speciale interesse in de groep met twijfelachtige voedselallergie. Deze personen meldden een slechtere H-RQOL vergeleken met controles zonder voedselallergie, net als personen met een waarschijnlijke voedselallergie. Interessant is dat ze ook significant meer burn-out en depressie rapporteerden in vergelijking met controles zonder voedselallergie. Dit werd niet gezien bij proefpersonen met een waarschijnlijke voedselallergie en het blijft onduidelijk of dit een oorzaak of gevolg is van een twijfelachtige voedselallergie. Interessant is dat uit eerder onderzoek bleek dat kinderen met een verdenking op voedselallergie profiteren van een positieve DBPCVP die de voedselallergie bevestigt.9 Dit suggereert dat patiënten last hebben van onzekerheid over hun
voedselallergie. Het is belangrijk om te weten dat deze patiënten mogelijk een hogere ziektelast ervaren, hoewel de diagnose twijfelachtig kan zijn vanuit een puur medisch perspectief. Dit maakt ze een prioriteit voor toekomstig onderzoek.
In hoofdstuk 4 hebben we de prevalentie van voedselallergie bij adolescenten van
Nederlandse middelbare scholen bestudeerd. Daarnaast hebben we de frequentie van epinefrine-auto-injectoren (EAI) onderzocht bij personen met een hoog risico op ernstige allergische reacties. Op basis van een korte vragenlijst concludeerden we dat 17,3% van de 2 284 adolescenten zogenaamde "problemen met voedingsmiddelen" meldden. We namen contact op met deze adolescenten voor een meer gedetailleerde telefonische vragenlijst en 70/120 adolescenten vertelden voedselallergie te hebben. Slechts 48/120 (40%) had echter waarschijnlijke voedselallergie op basis van het gemelde voedingsmiddel en de symptomen. Samenvattend was de berekende, op vragenlijst gebaseerde, prevalentie van waarschijnlijke en twijfelachtige voedselallergie respectievelijk 6,2% en 4,0%. Een meta-analyse van deze studie en 17 andere Europese onderzoeken tot 2012 concludeerden dat de algemene prevalentie van zelf gerapporteerde voedselallergie 5,9% was met een hogere prevalentie bij kinderen en personen uit Noord-Europese landen.10 Toekomstige studies met meer
betrouwbare definities van voedselallergie, inclusief de DBPCVP, zijn geïndiceerd om de bias te beperken die ontstaan is door vals-positieve diagnoses van voedselallergie.
In dit hoofdstuk beschrijven we ook een alarmerend tekort aan EAIs, aangezien minder dan 1 op de 30 hoog-risico adolescenten dit potentieel levensreddende medicijn daadwerkelijk had. Deze studie werd uitgevoerd in 2009 en zeven jaar later, in 2016, werd hetzelfde onderzoek opnieuw uitgevoerd om te onderzoeken of de prevalentie van voedselallergie en EAI bezit bij adolescenten toenam. Gelukkig nam de prevalentie van
voedselallergie niet toe, maar het EAI bezit verbeterde slechts marginaal.11 Bovendien toonde
een recent onderzoek met mystery-guest bezoeken aan dat patiënten met voedselallergie vaak niet of verkeerd worden geïnstrueerd door apothekers over het gebruik van een EAI. 12
Deze studies geven aan dat het bewustzijn over voedselallergie, anafylaxie en vooral de behandeling van voedselallergie nog moet worden verbeterd.
In hoofdstuk 5 beschrijven we het verband tussen een langere duur van borstvoeding en een
lager risico op voedselallergie zoals gediagnosticeerd door de DBPCVP. Voor deze associatie werden geen relevante beïnvloedende factoren geïdentificeerd, inclusief ouderlijke atopische aandoeningen en vroege atopische manifestaties. Dit geeft aan dat dit beschermende effect relevant is voor kinderen met én zonder een positieve familieanamnese van atopie. We hebben echter laten zien dat atopische ouders hun kinderen vaker borstvoeding geven. Maar zelfs na correctie voor deze variabele was er geen significant verband tussen voedselallergie en borstvoeding gedurende welke duur dan ook versus flesvoeding. Eerdere studies waren tegenstrijdig of niet overtuigend en definieerden voedselallergie zelden door middel van de DBPCVP. Interessant genoeg rapporteerde een eerdere studie een verband tussen borstvoeding en sensibilisatie voor voedingsmiddelen die significant werd beïnvloed door specifieke genetische varianten.13 Toekomstige onderzoeken zijn geïndiceerd om onze
bevindingen te repliceren en om te onderzoeken of deze eerder gemelde interactie met genen ook relevant is voor voedselallergie. Hoewel deze studie waarschijnlijk de best beschikbare kennis vertegenwoordigt met betrekking tot de associatie van borstvoeding met voedselallergie zoals gediagnosticeerd door DBPCVP, heeft deze studie enkele beperkingen. Helaas waren er geen gegevens beschikbaar over de exclusiviteit van borstvoeding en de introductie van vast voedsel. Zoals gepubliceerd in 2015, was de vroege orale blootstelling aan pinda's geassocieerd met de ontwikkeling van tolerantie14, wat waarschijnlijk het verband
tussen borstvoeding en voedselallergie beïnvloed. Daarom zijn toekomstige studies geïndiceerd om de optimale duur van borstvoeding en de optimale timing van introductie van potentiële allergene voedingsmiddelen te bepalen om het risico op voedselallergie te verminderen.
De invloed van de familieanamnese op het risico op voedselallergie wordt bestudeerd in
hoofdstuk 6, omdat er in de praktijk vaak zorgen zijn over voedselallergie bij familieleden van
patiënten. We concludeerden dat in de tertiaire zorg een positieve familieanamnese van voedselallergie, waaronder het hebben van een broer of zus met een positieve DBPCVP, weinig tot geen invloed heeft op het risico om gesensibiliseerd of klinisch allergisch te zijn voor voedingsmiddelen. Alleen een positieve familiegeschiedenis van hooikoorts verminderde paradoxaal genoeg het risico op voedselallergie. Zoals eerder gepubliceerd, verhoogde een familiegeschiedenis van eczeem het risico op koemelk allergie.15 Het lage risico op
voedselallergie wanneer een broer of zus dit ook heeft wordt bevestigd in een eerdere studie. Daaruit bleek dat slechts 13.6% van de broers en zussen beiden gesensibiliseerd en allergisch waren voor hetzelfde voedingsmiddel. De auteurs concludeerden toen dat sensibilisatie
zonder klinische reactiviteit meer voorkwam bij broers en zussen. Dit houdt in dat in de tertiaire zorg, kinderen met een broer of zus met bevestigde voedselallergie of een positieve familiegeschiedenis van voedselallergie alleen een DBPCVP moeten ondergaan op basis van klinische verdenkingen, omdat de diagnose niet kan worden gesteld op basis van de familieanamnese.
De associatie tussen een positieve familieanamnese van eczeem en voedselallergie is interessant. Eczeem is een veel voorkomende atopische huidaandoening die wordt gekenmerkt door een droge, jeukende huid en een verzwakte huidbarrière.16 Dit laatste
kenmerk kan ervoor zorgen dat intacte eiwitten de huidbarrière passeren en een immuunrespons opwekken. De ‘dual-allergen-exposure’ hypothese stelt dat een blootstelling aan voedselallergenen via de huid een Th2-respons en IgE-productie door B-cellen veroorzaakt, terwijl orale blootstelling tolerantie induceert door regulerende T-cellen en Th1-cellen te stimuleren.17
In deze studie laten we verder zien dat eerstgeborenen een verhoogd risico hebben op sensibilisatie voor voedingsmiddelen, maar niet op voedselallergie zoals gediagnosticeerd door de DBPCVP. Wanneer het hebben van een broer of zus wordt beschouwd als een proxy voor blootstelling aan infecties, geven deze resultaten aan dat vroege infecties alleen het risico op sensibilisatie beïnvloeden. Dit wordt ondersteund door elf onderzoeken naar het gebruik van probiotica ter voorkoming van voedselallergie met teleurstellende resultaten, zoals samengevat in 2013.18 Twee daarvan rapporteerden slechts een lager risico op
sensibilisatie.19,20
Deze eerste vier studies richten zich op omgevings-, gedrags- en familiale factoren die samenhangen met voedselallergie. Deel II van dit proefschrift richt zich op genetische
risicofactoren die verband houden met voedselallergie. Net als in Deel I, bestudeerden we volwassenen uit het Lifelines-cohort en kinderen met voedselallergie gediagnosticeerd met de DBPCVP. Met deze laatste definitie van voedselallergie konden we valideren of eerder geïdentificeerde varianten relevant zijn bij sensibilisatie voor voedingsmiddelen, voedselallergie of beide. We hebben deze varianten bestudeerd in families en met case-control studies. Daarnaast identificeerden we nieuwe genetische varianten geassocieerd met voedselallergie in twee hypothese-vrije genoom-brede associatiestudies.
De associatie tussen voedselallergie en varianten van het filaggrine (FLG) gen wordt besproken in hoofdstuk 7. Dit gen bevindt zich op chromosoom 1q21 binnen een complex dat
de barrièrefunctie van de huid reguleert. Het filaggrine-eiwit helpt bij het aggregeren van het epidermale cytoskelet om een eiwit-lipide barrière te vormen en past in de ‘dual-allergen-exposure’ hypothese zoals besproken in hoofdstuk 6. Verder bewijs voor deze hypothese wordt geleverd door een onderzoek bij muizen wat aantoonde dat blootstelling aan pinda-eiwit op een beschadigde huid een Th2 immuun reactie met pinda-specifiek IgE kan veroorzaken wat de ontwikkeling van orale tolerantie voor pinda’s remt.21 Andere studies
rapporteerden dat bij kinderen met eczeem of met FLG-mutaties meer blootstelling aan pinda
in stof werd geassocieerd met een verhoogd risico op sensibilisatie voor en pinda-allergie, gediagnosticeerd met voedselprovocaties.22,23 In een review en meta-analyse van
eerdere studies werden genetische varianten van het FLG gen geïdentificeerd als sterke risicofactoren voor atopisch eczeem24, allergische rhinitis en sensibilisatie voor pinda.25 Bij
kinderen met atopisch eczeem zijn ze ook geassocieerd met astma.25 Cases en controles in
onze studie hadden respectievelijk minstens 1 positieve of alleen negatieve DBPCVP(s). Daarom geven de resultaten van onze studie aan dat FLG ook belangrijk is bij het ontstaan van klinisch relevante voedselallergie. De associatie werd niet beïnvloed door eczeem, rhinoconjunctivitis of astma of door het voedingsmiddel dat in de DBPCFC werd getest. Een recentere studie reproduceerde de associatie tussen FLG en zowel sensibilisatie voor voedingsmiddelen als voedselallergie bij kinderen van 2 jaar.26 Daarnaast meldden ze een
verband tussen een verminderde huidbarrière en voedselallergie. Dit werd zelfs gezien bij kinderen die geen eczeem hadden.26 Huidbarrière bevorderende interventies zijn
veelbelovend, vooral omdat wordt aangetoond dat ze het risico op eczeem met 50% verminderen.27 Hoewel trends werden gerapporteerd vonden drie kleine studies geen
significant verband tussen regelmatig smeren van vettende zalf en een verlaagd risico op voedselallergie.27 Daarom lopen er momenteel grotere studies en in de komende 5 jaar hopen
we te weten of verbetering van de huidbarrière met zalf leidt tot een lager risico op voedselallergie.
In Hoofdstuk 8 bevestigen we de associatie van het signaaltransducer en activator van
transcriptie factor 6 (STAT6) gen met zowel sensibilisatie als voedselallergie. Door expressie van GATA-3 te induceren, verhoogt STAT6 de expressie van cytokinen die de differentiatie van naïeve CD4 + T-cellen naar de Th2-subset stimuleren en Th1- en Th17-celresponsen onderdrukken28. Th2-cellen produceren cytokinen, waaronder IL-4, IL-5 en IL-13, die werken
in combinatie met mestcellen, macrofagen en eosinofielen om allergische reacties op (voedsel) allergenen te bevorderen29. In geactiveerde B-cellen bevordert STAT6 IgE en IgG1
productie en de expressie van antigeen presenterende moleculen op de oppervlakte van cellen, zoals samengevat door Goenka en Kaplan30. Deze functies verklaren onze
waargenomen associatie met sensibilisatie voor voedingsmiddelen en voedselallergie. Onlangs heeft een studie gerapporteerd dat 90% van de muizen met zowel Filaggrine-mutaties als T-cel specifieke expressie van Stat6 atopisch eczeem ontwikkelden, vergeleken met 40% van de muizen die alleen Filaggrine-mutaties hadden31. Er werd gemeld dat de
expressie van Filaggrine in keratinocyten wordt verminderd door verhoogde STAT6 en Th2-gerelateerde cytokines IL-4 en IL-1332, wat een rol suggereert van STAT6 in de
dual-allergen-exposure hypothese17. Ten slotte werd aangetoond dat de vorming van allergeen specifieke
regulerende T-cellen afnam als gevolg van verhoogde IL-4R-STAT6-signalering bij muizen33,
wat duidt op een rol voor STAT6 in tolerantie voor voedingsmiddelen.
Omgevingsfactoren geassocieerd met voedselallergie, zoals geïdentificeerd in Deel I van dit proefschrift, kunnen epigenetische effecten hebben. Epigenetica verwijst naar de regulatie van DNA-expressie door methylering, chromatine-modificaties of regulerende
RNA-zonder klinische reactiviteit meer voorkwam bij broers en zussen. Dit houdt in dat in de tertiaire zorg, kinderen met een broer of zus met bevestigde voedselallergie of een positieve familiegeschiedenis van voedselallergie alleen een DBPCVP moeten ondergaan op basis van klinische verdenkingen, omdat de diagnose niet kan worden gesteld op basis van de familieanamnese.
De associatie tussen een positieve familieanamnese van eczeem en voedselallergie is interessant. Eczeem is een veel voorkomende atopische huidaandoening die wordt gekenmerkt door een droge, jeukende huid en een verzwakte huidbarrière.16 Dit laatste
kenmerk kan ervoor zorgen dat intacte eiwitten de huidbarrière passeren en een immuunrespons opwekken. De ‘dual-allergen-exposure’ hypothese stelt dat een blootstelling aan voedselallergenen via de huid een Th2-respons en IgE-productie door B-cellen veroorzaakt, terwijl orale blootstelling tolerantie induceert door regulerende T-cellen en Th1-cellen te stimuleren.17
In deze studie laten we verder zien dat eerstgeborenen een verhoogd risico hebben op sensibilisatie voor voedingsmiddelen, maar niet op voedselallergie zoals gediagnosticeerd door de DBPCVP. Wanneer het hebben van een broer of zus wordt beschouwd als een proxy voor blootstelling aan infecties, geven deze resultaten aan dat vroege infecties alleen het risico op sensibilisatie beïnvloeden. Dit wordt ondersteund door elf onderzoeken naar het gebruik van probiotica ter voorkoming van voedselallergie met teleurstellende resultaten, zoals samengevat in 2013.18 Twee daarvan rapporteerden slechts een lager risico op
sensibilisatie.19,20
Deze eerste vier studies richten zich op omgevings-, gedrags- en familiale factoren die samenhangen met voedselallergie. Deel II van dit proefschrift richt zich op genetische
risicofactoren die verband houden met voedselallergie. Net als in Deel I, bestudeerden we volwassenen uit het Lifelines-cohort en kinderen met voedselallergie gediagnosticeerd met de DBPCVP. Met deze laatste definitie van voedselallergie konden we valideren of eerder geïdentificeerde varianten relevant zijn bij sensibilisatie voor voedingsmiddelen, voedselallergie of beide. We hebben deze varianten bestudeerd in families en met case-control studies. Daarnaast identificeerden we nieuwe genetische varianten geassocieerd met voedselallergie in twee hypothese-vrije genoom-brede associatiestudies.
De associatie tussen voedselallergie en varianten van het filaggrine (FLG) gen wordt besproken in hoofdstuk 7. Dit gen bevindt zich op chromosoom 1q21 binnen een complex dat
de barrièrefunctie van de huid reguleert. Het filaggrine-eiwit helpt bij het aggregeren van het epidermale cytoskelet om een eiwit-lipide barrière te vormen en past in de ‘dual-allergen-exposure’ hypothese zoals besproken in hoofdstuk 6. Verder bewijs voor deze hypothese wordt geleverd door een onderzoek bij muizen wat aantoonde dat blootstelling aan pinda-eiwit op een beschadigde huid een Th2 immuun reactie met pinda-specifiek IgE kan veroorzaken wat de ontwikkeling van orale tolerantie voor pinda’s remt.21 Andere studies
rapporteerden dat bij kinderen met eczeem of met FLG-mutaties meer blootstelling aan pinda
in stof werd geassocieerd met een verhoogd risico op sensibilisatie voor en pinda-allergie, gediagnosticeerd met voedselprovocaties.22,23 In een review en meta-analyse van
eerdere studies werden genetische varianten van het FLG gen geïdentificeerd als sterke risicofactoren voor atopisch eczeem24, allergische rhinitis en sensibilisatie voor pinda.25 Bij
kinderen met atopisch eczeem zijn ze ook geassocieerd met astma.25 Cases en controles in
onze studie hadden respectievelijk minstens 1 positieve of alleen negatieve DBPCVP(s). Daarom geven de resultaten van onze studie aan dat FLG ook belangrijk is bij het ontstaan van klinisch relevante voedselallergie. De associatie werd niet beïnvloed door eczeem, rhinoconjunctivitis of astma of door het voedingsmiddel dat in de DBPCFC werd getest. Een recentere studie reproduceerde de associatie tussen FLG en zowel sensibilisatie voor voedingsmiddelen als voedselallergie bij kinderen van 2 jaar.26 Daarnaast meldden ze een
verband tussen een verminderde huidbarrière en voedselallergie. Dit werd zelfs gezien bij kinderen die geen eczeem hadden.26 Huidbarrière bevorderende interventies zijn
veelbelovend, vooral omdat wordt aangetoond dat ze het risico op eczeem met 50% verminderen.27 Hoewel trends werden gerapporteerd vonden drie kleine studies geen
significant verband tussen regelmatig smeren van vettende zalf en een verlaagd risico op voedselallergie.27 Daarom lopen er momenteel grotere studies en in de komende 5 jaar hopen
we te weten of verbetering van de huidbarrière met zalf leidt tot een lager risico op voedselallergie.
In Hoofdstuk 8 bevestigen we de associatie van het signaaltransducer en activator van
transcriptie factor 6 (STAT6) gen met zowel sensibilisatie als voedselallergie. Door expressie van GATA-3 te induceren, verhoogt STAT6 de expressie van cytokinen die de differentiatie van naïeve CD4 + T-cellen naar de Th2-subset stimuleren en Th1- en Th17-celresponsen onderdrukken28. Th2-cellen produceren cytokinen, waaronder IL-4, IL-5 en IL-13, die werken
in combinatie met mestcellen, macrofagen en eosinofielen om allergische reacties op (voedsel) allergenen te bevorderen29. In geactiveerde B-cellen bevordert STAT6 IgE en IgG1
productie en de expressie van antigeen presenterende moleculen op de oppervlakte van cellen, zoals samengevat door Goenka en Kaplan30. Deze functies verklaren onze
waargenomen associatie met sensibilisatie voor voedingsmiddelen en voedselallergie. Onlangs heeft een studie gerapporteerd dat 90% van de muizen met zowel Filaggrine-mutaties als T-cel specifieke expressie van Stat6 atopisch eczeem ontwikkelden, vergeleken met 40% van de muizen die alleen Filaggrine-mutaties hadden31. Er werd gemeld dat de
expressie van Filaggrine in keratinocyten wordt verminderd door verhoogde STAT6 en Th2-gerelateerde cytokines IL-4 en IL-1332, wat een rol suggereert van STAT6 in de
dual-allergen-exposure hypothese17. Ten slotte werd aangetoond dat de vorming van allergeen specifieke
regulerende T-cellen afnam als gevolg van verhoogde IL-4R-STAT6-signalering bij muizen33,
wat duidt op een rol voor STAT6 in tolerantie voor voedingsmiddelen.
Omgevingsfactoren geassocieerd met voedselallergie, zoals geïdentificeerd in Deel I van dit proefschrift, kunnen epigenetische effecten hebben. Epigenetica verwijst naar de regulatie van DNA-expressie door methylering, chromatine-modificaties of regulerende
RNA-moleculen. Deze factoren hebben geen invloed op de DNA-sequentie zelf, maar zijn gedeeltelijk erfelijk. Onlangs werden verschillen in DNA-methylering gemeld van verschillende genen, waaronder STAT6, bij kinderen die opgegroeid waren op een boerderij vergeleken met kinderen die dat niet zijn8. Dit geeft aan dat STAT6 een rol zou kunnen spelen in de eerder
besproken associatie tussen een meer stedelijke leefomgeving tijdens de kindertijd en een lager risico op voedselallergie op volwassen leeftijd.
Samenvattend, zowel het Filaggrin gen als het STAT6 gen lijkt een cruciale rol te spelen in voedselallergie via verschillende celtypes, zowel afhankelijk als onafhankelijk van specifiek IgE. Het remmen van STAT6 en het herstellen van de epitheliale barrière lijkt een aantrekkelijke therapeutische strategie om voedselallergie te behandelen.
Bij volwassenen en adolescenten van respectievelijk de Lifelines en PIAMA studie voerden we een genoom-brede associatiestudie uit op vragenlijst gedefinieerde voedsel en pinda-allergie, zoals beschreven in hoofdstuk 9. Het geboortecohort van PIAMA omvat 3 963 Nederlandse
kinderen uit de algemene bevolking geboren in 1996-1997. Zij werden gevolgd vanaf de geboorte en vulden de voedselallergievragenlijst in op 17 jarige leeftijd. Bij 392 personen met voedselallergie (waaronder 47 met pinda-allergie) en 9 470 controles identificeerden we respectievelijk 6 en 25 onafhankelijke tophits geassocieerd met voedsel- en pinda-allergie. Helaas waren deze varianten niet geassocieerd met voedselallergie bij kinderen die gediagnosticeerd werden met behulp voedselprovocaties of in kinderen van een Duits cohort. Mogelijk kan dit worden veroorzaakt door een leeftijdseffect of kan het erop wijzen dat de geïdentificeerde varianten alleen relevant zijn bij voedselallergie bij volwassenen met andere veroorzakende voedingsmiddelen in vergelijking met voedselallergie bij kinderen. De Lifelines en PIAMA studie hebben respectievelijk volwassenen en adolescenten geïncludeerd uit de algemene bevolking en de meest gerapporteerde voedingsmiddelen waren appel, hazelnoot, walnoot, schaaldieren en amandel. Kinderen met voedselallergie in beide replicatiecohorten hadden vaak positieve voedselprovocaties voor kippenei, pinda, koemelk en/of cashewnoten. Dit bevestigt eerder onderzoek, aangezien de meeste kinderallergieën voor melk, eieren en tarwe verdwijnen, terwijl allergieën voor pinda's, noten en schelpdieren vaker persisteren34.
Deze laatste allergieën komen daarom vaker voor bij volwassenen35.
Interessant genoeg repliceerden we 10 SNP's die eerder geassocieerd waren met pinda-allergie in genoombrede studies bij kinderen, waaronder bekende HLA-DQB1-varianten. De Human Leukocyte Antigen (HLA) klasse II-genen coderen voor moleculen die antigenen, inclusief voedselallergenen, presenteren aan naïeve CD4 + T-lymfocyten. Deze stimuleren de productie van B-celantilichamen, die belangrijk zijn voor het ontstaan van een allergische reactie.
Het SHARE-consortium publiceerde onlangs een lijst van 136 SNP's die geassocieerd werden met een allergische aandoening (waaronder astma, rhinitis en eczeem). Jammer genoeg werd voedselallergie niet behandeld in deze studie.36 Van de 121 varianten die
beschikbaar waren in onze analyses, toonden we voor de eerste keer dat 10 varianten waarschijnlijk ook geassocieerd zijn met voedselallergie en pinda-allergie. Het effect nam
echter tot 35% af na correctie voor andere atopische morbiditeiten. Dit geeft aan dat deze varianten een algemener effect hebben op allergie, inclusief voedselallergie.
We onderzochten of varianten die geïdentificeerd zijn in een Canadese genoombrede associatie studie over pinda-allergie ook relevant waren bij Nederlandse kinderen met voedselallergie gediagnosticeerd door DBPCVP, zoals besproken in hoofdstuk 10. De eerste
analyse werd uitgevoerd bij 850 Canadese kinderen met pinda-allergie en 926 hyper-controles. Dit waren proefpersonen zonder een voorgeschiedenis van astma, hyperreactiviteit van de luchtwegen, atopie, eczeem, allergische rhinitis, of voedselallergie en negatieve huidpriktesten. Voedselallergie werd gedefinieerd op verschillende manieren. De meerderheid van de kinderen met voedselallergie was gesensibiliseerd en had een overtuigende anamnese van pinda-allergie. De analyse identificeerde SNP's in HLA (besproken in hoofdstuk 11) en een variant op chromosoom 2, dicht bij integrine 6 (ITGA6) als
genoom-wijd significant geassocieerd met voedselallergie. Dit laatste werd niet bevestigd in onze cohorten van Nederlandse kinderen. Echter, in de meta-analyse met 5 studies (1 Canadese, 2 Amerikaanse en 2 Nederlandse studies) bereikte deze minder algemene variant (MAF = 0,02) genoomwijde significantie voor associatie met zowel voedsel- als pinda-allergie. Een andere variant, dichtbij angiopoietine 4 (ANGPT4), werd wel gerepliceerd in onze Nederlandse cohorten. Eerder werd dit gen geassocieerd met de permeabiliteit van bloedvaten en bevorderde het de lymfatische dilatatie37. In een meta-analyse van vier studies werd
chromosoom 11 open readingframe 30 (C11orf30) geassocieerd met zowel voedsel- als pinda-allergie. Zoals besproken in hoofdstuk 2 van dit proefschrift, was dit gen eerder geassocieerd met astma38, atopische dermatitis39-41 en rhinoconjunctivitis42. Deze bevindingen geven aan
dat C11orf30 een risicofactor is voor atopie in het algemeen, wat wordt ondersteund door een eerdere studie waarin een variant in dit gen werd geïdentificeerd als geassocieerd met een hoger risico op poly-sensitisatie (specifieke IgE of huidpriktest op ten minste 4 allergenen)43. Helaas werd C11orf30 niet gegenotypeerd in beide Nederlandse cohorten met
kinderen en de geïdentificeerde risicovarianten werden niet geassocieerd met voedselallergie en pinda-allergie bij Nederlandse volwassenen en adolescenten, zoals beschreven in hoofdstuk 9.
Zoals hierboven besproken, was pinda-allergie herhaaldelijk en specifiek geassocieerd met varianten in de HLA klasse II-genen. In hoofdstuk 11 worden de resultaten van het
Canadese onderzoek naar pinda-allergie met betrekking tot chromosoom 6 apart gepresenteerd. Genetische varianten in de buurt van HLA-DQB1, HLA-DQA2 en HLA-DRA werden geassocieerd met pinda-allergie, zowel in de Canadese analyse als in de Nederlandse cohorten met kinderen met voedselallergie, zoals bevestigd door DBPCVPs. Interessant genoeg was de associatie met voedselallergie niet significant in beide Nederlandse cohorten, net als gerapporteerd voor andere HLA-varianten in hoofdstuk 9. Dit geeft aan dat de associaties met HLA klasse II-genen specifiek zijn voor pinda-allergie. In die analyse hebben we toen ook aangetoond dat de effecten van deze varianten groter worden na correctie voor atopische comorbiditeiten.
moleculen. Deze factoren hebben geen invloed op de DNA-sequentie zelf, maar zijn gedeeltelijk erfelijk. Onlangs werden verschillen in DNA-methylering gemeld van verschillende genen, waaronder STAT6, bij kinderen die opgegroeid waren op een boerderij vergeleken met kinderen die dat niet zijn8. Dit geeft aan dat STAT6 een rol zou kunnen spelen in de eerder
besproken associatie tussen een meer stedelijke leefomgeving tijdens de kindertijd en een lager risico op voedselallergie op volwassen leeftijd.
Samenvattend, zowel het Filaggrin gen als het STAT6 gen lijkt een cruciale rol te spelen in voedselallergie via verschillende celtypes, zowel afhankelijk als onafhankelijk van specifiek IgE. Het remmen van STAT6 en het herstellen van de epitheliale barrière lijkt een aantrekkelijke therapeutische strategie om voedselallergie te behandelen.
Bij volwassenen en adolescenten van respectievelijk de Lifelines en PIAMA studie voerden we een genoom-brede associatiestudie uit op vragenlijst gedefinieerde voedsel en pinda-allergie, zoals beschreven in hoofdstuk 9. Het geboortecohort van PIAMA omvat 3 963 Nederlandse
kinderen uit de algemene bevolking geboren in 1996-1997. Zij werden gevolgd vanaf de geboorte en vulden de voedselallergievragenlijst in op 17 jarige leeftijd. Bij 392 personen met voedselallergie (waaronder 47 met pinda-allergie) en 9 470 controles identificeerden we respectievelijk 6 en 25 onafhankelijke tophits geassocieerd met voedsel- en pinda-allergie. Helaas waren deze varianten niet geassocieerd met voedselallergie bij kinderen die gediagnosticeerd werden met behulp voedselprovocaties of in kinderen van een Duits cohort. Mogelijk kan dit worden veroorzaakt door een leeftijdseffect of kan het erop wijzen dat de geïdentificeerde varianten alleen relevant zijn bij voedselallergie bij volwassenen met andere veroorzakende voedingsmiddelen in vergelijking met voedselallergie bij kinderen. De Lifelines en PIAMA studie hebben respectievelijk volwassenen en adolescenten geïncludeerd uit de algemene bevolking en de meest gerapporteerde voedingsmiddelen waren appel, hazelnoot, walnoot, schaaldieren en amandel. Kinderen met voedselallergie in beide replicatiecohorten hadden vaak positieve voedselprovocaties voor kippenei, pinda, koemelk en/of cashewnoten. Dit bevestigt eerder onderzoek, aangezien de meeste kinderallergieën voor melk, eieren en tarwe verdwijnen, terwijl allergieën voor pinda's, noten en schelpdieren vaker persisteren34.
Deze laatste allergieën komen daarom vaker voor bij volwassenen35.
Interessant genoeg repliceerden we 10 SNP's die eerder geassocieerd waren met pinda-allergie in genoombrede studies bij kinderen, waaronder bekende HLA-DQB1-varianten. De Human Leukocyte Antigen (HLA) klasse II-genen coderen voor moleculen die antigenen, inclusief voedselallergenen, presenteren aan naïeve CD4 + T-lymfocyten. Deze stimuleren de productie van B-celantilichamen, die belangrijk zijn voor het ontstaan van een allergische reactie.
Het SHARE-consortium publiceerde onlangs een lijst van 136 SNP's die geassocieerd werden met een allergische aandoening (waaronder astma, rhinitis en eczeem). Jammer genoeg werd voedselallergie niet behandeld in deze studie.36 Van de 121 varianten die
beschikbaar waren in onze analyses, toonden we voor de eerste keer dat 10 varianten waarschijnlijk ook geassocieerd zijn met voedselallergie en pinda-allergie. Het effect nam
echter tot 35% af na correctie voor andere atopische morbiditeiten. Dit geeft aan dat deze varianten een algemener effect hebben op allergie, inclusief voedselallergie.
We onderzochten of varianten die geïdentificeerd zijn in een Canadese genoombrede associatie studie over pinda-allergie ook relevant waren bij Nederlandse kinderen met voedselallergie gediagnosticeerd door DBPCVP, zoals besproken in hoofdstuk 10. De eerste
analyse werd uitgevoerd bij 850 Canadese kinderen met pinda-allergie en 926 hyper-controles. Dit waren proefpersonen zonder een voorgeschiedenis van astma, hyperreactiviteit van de luchtwegen, atopie, eczeem, allergische rhinitis, of voedselallergie en negatieve huidpriktesten. Voedselallergie werd gedefinieerd op verschillende manieren. De meerderheid van de kinderen met voedselallergie was gesensibiliseerd en had een overtuigende anamnese van pinda-allergie. De analyse identificeerde SNP's in HLA (besproken in hoofdstuk 11) en een variant op chromosoom 2, dicht bij integrine 6 (ITGA6) als
genoom-wijd significant geassocieerd met voedselallergie. Dit laatste werd niet bevestigd in onze cohorten van Nederlandse kinderen. Echter, in de meta-analyse met 5 studies (1 Canadese, 2 Amerikaanse en 2 Nederlandse studies) bereikte deze minder algemene variant (MAF = 0,02) genoomwijde significantie voor associatie met zowel voedsel- als pinda-allergie. Een andere variant, dichtbij angiopoietine 4 (ANGPT4), werd wel gerepliceerd in onze Nederlandse cohorten. Eerder werd dit gen geassocieerd met de permeabiliteit van bloedvaten en bevorderde het de lymfatische dilatatie37. In een meta-analyse van vier studies werd
chromosoom 11 open readingframe 30 (C11orf30) geassocieerd met zowel voedsel- als pinda-allergie. Zoals besproken in hoofdstuk 2 van dit proefschrift, was dit gen eerder geassocieerd met astma38, atopische dermatitis39-41 en rhinoconjunctivitis42. Deze bevindingen geven aan
dat C11orf30 een risicofactor is voor atopie in het algemeen, wat wordt ondersteund door een eerdere studie waarin een variant in dit gen werd geïdentificeerd als geassocieerd met een hoger risico op poly-sensitisatie (specifieke IgE of huidpriktest op ten minste 4 allergenen)43. Helaas werd C11orf30 niet gegenotypeerd in beide Nederlandse cohorten met
kinderen en de geïdentificeerde risicovarianten werden niet geassocieerd met voedselallergie en pinda-allergie bij Nederlandse volwassenen en adolescenten, zoals beschreven in hoofdstuk 9.
Zoals hierboven besproken, was pinda-allergie herhaaldelijk en specifiek geassocieerd met varianten in de HLA klasse II-genen. In hoofdstuk 11 worden de resultaten van het
Canadese onderzoek naar pinda-allergie met betrekking tot chromosoom 6 apart gepresenteerd. Genetische varianten in de buurt van HLA-DQB1, HLA-DQA2 en HLA-DRA werden geassocieerd met pinda-allergie, zowel in de Canadese analyse als in de Nederlandse cohorten met kinderen met voedselallergie, zoals bevestigd door DBPCVPs. Interessant genoeg was de associatie met voedselallergie niet significant in beide Nederlandse cohorten, net als gerapporteerd voor andere HLA-varianten in hoofdstuk 9. Dit geeft aan dat de associaties met HLA klasse II-genen specifiek zijn voor pinda-allergie. In die analyse hebben we toen ook aangetoond dat de effecten van deze varianten groter worden na correctie voor atopische comorbiditeiten.
ALGEMENE CONCLUSIE
Zoals beschreven in dit proefschrift, is de prevalentie van zelf gerapporteerde voedselallergie onder Nederlandse volwassenen en adolescenten hoog en heeft het invloed op de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven. Bij volwassenen met zelf gerapporteerde voedselallergie meldt slechts een derde typische kenmerken die passen bij voedselallergie. Volwassenen met twijfelachtige, zelf gerapporteerde voedselallergie zeggen vaker burn-out en depressies te hebben (gehad) in vergelijking met controles zonder voedselallergie. De hoge prevalentie en aanzienlijke psychologische impact van twijfelachtige, zelf gerapporteerde voedselallergie maakt dit fenomeen een prioriteit voor toekomstig onderzoek. Een recent onderzoek concludeerde dat mensen die meer openstaan voor nieuwe ervaringen, een van de Big Five-persoonlijkheidskenmerken, de grootste moeite hebben met hun voedselallergie in het dagelijks leven.44 Waarschijnlijk is hun persoonlijkheid in strijd met de gevolgen van
voedselallergie.44 Toekomstige studies die rekening houden met persoonlijkheidskenmerken
zijn geïndiceerd om strategieën te ontwikkelen om de kwaliteit van leven te verbeteren bij patiënten met voedselallergie.
We rapporteren een aanhoudend alarmerend tekort aan epinefrine auto-injectoren, aangezien minder dan 1 op de 30 hoog-risico adolescenten dit potentieel levensreddende medicijn daadwerkelijk heeft. Gelukkig is er een systeem ontwikkeld dat huisartsen gericht advies geeft over de diagnostiek en behandeling van patiënten met voedselallergie.45 Dit
systeem moet nog verder worden getest en gevalideerd, maar zal hopelijk leiden tot adequatere diagnostiek en een frequenter voorschrift van mogelijk levensreddende EAIs aan patiënten met een hoog risico op anafylaxie.
Uit dit proefschrift kunnen we concluderen dat er meerdere mechanismes leiden tot zowel sensibilisatie voor voedingsmiddelen als voedselallergie, waarbij zowel omgevingsfactoren als genetische factoren betrokken zijn. Zoals aangegeven door het verband tussen eczeem, voedselallergie en het FLG-gen, is een verminderde barrièrefunctie waarschijnlijk geassocieerd met zowel sensibilisatie voor voedingsmiddelen als voedselallergie. Er wordt verondersteld dat sensibilisatie voor voedselallergenen en voedselallergie optreedt wanneer het antigeen wordt aangetroffen op andere plaatsen zoals de luchtwegen of de huid, in tegenstelling tot de darm, waar orale tolerantie waarschijnlijk de standaardrespons is.46,47 Schoonmaakmiddelen zijn recent geassocieerd met een verstoorde
huidbarrière,48 maar hun rol in voedselallergie is nog niet vastgesteld. Onze gegevens over
FLG ondersteunen dus de hypothese die stelt dat een verminderde huidbarrière kan leiden
tot voedselallergie. Toekomstige studies die voedselallergie diagnosticeren met DBPCVPs zijn nodig om erachter te komen of het verbeteren van de huidbarrière het risico op voedselallergie verlaagt.
Het verband tussen het opgroeien op een boerderij en een lager risico op voedselallergie op volwassen leeftijd lijkt eerdere studies te bevestigen die een verband rapporteerden tussen blootstelling aan het boerenleven en een verlaagd risico op astma49,50.
Bij kinderen van boeren werd een ander methylatiepatroon gezien van het STAT6 gen8, wat
wijst op een interactie tussen genen en omgeving. Bovendien was de consumptie van
boerderijmelk eerder geassocieerd met hogere aantallen regulerende T-cellen bij kinderen5
en waren de niveaus van deze regulerende T-cellen lager bij jonge kinderen met voedselallergie51. Hogere niveaus van deze regulerende T-cellen werden eerder geassocieerd
met de ontwikkeling van orale tolerantie52 en werden gezien bij personen die orale
immunotherapie volgden53.
Toekomstige studies zijn geïndiceerd om genen te identificeren die sterk geassocieerd zijn met het verschil tussen sensibilisatie voor voedingsmiddelen en voedselallergie. De meeste tot nu geïdentificeerde genetische risicofactoren lijken geassocieerd te zijn met beide aandoeningen. We raden daarom aan om onderzoekspersonen te diagnosticeren met behulp van dubbelblinde, placebo-gecontroleerde voedselprovocaties. Uiteindelijk zijn meta-analyses geïndiceerd om meer power te genereren, wat de mogelijkheid biedt om SNP’s te identificeren met een lagere effect-grootte of een lagere frequentie. Ook kunnen dan specifieke voedselallergieën afzonderlijk worden bestudeerd. Verder raden we aan om voedselallergie bij kinderen en volwassenen apart te bestuderen, omdat ze verschillende fenotypes kunnen weerspiegelen.
De studies in dit proefschrift zijn allemaal observationeel waarbij we probeerden zorgvuldig te corrigeren voor andere relevante factoren. De geïdentificeerde risicofactoren, waaronder de duur van borstvoeding, comorbiditeiten, familiegeschiedenis, geboortevolgorde en leefomgeving tijdens de kindertijd, zijn niet geschikt om te bestuderen in een meer prospectief onderzoeksontwerp, zoals een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Daarom beschrijven deze studies waardevolle data.
Zoals beschreven voor andere multifactoriële ziekten, lijkt het erop dat in de pathogenese van voedselallergie het volgende gezegde klopt: ”genes load the gun but environment pulls the trigger”. Dit proefschrift richtte zich zowel op genetische varianten als omgevingsfactoren die het risico op voedselallergie beïnvloeden, maar ging niet in op epigenetische mechanismen die deze effecten mediëren.
Epigenetische mechanismen compliceren de pathogenese van voedselallergie en toekomstige studies zijn geïndiceerd om te ontrafelen hoe de geïdentificeerde omgevings- en genetische risicofactoren samenwerken en leiden tot voedselallergie. Daarnaast is het interessant om te weten of de geïdentificeerde factoren van invloed zijn op de ontwikkeling van tolerantie en daardoor gebruikt kunnen worden om succesvollere behandelingen te ontwikkelen voor patiënten met voedselallergie.
ALGEMENE CONCLUSIE
Zoals beschreven in dit proefschrift, is de prevalentie van zelf gerapporteerde voedselallergie onder Nederlandse volwassenen en adolescenten hoog en heeft het invloed op de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven. Bij volwassenen met zelf gerapporteerde voedselallergie meldt slechts een derde typische kenmerken die passen bij voedselallergie. Volwassenen met twijfelachtige, zelf gerapporteerde voedselallergie zeggen vaker burn-out en depressies te hebben (gehad) in vergelijking met controles zonder voedselallergie. De hoge prevalentie en aanzienlijke psychologische impact van twijfelachtige, zelf gerapporteerde voedselallergie maakt dit fenomeen een prioriteit voor toekomstig onderzoek. Een recent onderzoek concludeerde dat mensen die meer openstaan voor nieuwe ervaringen, een van de Big Five-persoonlijkheidskenmerken, de grootste moeite hebben met hun voedselallergie in het dagelijks leven.44 Waarschijnlijk is hun persoonlijkheid in strijd met de gevolgen van
voedselallergie.44 Toekomstige studies die rekening houden met persoonlijkheidskenmerken
zijn geïndiceerd om strategieën te ontwikkelen om de kwaliteit van leven te verbeteren bij patiënten met voedselallergie.
We rapporteren een aanhoudend alarmerend tekort aan epinefrine auto-injectoren, aangezien minder dan 1 op de 30 hoog-risico adolescenten dit potentieel levensreddende medicijn daadwerkelijk heeft. Gelukkig is er een systeem ontwikkeld dat huisartsen gericht advies geeft over de diagnostiek en behandeling van patiënten met voedselallergie.45 Dit
systeem moet nog verder worden getest en gevalideerd, maar zal hopelijk leiden tot adequatere diagnostiek en een frequenter voorschrift van mogelijk levensreddende EAIs aan patiënten met een hoog risico op anafylaxie.
Uit dit proefschrift kunnen we concluderen dat er meerdere mechanismes leiden tot zowel sensibilisatie voor voedingsmiddelen als voedselallergie, waarbij zowel omgevingsfactoren als genetische factoren betrokken zijn. Zoals aangegeven door het verband tussen eczeem, voedselallergie en het FLG-gen, is een verminderde barrièrefunctie waarschijnlijk geassocieerd met zowel sensibilisatie voor voedingsmiddelen als voedselallergie. Er wordt verondersteld dat sensibilisatie voor voedselallergenen en voedselallergie optreedt wanneer het antigeen wordt aangetroffen op andere plaatsen zoals de luchtwegen of de huid, in tegenstelling tot de darm, waar orale tolerantie waarschijnlijk de standaardrespons is.46,47 Schoonmaakmiddelen zijn recent geassocieerd met een verstoorde
huidbarrière,48 maar hun rol in voedselallergie is nog niet vastgesteld. Onze gegevens over
FLG ondersteunen dus de hypothese die stelt dat een verminderde huidbarrière kan leiden
tot voedselallergie. Toekomstige studies die voedselallergie diagnosticeren met DBPCVPs zijn nodig om erachter te komen of het verbeteren van de huidbarrière het risico op voedselallergie verlaagt.
Het verband tussen het opgroeien op een boerderij en een lager risico op voedselallergie op volwassen leeftijd lijkt eerdere studies te bevestigen die een verband rapporteerden tussen blootstelling aan het boerenleven en een verlaagd risico op astma49,50.
Bij kinderen van boeren werd een ander methylatiepatroon gezien van het STAT6 gen8, wat
wijst op een interactie tussen genen en omgeving. Bovendien was de consumptie van
boerderijmelk eerder geassocieerd met hogere aantallen regulerende T-cellen bij kinderen5
en waren de niveaus van deze regulerende T-cellen lager bij jonge kinderen met voedselallergie51. Hogere niveaus van deze regulerende T-cellen werden eerder geassocieerd
met de ontwikkeling van orale tolerantie52 en werden gezien bij personen die orale
immunotherapie volgden53.
Toekomstige studies zijn geïndiceerd om genen te identificeren die sterk geassocieerd zijn met het verschil tussen sensibilisatie voor voedingsmiddelen en voedselallergie. De meeste tot nu geïdentificeerde genetische risicofactoren lijken geassocieerd te zijn met beide aandoeningen. We raden daarom aan om onderzoekspersonen te diagnosticeren met behulp van dubbelblinde, placebo-gecontroleerde voedselprovocaties. Uiteindelijk zijn meta-analyses geïndiceerd om meer power te genereren, wat de mogelijkheid biedt om SNP’s te identificeren met een lagere effect-grootte of een lagere frequentie. Ook kunnen dan specifieke voedselallergieën afzonderlijk worden bestudeerd. Verder raden we aan om voedselallergie bij kinderen en volwassenen apart te bestuderen, omdat ze verschillende fenotypes kunnen weerspiegelen.
De studies in dit proefschrift zijn allemaal observationeel waarbij we probeerden zorgvuldig te corrigeren voor andere relevante factoren. De geïdentificeerde risicofactoren, waaronder de duur van borstvoeding, comorbiditeiten, familiegeschiedenis, geboortevolgorde en leefomgeving tijdens de kindertijd, zijn niet geschikt om te bestuderen in een meer prospectief onderzoeksontwerp, zoals een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Daarom beschrijven deze studies waardevolle data.
Zoals beschreven voor andere multifactoriële ziekten, lijkt het erop dat in de pathogenese van voedselallergie het volgende gezegde klopt: ”genes load the gun but environment pulls the trigger”. Dit proefschrift richtte zich zowel op genetische varianten als omgevingsfactoren die het risico op voedselallergie beïnvloeden, maar ging niet in op epigenetische mechanismen die deze effecten mediëren.
Epigenetische mechanismen compliceren de pathogenese van voedselallergie en toekomstige studies zijn geïndiceerd om te ontrafelen hoe de geïdentificeerde omgevings- en genetische risicofactoren samenwerken en leiden tot voedselallergie. Daarnaast is het interessant om te weten of de geïdentificeerde factoren van invloed zijn op de ontwikkeling van tolerantie en daardoor gebruikt kunnen worden om succesvollere behandelingen te ontwikkelen voor patiënten met voedselallergie.
REFERENTIES
1. Fox M, Mugford M, Voordouw J, Cornelisse-Vermaat J, Antonides G, De La Hoz Caballer B, et al. Health sector costs of self-reported food allergy in Europe: A patient-based cost of illness study. Eur J Public Health.
2013;23(5):757–62.
2. Flokstra-de Blok BMJ, Dubois AEJ, Vlieg-Boerstra BJ, Oude Elberink JNG, Raat H, DunnGalvin A, et al. Health-related quality of life of food allergic patients: comparison with the general
population and other diseases. Allergy. 2010 Feb;65(2):238–44.
3. Gupta RS, Springston EE, Smith B, Warrier MR, Pongracic J, Holl JL. Geographic variability of childhood food allergy in the United States. Clin Pediatr (Phila). 2012;51(9):856–61. 4. Loss G, Apprich S, Waser M, Kneifel W,
Genuneit J, Büchele G, et al. The protective effect of farm milk
consumption on childhood asthma and atopy: The GABRIELA study. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(4).
5. Lluis A, Depner M, Gaugler B, Saas P, Casaca VI, Raedler D, et al. Increased regulatory T-cell numbers are
associated with farm milk exposure and lower atopic sensitization and asthma in childhood. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2).
6. Kirchner B, Pfaffl MW, Dumpler J, Von Mutius E, Ege MJ. MicroRNA in native and processed cow’s milk and its implication for the farm milk effect on asthma. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(6):1893–1895e13. 7. Slaats GGG, Reinius LE, Alm J, Kere J,
Scheynius A, Joerink M. DNA methylation levels within the CD14 promoter region are lower in placentas of mothers living on a farm. Allergy. 2012 Jul;67(7):895–903.
8. Michel S, Busato F, Genuneit J,
Pekkanen J, Dalphin J-C, Riedler J, et al. Farm exposure and time trends in early childhood may influence DNA
methylation in genes related to asthma and allergy. Allergy. 2013
Mar;68(3):355–64.
9. van der Velde JL, Flokstra-de Blok BMJ, de Groot H, Oude-Elberink JNG, Kerkhof M, Duiverman EJ, et al. Food allergy-related quality of life after double-blind, placebo-controlled food challenges in adults, adolescents, and children. J Allergy Clin Immunol. 2012 Nov;130(5):1136–1143.e2.
10. Nwaru BI, Hickstein L, Panesar SS, Muraro A, Werfel T, Cardona V, et al. The epidemiology of food allergy in Europe: A systematic review and meta-analysis. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2014;69(1):62–75.
11. Saleh-Langenberg J, Bootsma GM, van Ginkel CD, Kollen BJ, Flokstra-de Blok BMJ, Dubois AEJ. The prevalence of food allergy and epinephrine auto-injectors in Dutch food-allergic adolescents. Pediatr Allergy Immunol. 2016;1–4.
12. Saleh-Langenberg J, de Vries S, Bak E, Kollen BJ, Flokstra-de Blok BMJ, Dubois AEJ. Incomplete and incorrect
epinephrine auto-injector training to food-allergic patients by pharmacists in the Netherlands. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(3):238–44. 13. Hong X, Wang G, Liu X, Kumar R, Tsai
H-J, Arguelles L, et al. Gene
polymorphisms, breast-feeding, and development of food sensitization in early childhood. J Allergy Clin Immunol. 2011 Aug;128(2):374–81.e2.
14. Perkin MR, Logan K, Tseng A, Raji B, Ayis S, Peacock J, et al. Randomized Trial of Introduction of Allergenic Foods in Breast-Fed Infants. N Engl J Med. 2016;374(18):1733–43.
REFERENTIES
1. Fox M, Mugford M, Voordouw J, Cornelisse-Vermaat J, Antonides G, De La Hoz Caballer B, et al. Health sector costs of self-reported food allergy in Europe: A patient-based cost of illness study. Eur J Public Health.
2013;23(5):757–62.
2. Flokstra-de Blok BMJ, Dubois AEJ, Vlieg-Boerstra BJ, Oude Elberink JNG, Raat H, DunnGalvin A, et al. Health-related quality of life of food allergic patients: comparison with the general
population and other diseases. Allergy. 2010 Feb;65(2):238–44.
3. Gupta RS, Springston EE, Smith B, Warrier MR, Pongracic J, Holl JL. Geographic variability of childhood food allergy in the United States. Clin Pediatr (Phila). 2012;51(9):856–61. 4. Loss G, Apprich S, Waser M, Kneifel W,
Genuneit J, Büchele G, et al. The protective effect of farm milk
consumption on childhood asthma and atopy: The GABRIELA study. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(4).
5. Lluis A, Depner M, Gaugler B, Saas P, Casaca VI, Raedler D, et al. Increased regulatory T-cell numbers are
associated with farm milk exposure and lower atopic sensitization and asthma in childhood. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2).
6. Kirchner B, Pfaffl MW, Dumpler J, Von Mutius E, Ege MJ. MicroRNA in native and processed cow’s milk and its implication for the farm milk effect on asthma. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(6):1893–1895e13. 7. Slaats GGG, Reinius LE, Alm J, Kere J,
Scheynius A, Joerink M. DNA methylation levels within the CD14 promoter region are lower in placentas of mothers living on a farm. Allergy. 2012 Jul;67(7):895–903.
8. Michel S, Busato F, Genuneit J,
Pekkanen J, Dalphin J-C, Riedler J, et al. Farm exposure and time trends in early childhood may influence DNA
methylation in genes related to asthma and allergy. Allergy. 2013
Mar;68(3):355–64.
9. van der Velde JL, Flokstra-de Blok BMJ, de Groot H, Oude-Elberink JNG, Kerkhof M, Duiverman EJ, et al. Food allergy-related quality of life after double-blind, placebo-controlled food challenges in adults, adolescents, and children. J Allergy Clin Immunol. 2012 Nov;130(5):1136–1143.e2.
10. Nwaru BI, Hickstein L, Panesar SS, Muraro A, Werfel T, Cardona V, et al. The epidemiology of food allergy in Europe: A systematic review and meta-analysis. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2014;69(1):62–75.
11. Saleh-Langenberg J, Bootsma GM, van Ginkel CD, Kollen BJ, Flokstra-de Blok BMJ, Dubois AEJ. The prevalence of food allergy and epinephrine auto-injectors in Dutch food-allergic adolescents. Pediatr Allergy Immunol. 2016;1–4.
12. Saleh-Langenberg J, de Vries S, Bak E, Kollen BJ, Flokstra-de Blok BMJ, Dubois AEJ. Incomplete and incorrect
epinephrine auto-injector training to food-allergic patients by pharmacists in the Netherlands. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(3):238–44. 13. Hong X, Wang G, Liu X, Kumar R, Tsai
H-J, Arguelles L, et al. Gene
polymorphisms, breast-feeding, and development of food sensitization in early childhood. J Allergy Clin Immunol. 2011 Aug;128(2):374–81.e2.
14. Perkin MR, Logan K, Tseng A, Raji B, Ayis S, Peacock J, et al. Randomized Trial of Introduction of Allergenic Foods in Breast-Fed Infants. N Engl J Med. 2016;374(18):1733–43.
15. van den Berg ME, Flokstra-de Blok BMJ, Vlieg-Boerstra BJ, Kerkhof M, van der Heide S, Koppelman GH, et al. Parental eczema increases the risk of double-blind, placebo-controlled reactions to milk but not to egg, peanut or hazelnut. Int Arch Allergy Immunol. 2012 Jan;158(1):77–83.
16. Eichenfield LF, Tom WL, Chamlin SL, Feldman SR, Hanifin JM, Simpson EL, et al. Guidelines of care for the
management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2014 Feb;70(2):338–51.
17. Lack G. Epidemiologic risks for food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008 Jun;121(6):1331–6.
18. Marrs T, Bruce KD, Logan K, Rivett DW, Perkin MR, Lack G, et al. Is there an association between microbial exposure and food allergy? A systematic review. Pediatr Allergy Immunol. 2013;24(4):311–20. 19. Morisset M, Aubert-Jacquin C,
Soulaines P, Moneret-Vautrin DA, Dupont C. A non-hydrolyzed, fermented milk formula reduces digestive and respiratory events in infants at high risk of allergy. Eur J Clin Nutr. 2011;65(2):175–83.
20. Kuitunen M, Kukkonen K, Juntunen-Backman K, Korpela R, Poussa T, Tuure T, et al. Probiotics prevent
IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but not in the total cohort. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(2):335–41.
21. Strid J, Hourihane J, Kimber I, Callard R, Strobel S. Epicutaneous exposure to peanut protein prevents oral tolerance and enhances allergic sensitization. Clin Exp Allergy. 2005 Jun;35(6):757–66. 22. Brough H a, Simpson A, Makinson K,
Hankinson J, Brown S, Douiri A, et al. Peanut allergy: Effect of environmental peanut exposure in children with
filaggrin loss-of-function mutations. J Allergy Clin Immunol. 2014
Oct;134(4):867–875.e1. 23. Brough HA, Liu AH, Sicherer S,
Makinson K, Douiri A, Brown SJ, et al. Atopic dermatitis increases the effect of exposure to peanut antigen in dust on peanut sensitization and likely peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(1):164–70.
24. O’Regan GM, Sandilands A, McLean WHI, Irvine AD. Filaggrin in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2009 Sep;124(3 Suppl 2):R2-6.
25. van den Oord RAHM, Sheikh A. Filaggrin gene defects and risk of developing allergic sensitisation and allergic disorders: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2009 Jul 9;339:b2433–b2433.
26. Kelleher MM, Dunn-Galvin A, Gray C, Murray DM, Kiely M, Kenny L, et al. Skin barrier impairment at birth predicts food allergy at 2 years of age. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(4):1111– 1116.e8.
27. Lowe AJ, Leung DYM, Tang MLK, Su JC, Allen KJ. The skin as a target for prevention of the atopic march. Ann Allergy, Asthma Immunol.
2018;120(2):145–51.
28. Paul WE, Zhu J. How are TH2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol. 2010;10(4):225–35.
29. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 8th ed. Philadelphia: Elsevier, Saunders; 2015.
30. Goenka S, Kaplan MH. Transcriptional regulation by STAT6. J Immunol Res. 2011;50(1):87–96.
31. Sehra S, Krishnamurthy P, Koh B, Zhou HM, Seymour L, Akhtar N, et al. Increased Th2 activity and diminished skin barrier function cooperate in allergic skin inflammation. Eur J
