The inflammable truth of atherosclerosis - Chapter 3: Increased hematopoietic activity in patients with atherosclerosis

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The inflammable truth of atherosclerosis

Verweij, S.L.

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2018

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Verweij, S. L. (2018). The inflammable truth of atherosclerosis.

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ABSTRACT

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3

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3

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ŝŶ ϵϲ ǁĞůů ƉůĂƚĞƐ ;dŚĞƌŵŽ ^ĐŝĞŶƟĮĐ͕ tĂůƚŚĂŵ͕ D͕ h^Ϳ Ăƚ ϯϬ͘ϬϬϬ ĐĞůůƐͬǁĞůů ĂŶĚ ŬĞƉƚ ŝŶ ŵĂŝŶƚĞŶĂŶĐĞ ĐŽĐŬƚĂŝů ŽĨ ϭϬϬ ђů ^ƚĞŵ^ƉĂŶ ;^ƚĞŵĐĞůů dĞĐŚŶŽůŽŐŝĞƐ͕ sĂŶĐŽƵǀĞƌ͕ ƌŝƟƐŚ ŽůƵŵďŝĂ͕ĂŶĂĚĂͿƉĞƌǁĞůů͕ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĞĚǁŝƚŚϭϬϬhͬŵůƉĞŶĐŝůůŝŶ͕ϭϬϬђŐͬŵůƐƚƌĞƉƚŽŵLJĐŝŶ͕ ϱϬŶŐͬŵůŶͲƉůĂƚĞ͕ϭϬϬŶŐͬŵů^&ĂŶĚϭϬϬŶŐͬŵů&ůƚϯ͘ƚĚĂLJϬ͕ϯϰн_{ĐĞůůƐǁĞƌĞƐƟŵƵůĂƚĞĚ} ǁŝƚŚĐŽŶƚƌŽůŵĞĚŝƵŵ͕ŶĂƟǀĞ>>;Ŷ>>ͿŽƌŽdž>>;ůĨĂĞƐĂƌ͕ĨŽƌďŽƚŚϭϬђŐͬŵůͿ͘/ŶŝŶŚŝďŝƟŽŶ ĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐƵƐŝŶŐϬϲ;ϭŶDͿ͕ƚŚĞĂďŽǀĞϯƐƟŵƵůŝǁĞƌĞĐŽͲŝŶĐƵďĂƚĞĚǁŝƚŚƚŚĞŝŶŚŝďŝƚŽƌ͘ >>ĂƐƐĂLJƐŚŽǁĞĚŶĞŐůŝŐŝďůĞ ĞŶĚŽƚŽdžŝŶ ůĞǀĞůƐ;фϬ͘Ϭϱhͬŵ>Ϳ ŝŶƚŚĞƐƟŵƵůŝ͘ ůů ĐĞůůƐ ǁĞƌĞ ĐƵůƚƵƌĞĚĂƚϯϳΣĂƚϱйKϮ͘ƚĚĂLJϳ͕ĐĞůůƐǁĞƌĞĐŽƵŶƚĞĚĂŶĚŇŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌŝĐĂŶĚ&hͲ'D ĂƐƐĂLJƐǁĞƌĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚ͘ dŚĞĐƵůƚƵƌĞĚĐĞůůƐǁĞƌĞĐŽƵŶƚĞĚĂƚĚĂLJϳďLJŇŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌŝĐĂƐƐĂLJƐǁŝƚŚLJƚŽͲĂůŇƵŽƌĞƐĐĞŶƚ ďĞĂĚƐ;dŚĞƌŵŽƐĐŝĞŶƟĮĐ͕&ƌĞŵŽŶƚ͕͕h^Ϳ͕ƵƐŝŶŐĂEdKůůн,d^ŇŽǁĐLJƚŽŵĞƚĞƌ;Ϳ ĂŶĚǁĞƌĞĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞĚĨŽƌƐƵƌĨĂĐĞĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨǀĂƌŝŽƵƐƌĞĐĞƉƚŽƌƐďLJŇŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJ͘

ĞůůƐ ǁĞƌĞ ǁĂƐŚĞĚ ĂŶĚ ƌĞƐƵƐƉĞŶĚĞĚ ŝŶ W^ ĐŽŶƚĂŝŶŝŶŐ Ϭ͘Ϯй ^ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ŝŶĐƵďĂƟŽŶ ;ϮϬ ŵŝŶƵƚĞƐĂƚZdͿǁŝƚŚƚŚĞĨŽůůŽǁŝŶŐŵŽŶŽĐůŽŶĂůĂŶƟďŽĚŝĞƐ͘ŶƟďŽĚŝĞƐƉƵƌĐŚĂƐĞƐĨƌŽŵ͕^ĂŶ :ŽƐĞ͗ϭϯͲW;ĐůŽŶĞtDϭϱͿ͕ϭϰͲWĞƌWͲLJϱ͘ϱ;ĐůŽŶĞDϱϮͿ͕ϯϯͲW;ĐůŽŶĞtDϱϯͿ͕ ϯϰͲWLJϳ;ĐůŽŶĞϴ'ϭϮͿ͕ϯϴͲW;ĐůŽŶĞ,ϳͿ͕ϰϱͲW;ĐůŽŶĞ,ϭϯϬͿĂŶĚϭϵϮ;ZϮͿͲ ůĞdžĂͲ&ůƵŽƌ ϲϰϳ ;ĐůŽŶĞ ϰϴϲϬϳͿ͘ WƵƌĐŚĂƐĞĚ ĨƌŽŵ ^ĂŶƋƵŝŶ͕ ŵƐƚĞƌĚĂŵ͕ dŚĞ EĞƚŚĞƌůĂŶĚƐ͗ ϭϲͲ&/d;ĐůŽŶĞ>Ͳ&ĐͲŐƌĂŶͬϭ͕ϱϮͿĂŶĚϯϲͲ&/d;ĐůŽŶĞDϭϲϭϯͿ͘WƵƌĐŚĂƐĞĚĨƌŽŵĂŬŽ͕ ĂŵďƌŝĚŐĞƐŚŝƌĞ͕ h<͗ ϰϭͲ&/d ;ĐůŽŶĞ ϱϭϮͿ͘  ŵŝŶŝŵƵŵ ŽĨ ϭϬ͘ϬϬϬ ĐĞůůƐ ǁĂƐ ƌĞĐŽƌĚĞĚ͕ ƵƐŝŶŐĂEdKůůн,d^ŇŽǁĐLJƚŽŵĞƚĞƌ;Ϳ͘ &Žƌ&hͲ'DĂƐƐĂLJƐ͕ĐƵůƚƵƌĞĚĐĞůůƐǁĞƌĞƉůĂƚĞĚŝŶĚƵƉůŝĐĂƚĞϬ͘ϱŵůŝŶϮϰǁĞůůƉůĂƚĞƐ;ŽƌŶŝŶŐ͕ Ez͕h^ͿĂƚĂĐŽŶĐĞŶƚƌĂƟŽŶŽĨϭϱϬĐĞůůƐͬǁĞůů͕ƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJ͕ŝŶDĞƚŚŽƵůƚ,ϰϰϯϰ;^ƚĞŵĞůů dĞĐŚŶŽůŽŐŝĞƐ͕sĂŶĐŽƵǀĞƌ͕͕ĂŶĂĚĂͿ͘ƵůƚƵƌĞƐǁĞƌĞŝŶĐƵďĂƚĞĚĨŽƌϭϮͲϭϰĚĂLJƐĂƚϯϳΣĂƚϱй KϮ͘&hͲ'D͕ĐŽůŽŶŝĞƐǁĞƌĞƐĐŽƌĞĚŝŶƚƌŝƉůŽďLJŵŝĐƌŽƐĐŽƉLJ;KůLJŵƉƵƐ<Ϯ͕^ŚŝŶũƵŬƵ͕dŽŬLJŽ͕ :ĂƉĂŶͿ͘ ^ƚĂƟƐƟĐĂůŶĂůLJƐŝƐ ŽŶƟŶƵŽƵƐǀĂƌŝĂďůĞƐĂƌĞĞdžƉƌĞƐƐĞĚĂƐŵĞĂŶцƐƚĂŶĚĂƌĚĚĞǀŝĂƟŽŶ;^ͿŽƌŵĞĚŝĂŶĂŶĚƌĂŶŐĞ ;ĞŝƚŚĞƌ ŝŶƚĞƌƋƵĂƌƟůĞ ƌĂŶŐĞ ΀/YZ΁ Žƌ Ϯϱth _{to 75}th_{ ƉĞƌĐĞŶƟůĞͿ͕ ĂŶĚ ĐĂƚĞŐŽƌŝĐĂů ǀĂƌŝĂďůĞƐ ĂƐ} ƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞĂŶĚŶƵŵďĞƌ;ŶͿ͘ŝīĞƌĞŶĐĞƐŝŶWdŝŵĂŐŝŶŐƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐďĞƚǁĞĞŶŐƌŽƵƉƐǁĞƌĞ ĂƐƐĞƐƐĞĚǁŝƚŚĂŵƵůƟǀĂƌŝĂďůĞŵŽĚĞůƚŽĂĐĐŽƵŶƚĨŽƌĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌƌŝƐŬĨĂĐƚŽƌƐ͘ŽƌƌĞůĂƟŽŶƐ ǁĞƌĞ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ƵƐŝŶŐ ^ƉĞĂƌŵĂŶ͛Ɛ ƚĞƐƚƐ͘ dŚĞ ĂŐƌĞĞŵĞŶƚ ďĞƚǁĞĞŶ18_{&Ͳ&' Wdͬd ĂŶĂůLJƐĞƐ} ǁĂƐĂƐƐĞƐƐĞĚƵƐŝŶŐŝŶƚƌĂĐůĂƐƐĐŽƌƌĞůĂƟŽŶĐŽĞĸĐŝĞŶƚƐ;/͕ƌͿ͘ŝīĞƌĞŶĐĞƐŝŶ'Ͳ^&ŚĂƌǀĞƐƚĞĚ ĐĞůůƐďĞƚǁĞĞŶƉĂƟĞŶƚƐǁĞƌĞĂƐƐĞƐƐĞĚƵƐŝŶŐŶŽŶƉĂƌĂŵĞƚƌŝĐDĂŶŶͲtŚŝƚŶĞLJhƚĞƐƚƐ͘In vitro ƐƟŵƵůĂƟŽŶ ĂƐƐĂLJƐ ǁĞƌĞ ƌĞƉĞĂƚĞĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϱ ƟŵĞƐ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ĚŝīĞƌĞŶĐĞƐ ďĞƚǁĞĞŶ ĐŽŶƚƌŽů͕ Ŷ>>ĂŶĚŽdž>>ƐƟŵƵůĂƟŽŶƐǁĞƌĞĂƐƐĞƐƐĞĚƵƐŝŶŐĂ<ƌƵƐŬĂůtĂůůŝƐĂŶĂůLJƐŝƐ͘WǀĂůƵĞƐǁĞƌĞ ƚĞƐƚĞĚƚǁŽͲƐŝĚĞĚ͕ĂŶĚфϬ͘ϬϱǁĂƐĚĞĮŶĞĚĂƐƐƚĂƟƐƟĐĂůůLJƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ͘ůůĚĂƚĂǁĞƌĞĂŶĂůLJƐĞĚ ƵƐŝŶŐ^W^^ǀĞƌƐŝŽŶϮϭ͘Ϭ;^W^^/ŶĐ͕͘ŚŝĐĂŐŽ͕/ůůŝŶŽŝƐͿ͘

3

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RESULTS

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PET/CT Areas of interest

Carotid Spleen Bone marrow

A

B

C

E

F

D

Control Patient Scanregion p<0.001 p<0.001 p=0.003 0 1 2 Carotid TB R m a x Control Patient p<0.001 0 1 2 3 S plenic S U V m a x p=0.003 0 1 2 3 4 Bone marrow Bone marrow S U Vm a x &ŝŐƵƌĞ ϭ͘ WĞƌƐŝƐƚĞŶƚ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ĂĐƟǀŝƚLJ ŝŶ s ƉĂƟĞŶƚƐ͘ ZĞƉƌĞƐĞŶƚĂƟǀĞ18_{&Ͳ&' Wdͬd ŝŵĂŐĞƐ} ƐŚŽǁŝŶŐ ;AͿ ĂŶ ĞdžĞŵƉůĂƌLJ Wdͬd ƐĐĂŶ ƌĞŐŝŽŶ ǁŝƚŚ ;ͲͿ ĂŶ ĞŶůĂƌŐĞĚ ŝŶůĂLJ ŽĨ ƚŚĞ ϯ ĂƌĞĂƐ ŽĨ ŝŶƚĞƌĞƐƚ ;ĐĂƌŽƟĚƐ͕ ƐƉůĞĞŶĂŶĚďŽŶĞŵĂƌƌŽǁͿĨŽƌĂ;BͿĐŽŶƚƌŽůƐƵďũĞĐƚĂŶĚ;CͿƉĂƟĞŶƚ͕;Ͳ&ͿǁŝƚŚƚŚĞĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚŝŶŐ18_{&Ͳ&'ƵƉƚĂŬĞ} ǀĂůƵĞƐĚĞƉŝĐƚĞĚŝŶďĂƌŐƌĂƉŚƐĨŽƌ;ͿĐĂƌŽƟĚdZ_ŵĂdž;ƉфϬ͘ϬϬϭͿ͕;EͿƐƉůĞŶŝĐ;ƉфϬ͘ϬϬϭͿĂŶĚ;FͿďŽŶĞŵĂƌƌŽǁ^hs_ŵĂdž ;ƉсϬ͘ϬϬϯͿ͕ĨŽƌďŽƚŚĐŽŶƚƌŽůƐ;ŶсϮϱ͕ďůĂĐŬďĂƌƐͿĂŶĚƉĂƟĞŶƚƐ;ŶсϮϲ͕ŐƌĞLJďĂƌƐͿ͘18_&Ͳ&'͕18_{&ůƵŽƌŽĚĞŽdžLJŐůƵĐŽƐĞ͖Wdͬ} d͕ƉŽƐŝƚƌŽŶĞŵŝƐƐŝŽŶƚŽŵŽŐƌĂƉŚŝĐǁŝƚŚĐŽŵƉƵƚĞĚƚŽŵŽŐƌĂƉŚLJ͖^hs͕ƐƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞĚƵƉƚĂŬĞǀĂůƵĞƐ͖dZ͕ƚĂƌŐĞƚƚŽ ďĂĐŬŐƌŽƵŶĚƌĂƟŽ͘

3

&ŝŐƵƌĞ ϭͲ ŝůůƵƐƚƌĂƚĞƐ ƚŚĞ ŵƵůƟƉůĞ ůĞǀĞůƐ Ăƚ ǁŚŝĐŚ18_{&Ͳ&' ƵƉƚĂŬĞ ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ŝŶ ďŽƚŚ}

ƉĂƟĞŶƚƐĂŶĚŵĂƚĐŚĞĚĐŽŶƚƌŽůƐ͘ĂƌŽƟĚ18_{&Ͳ&'ƵƉƚĂŬĞǁĂƐŝŶĐƌĞĂƐĞĚŝŶƉĂƟĞŶƚƐĐŽŵƉĂƌĞĚ}

ǁŝƚŚĐŽŶƚƌŽůƐ;ϭ͘ϵϱцϬ͘ϯϯǀĞƌƐƵƐϭ͘ϱϴцϬ͘ϮϬ͕ƉфϬ͘ϬϬϭ͕&ŝŐƵƌĞϭͿ͘/ŶĂĚĚŝƟŽŶ͕18_{&Ͳ&' uptake}

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ůŝŶŝĐĂů ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ Ăƚ ƚŚĞ ƟŵĞ ŽĨ ,^WƐ ŚĂƌǀĞƐƟŶŐ ĂƌĞ ůŝƐƚĞĚ ŝŶ dĂďůĞ ϯ͘ ŽŶĨŽƌŵ ƐĞĐŽŶĚĂƌLJƉƌĞǀĞŶƟŽŶŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚĂůůsƉĂƟĞŶƚƐƵƐĞĚůŝƉŝĚůŽǁĞƌŝŶŐ͕ͲŝŶŚŝďŝƟŽŶ͕ ĂĐĞƚLJůƐĂůŝĐLJůŝĐ ĂĐŝĚ ĂŶĚ ͲďůŽĐŬĂŐĞ͕ ǁŚĞƌĞĂƐ ĐŽŶƚƌŽů ƐƵďũĞĐƚƐ ĚŝĚ ŶŽƚ͘ 'ůƵĐŽƐĞ͕ ŬŝĚŶĞLJ ĂŶĚůŝǀĞƌĨƵŶĐƟŽŶǁĞƌĞĐŽŵƉĂƌĂďůĞďĞƚǁĞĞŶŐƌŽƵƉƐ͘>ŝƉŝĚƉƌŽĮůĞƐǁĞƌĞŶŽƚĂǀĂŝůĂďůĞ͘/Ŷ ĂĚĚŝƟŽŶ͕^ƵƉƉůĞŵĞŶƚĂƌLJdĂďůĞϯƐŚŽǁƐƚŚĞĂŐƌĞĞŵĞŶƚďĞƚǁĞĞŶďŽƚŚsƉĂƟĞŶƚĐŽŚŽƌƚƐ͘ tŚĞƌĞĂƐ ƚŚĞ ƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞ ŽĨ ϯϰн_{ĐĞůůƐ ǁĂƐ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ ďĞƚǁĞĞŶ ŐƌŽƵƉƐ ;&ŝŐƵƌĞ Ϯ͖} ƉсϬ͘ϳϰϰͿ͕ƚŚĞ&hͲ'DĐĂƉĂĐŝƚLJŽĨƚŚĞ'Ͳ^&,^WƐŚĂƌǀĞƐƚĞĚĨƌŽŵsƉĂƟĞŶƚƐǁĂƐϭ͘ϲͲ ĨŽůĚŚŝŐŚĞƌĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚĐŽŶƚƌŽůƉĂƟĞŶƚƐ;Ϭ͘ϯϭ_{± 0.18 versus 0.19 ± 0.07, pфϬ͘ϬϬϭ͖&ŝŐƵƌĞ} ϮͿ͘ dĂďůĞϯ͘ůŝŶŝĐĂůĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐŽĨĂƵƚŽ^dƉĂƟĞŶƚƐ ŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐΎ ŽŶƚƌŽůƉĂƟĞŶƚƐ;ŶсϯϬͿ sƉĂƟĞŶƚƐ;ŶсϭϴͿ WͲǀĂůƵĞ ŐĞ͕LJĞĂƌƐ ϱϰцϱ ϱϲцϭϬ 0.403 'ĞŶĚĞƌ͕ŵй ϳϬ;ϮϭͿ ϳϮ;ϭϮͿ 0.870 D/͕ŬŐͬŵ2 _{Ϯϱцϯ Ϯϲцϰ 0.382} /ŶĚŝĐĂƟŽŶĂƵƚŽ^d ͲDƵůƟƉůĞŵLJĞůŽŵĂ ͲZĞůĂƉƐĞE,> ϱϯ;ϭϲͿ ϰϳ;ϭϰͿ ϲϭ;ϭϭͿ ϯϵ;ϳͿ 0.148 ŝƐĞĂƐĞƐƚĂŐĞ/Ͳ//Ͳ///͕й ϯϭͲϭϵͲϱϬй ϯϴͲϭϱͲϰϲй 0.886 ^ŵŽŬŝŶŐ͕йĂĐƟǀĞ ϳ;ϮͿ ϭϳ;ϯͿ 0.272 Ischemic event ͲD/͕йLJĞƐ - ϱϬ;ϵͿ Ͳ/ƐĐŚĞŵŝĐƐƚƌŽŬĞ͕йLJĞƐ - ϱϬ;ϵͿ dŝŵĞƉŽƐƚͲĞǀĞŶƚη_{͕ŵŽŶƚŚƐ - 17[5]} ^ƚĂƟŶƵƐĞ;йͿ§ _{- ϭϬϬ;ϭϴͿ} ͲŝŶŚŝďŝƚŽƌƵƐĞ;йͿ§ _{- ϭϬϬ;ϭϴͿ} ĐĞƚLJůƐĂůŝĐLJůŝĐĂĐŝĚƵƐĞ;йͿ§ _{- ϭϬϬ;ϭϴͿ} ͲďůŽĐŬĞƌƵƐĞ;йͿ§ _{- ϭϬϬ;ϭϴͿ} 'ůƵĐŽƐĞ͕ŵŵŽůͬ> ϱ͘ϬцϬ͘ϰ ϱ͘ϯцϬ͘ϳ 0.333 ƌĞĂƟŶŝŶ͕μmol/L 72[51] 75[191] 0.451 >d͕hͬ> Ϯϭцϵ Ϯϰцϵ 0.183 *_{ŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ ŽĨ ƚŚĞ ƐƵďũĞĐƚ ƉƌŝŽƌ ƚŽ 'Ͳ^& ŚĂƌǀĞƐƟŶŐ ŽĨ ,^WƐ͘}η_{ƟŵĞ ďĞƚǁĞĞŶ ŝƐĐŚĞŵŝĐ ĞǀĞŶƚ ĂŶĚ 'Ͳ^&} ŚĂƌǀĞƐƟŶŐŽĨ,^WƐ͘ŽŶƟŶƵŽƵƐĚĂƚĂĂƌĞƐŚŽǁŶĂƐŵĞĂŶц^͕ŽƌŵĞĚŝĂŶ΀/YZ΁͕ĂŶĚĐĂƚĞŐŽƌŝĐĂůĚĂƚĂĂƐƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞ ĂŶĚ ;ŶͿ͘ >d͕ ĂůĂŶŝŶĞ ĂŵŝŶŽƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞ͖ ĂƵƚŽ^d͕ ĂƵƚŽůŽŐŽƵƐ ƐƚĞŵ ĐĞůů ƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ͖ D/͕ ďŽĚLJ ŵĂƐƐ ŝŶĚĞdž͖

s͕ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĚŝƐĞĂƐĞ͖D/͕ŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶ͖E,>͕ŶŽŶͲ,ŽĚŐŬŝŶůLJŵƉŚŽŵĂ͘§ _{Drug name and dosages} ĨŽƌ ƐƚĂƟŶ ;ƐŝŵǀĂƐƚĂƟŶ ϰϬŵŐͬĚĂLJͿ͕ ĂĐĞͲŝŶŚŝďŝƚŽƌ ;ůŝƐŝŶŽƉƌŝů Žƌ ƉĞƌŝŶĚŽƉƌŝů ϱͲϭϬŵŐͿ͕ ^ ;ĂƐĐĂů ϭϬϬŵŐͬĚĂLJͿ ĂŶĚ ͲďůŽĐŬĞƌ;ŵĞƚŽƉƌŽůŽůƌĞƚĂƌĚϭϬϬͲϭϱϬŵŐͬĚĂLJͿ͘

3

&ŝŐƵƌĞϮ͘/ŶĐƌĞĂƐĞĚƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌƉŽƚĞŶƟĂůŝŶsƉĂƟĞŶƚƐ͘ĂƌŐƌĂƉŚƐƐŚŽǁŝŶŐ;AͿŶŽĐŚĂŶŐĞŝŶƚŚĞƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞŽĨ ϯϰн_{ĐĞůůƐŽĨƚŚĞŵŽŶŽŶƵĐůĞĂƌĐĞůůƐŵŽďŝůŝnjĞĚďLJ'Ͳ^&;ƉсϬ͘ϳϰϰͿ͕ǁŚĞƌĞĂƐ;BͿĂŶŝŶĐƌĞĂƐĞĚƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌĐĂƉĂĐŝƚLJ} ;ĞdžƉƌĞƐƐĞĚ ĂƐ ƚŚĞ &hͲ'Dͬϯϰн_{ ĐĞůůͿ ŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ ;Ŷсϭϴ͕ ŐƌĞLJ ďĂƌƐͿ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ĐŽŶƚƌŽůƐ ;ŶсϯϬ͕ ďůĂĐŬ ďĂƌƐ͕} ƉфϬ͘ϬϬϭͿ͘&hͲ'D͕ĐŽůŽŶLJĨŽƌŵŝŶŐƵŶŝƚƐͲŐƌĂŶƵůŽĐLJƚĞͬŵŽŶŽĐLJƚĞ͘ >ŝƉŝĚƌŝƐŬĨĂĐƚŽƌƐĐŚĂŶŐĞĨƵŶĐƟŽŶĂŶĚƉŚĞŶŽƚLJƉĞŽĨ,^WƐŝŶǀŝƚƌŽ ŽŶƐŝĚĞƌŝŶŐƚŚĞĐŽƌƌĞůĂƟŽŶďĞƚǁĞĞŶďŽŶĞŵĂƌƌŽǁ18_{&Ͳ&'ƵƉƚĂŬĞĂŶĚ>>ͲĐ͕ǁĞĐƵůƚƵƌĞĚ} ƵŶƌĞůĂƚĞĚŚĞĂůƚŚLJĚŽŶŽƌ'Ͳ^&ŚĂƌǀĞƐƚĞĚ,^WƐ;ϯϰн_{ĐĞůůƐͿǁŝƚŚĞŝƚŚĞƌŶĂƟǀĞ>>;Ŷ>>Ϳ} ŽƌŽdžŝĚŝnjĞĚ>>;Ždž>>Ϳ͘ŌĞƌϳĚĂLJƐŽĨĐŽͲŝŶĐƵďĂƟŽŶ͕ƚŚĞŶŽƌŵĂůŝnjĞĚĐĞůůĐŽƵŶƚǁĂƐŶŽƚ ĚŝīĞƌĞŶƚ ďĞƚǁĞĞŶ ƐƟŵƵůŝ ;ƉсϬ͘ϰϰϰ͖ &ŝŐƵƌĞ ϯͿ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ƚŚĞ ŶŽƌŵĂůŝnjĞĚ ƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌ ĐĂƉĂĐŝƚLJ͕ĂƐƐĞƐƐĞĚǁŝƚŚ&hͲ'D;&ŝŐƵƌĞϯͿ͕ǁĂƐϭ͘ϱͲĨŽůĚŚŝŐŚĞƌĂŌĞƌĐŽͲŝŶĐƵďĂƟŽŶǁŝƚŚ Ždž>>ĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚĐŽŶƚƌŽů;ƉсϬ͘ϬϬϮ͖&ŝŐƵƌĞϯͿ͘/ŶĂĚĚŝƟŽŶ͕ǁĞĂƉƉůŝĞĚƚŚĞŵŽŶŽĐůŽŶĂů ĂŶƟďŽĚLJϬϲ͕ǁŚŝĐŚďůŽĐŬƐƚŚĞƉŚŽƐƉŚŽĐŚŽůŝŶĞ;WͿŚĞĂĚŐƌŽƵƉŽĨŽdžŝĚŝnjĞĚƉŚŽƐƉŚŽůŝƉŝĚƐ͕ ĂŶĚŶŽƚŶĂƟǀĞƉŚŽƐƉŚŽůŝƉŝĚƐ13-15_{͘ůŽĐŬĂŐĞŽĨƚŚĞŽdžŝĚŝnjĞĚƉŚŽƐƉŚŽůŝƉŝĚůŽĂĚŽŶŽdž>>ǀŝĂ} Ϭϲ ƌŽďƵƐƚůLJ ŝŶŚŝďŝƚĞĚ ƚŚĞ ĞīĞĐƚ ŽĨ Ždž>> ŽŶ ŶŽƌŵĂůŝnjĞĚ ƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌ ƉŽƚĞŶƟĂů ;ƉсϬ͘ϬϬϭ͖ &ŝŐƵƌĞϯͿ͘ EĞdžƚ ƚŽ &hͲ'D ĐĂƉĂĐŝƚLJ͕ ŇŽǁ ĐLJƚŽŵĞƚƌŝĐ ĂƐƐĂLJƐ ǁĞƌĞ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ƚŽ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞ ƚŚĞ ƉŚĞŶŽƚLJƉŝĐ ĐŚĂŶŐĞƐ ĂŌĞƌ Ŷ>> Žƌ Ždž>> ĐŽͲŝŶĐƵďĂƟŽŶ͘ EŽ ĐŚĂŶŐĞƐ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ϰϭ͕ϭϯͬϯϯŽƌϯϲǁĞƌĞŽďƐĞƌǀĞĚ;^ƵƉƉůĞŵĞŶƚĂƌLJ&ŝŐƵƌĞϭͿ͕ǁŚĞƌĞĂƐƚŚĞĐĞůůƐƐŚŽǁĞĚ ĂŵLJĞůŽŝĚďŝĂƐĂŌĞƌϳĚĂLJƐŽĨŽdž>>ĐŽͲŝŶĐƵďĂƟŽŶĂƐŝŶĚŝĐĂƚĞĚďLJƚŚĞƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ϭϰͬϭϲ ;ƉсϬ͘ϬϬϮͿ ĂŶĚ ďŽƌĚĞƌůŝŶĞ ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ Ͳ ĐŚĞŵŽŬŝŶĞ ƌĞĐĞƉƚŽƌƚLJƉĞϮ;ZϮ͖ƉсϬ͘ϬϱϭͿ;&ŝŐƵƌĞϯͲ'Ϳ͘

A B C E F G D Control oxLDL E06 - + - + p=0.444 p=0.569 p=0.002 p=0.409 p=0.002 p=0.001 p=0.078 p=0.002 p=0.587 p=0.051 FSC SSC CD16 CD14 CCR2 CD14 &ŝŐƵƌĞϯ͘/ŶĐƌĞĂƐĞĚƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌƉŽƚĞŶƟĂůĂŶĚŵLJĞůŽŝĚĚŝīĞƌĞŶƟĂƟŽŶďŝĂƐŝŶĚƵĐĞĚďLJŽdž>>͘ĂƌŐƌĂƉŚƐƐŚŽǁŝŶŐ;AͿ ŶŽĚŝīĞƌĞŶĐĞƐ;ƉсϬ͘ϰϰϰͿŝŶƚŚĞĐĞůůĐŽƵŶƚƐĂŌĞƌŚĞĂůƚŚLJ,^WƐǁĞƌĞĐŽͲŝŶĐƵďĂƚĞĚĨŽƌϳĚĂLJƐǁŝƚŚĞŝƚŚĞƌĐŽŶƚƌŽů ŵĞĚŝƵŵ ;ďůĂĐŬ ďĂƌƐͿ͕ Ŷ>> ;ϭϬ ƵŐͬŵ>͕ ůŝŐŚƚ ŐƌĞLJ ďĂƌƐͿ Žƌ Ždž>> ;ϭϬ ƵŐͬŵ>͕ ĚĂƌŬ ŐƌĞLJ ďĂƌƐͿ͕ ǁŚĞƌĞĂƐ ;ͲͿ ƚŚĞ &hͲ'DĐĂƉĂĐŝƚLJ͕ĂƐŝůůƵƐƚƌĂƚĞĚďLJƚŚĞŵŝĐƌŽƐĐŽƉLJŝŵĂŐĞ;BͿ͕ŝŶĐƌĞĂƐĞĚƵƉŽŶĐŽͲŝŶĐƵďĂƟŽŶǁŝƚŚŽdž>>;ƉсϬ͘ϬϬϮͿ ;CͿ͕ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ŝŶŚŝďŝƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ĂŶƟďŽĚLJ Ϭϲ ;ƉсϬ͘ϬϬϭͿ ;Ϳ͕ ĂŶĚ ;Ͳ'Ϳ ŐĂƟŶŐ ƐƚƌĂƚĞŐLJ ǁŝƚŚ ĂĐĐŽŵƉĂŶLJŝŶŐ ƌĞƐƵůƚƐ ƐŚŽǁŝŶŐ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ϭϰ͕ ϭϲ ĂŶĚ ZϮ ǁĂƐ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ĂŌĞƌ ϳ ĚĂLJƐ ŽĨ ,^WƐ ĐŽͲŝŶĐƵďĂƟŽŶ ǁŝƚŚ Ždž>>;ƉсϬ͘ϬϬϮĂŶĚƉсϬ͘Ϭϱϭ͕ƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJͿ͘ƐƐĂLJƐǁĞƌĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚĂƚůĞĂƐƚϴƟŵĞƐ͘&hͲ'D͕ĐŽůŽŶLJĨŽƌŵŝŶŐƵŶŝƚƐͲ ŐƌĂŶƵůŽĐLJƚĞͬŵŽŶŽĐLJƚĞ͖ ZϮ͕ Ͳ ĐŚĞŵŽŬŝŶĞ ƌĞĐĞƉƚŽƌ ƚLJƉĞ Ϯ͖ ,^WƐ͕ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ƐƚĞŵ ĂŶĚ ƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌ ĐĞůůƐ͖ Ŷ>>͕ŶĂƟǀĞůŽǁͲĚĞŶƐŝƚLJͲůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶ͖Ždž>>͕ŽdžŝĚŝnjĞĚ>>͘

3

/^h^^/KE

,ĞƌĞ͕ǁĞƌĞƉŽƌƚƚŚĂƚƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƐƚĂďůĞĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐsŚĂǀĞĂŚŝŐŚŵĞƚĂďŽůŝĐĂĐƟǀŝƚLJ ŽĨƚŚĞĐĂƌŽƟĚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůů͕ĂƐǁĞůůĂƐŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƟƐƐƵĞƐin vivo͘/ŶĂĚĚŝƟŽŶ͕ǁĞƐŚŽǁ ƚŚĂƚ,^WƐŚĂǀĞĂŚŝŐŚĞƌƉƌŽůŝĨĞƌĂƟǀĞĐĂƉĂĐŝƚLJĞdžǀŝǀŽǁŚĞŶŽďƚĂŝŶĞĚĨƌŽŵƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ ĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐ s͕ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚŽƐĞ ǁŝƚŚŽƵƚ ŬŶŽǁŶ s͘ In vitro͕ ƚŚŝƐ ĞŶŚĂŶĐĞĚ ƉƌŽůŝĨĞƌĂƟǀĞƉŽƚĞŶƟĂůĂŶĚŵLJĞůŽŝĚĚŝīĞƌĞŶƟĂƟŽŶďŝĂƐǁĂƐƐƵďƐƚĂŶƟĂƚĞĚŝŶŚĞĂůƚŚLJ,^WƐ ďLJ ĐŽͲŝŶĐƵďĂƟŽŶ ǁŝƚŚ Ždž>>͖ ƚŚĞ ŽdžŝĚŝnjĞĚ ƉŚŽƐƉŚŽůŝƉŝĚ ĂŶƟďŽĚLJ Ϭϲ ĐŽƵůĚ ŝŶŚŝďŝƚ ƚŚŝƐ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞīĞĐƚ͘ ŽůůĞĐƟǀĞůLJ͕ ƚŚĞƐĞ ĮŶĚŝŶŐƐ ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĞ ŚLJƉŽƚŚĞƐŝƐ ƚŚĂƚ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ĂĐƟǀŝƚLJŝƐĐŚƌŽŶŝĐĂůůLJĞŶŚĂŶĐĞĚŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƚĂďůĞĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐs͘ ,^WŶƵŵďĞƌĂŶĚĨƵŶĐƟŽŶŝŶsƉĂƟĞŶƚƐ WƌĞǀŝŽƵƐůLJ͕ Wd ŝŵĂŐŝŶŐ ƐƚƵĚŝĞƐ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚ ĂŶ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ĂŶĚ ƐƉůĞŶŝĐ ĂĐƟǀŝƚLJŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚs7-9_{͘tŚĞƌĞĂƐƚŚĞƐĞƐƚƵĚŝĞƐĂůůĨŽĐƵƐĞĚŽŶƚŚĞ;ƐĞŵŝͿͲĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ} ĨŽůůŽǁŝŶŐĂD/͕ǁĞŶŽǁƐŚŽǁƚŚĂƚŵŽƌĞƚŚĂŶϭϮŵŽŶƚŚƐĂŌĞƌƚŚĞsĞǀĞŶƚƉĂƟĞŶƚƐƐƟůů ĞdžŚŝďŝƚŚŝŐŚĞƌĂĐƟǀŝƚLJŽĨŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƟƐƐƵĞƐĚĞƐƉŝƚĞsŐƵŝĚĞůŝŶĞͲďĂƐĞĚŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚ͘ tŚĂƚ ĚŽĞƐ ƚŚĞ ĐŚƌŽŶŝĐĂůůLJ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ18_{&Ͳ&' ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ƟƐƐƵĞƐ ŝŵƉůLJ ĨŽƌ} ƚŚĞƉĂƟĞŶƚ͍/ŶŐĞŶĞƌĂů͕ĐĞůůƵůĂƌĂĐĐƵŵƵůĂƟŽŶŽĨ18_{&Ͳ&'ŝƐŝŶĐƌĞĂƐĞĚŝŶƉƌŽͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ͕} ŚLJƉŽdžŝĐ ĂƐ ǁĞůů ĂƐ ƌĂƉŝĚůLJ ƉƌŽůŝĨĞƌĂƟŶŐ ĐĞůůƐ16_{͘ /Ŷ ƚŚĞ ƉƌĞƐĞŶƚ ƐƚĂďůĞ ĐŽŶĚŝƟŽŶ͕ ǁĞ ĐĂŶ}

speculate that the 18_{&Ͳ&' ŝŶ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ƟƐƐƵĞƐ ƌĞŇĞĐƚƐ ĂŶ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ƉƌŽůŝĨĞƌĂƟǀĞ}

ƌĂƚĞ͕ƐŝŶĐĞ,^WƐŚĂƌǀĞƐƚĞĚĨƌŽŵƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚsĂůƐŽƐŚŽǁĞĚĂŶŝŶĐƌĞĂƐĞĚƉƌŽůŝĨĞƌĂƟǀĞ ĐĂƉĂĐŝƚLJŽĨƚŚĞ'DͲƉƌĞĐƵƌƐŽƌĐĞůůƐ͘ƉƌŽƐƉĞĐƟǀĞƐƚƵĚLJĐŽŵďŝŶŝŶŐWdŝŵĂŐŝŶŐǁŝƚŚ,^W ŚĂƌǀĞƐƟŶŐŝƐǁĂƌƌĂŶƚĞĚ͕ŚŽǁĞǀĞƌ͕ƚŽĐŽƌƌŽďŽƌĂƚĞƚŚŝƐĐŽŶĐĞƉƚ͘

ĞƐŝĚĞƐ ƚŚĞ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ŵĞƚĂďŽůŝĐ ĂĐƟǀŝƚLJ͕ ǁĞ ĂůƐŽ ƐŚŽǁ ĂŶ ĞŶŚĂŶĐĞĚ ĨƵŶĐƟŽŶĂů ĐĂƉĂĐŝƚLJ ŽĨ ,^WƐ ŚĂƌǀĞƐƚĞĚ ĨƌŽŵ s ƉĂƟĞŶƚƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ĐŽŶƚƌŽůƐ͘ ƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ůĂƐƚ ĚĞĐĂĚĞ͕ ĚŝīĞƌĞŶĐĞƐ ŝŶ ďŽƚŚ ŶƵŵďĞƌ ĂŶĚ ĨƵŶĐƟŽŶ ŽĨ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ ϯϰн _{cells have been reported.}

dŚƵƐ͕ŝŶƉĂƟĞŶƚƐĨŽůůŽǁŝŶŐĂŶĂĐƵƚĞD/͕ƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨĞŶĚŽŐĞŶŽƵƐĐŝƌĐƵůĂƟŶŐƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌƐ ǁĂƐ ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ĐŽŶƚƌŽůƐ17_{͘ dŚŝƐ ƉŚĂƐŝĐ ŝŶĐƌĞĂƐĞ ŝŶ ŶƵŵďĞƌ}

ĨĞůů ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJ ǁŝƚŚŝŶ ϲϬ ĚĂLJƐ ĂŌĞƌ ƚŚĞ ĂĐƵƚĞ ĞǀĞŶƚ17_{. Such a transient response of}

ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĐĞůůƐĨŽůůŽǁŝŶŐĂŶĂĐƵƚĞŝƐĐŚĞŵŝĐĞǀĞŶƚŚĂƐƐƵďƐĞƋƵĞŶƚůLJďĞĞŶĐŽƌƌŽďŽƌĂƚĞĚ ŝŶƉĂƟĞŶƚƐĨŽůůŽǁŝŶŐĞŝƚŚĞƌĂŵLJŽĐĂƌĚŝĂů18-20 _{or a cerebral}Ϯϭ͕ϮϮ_{ŝŶĨĂƌĐƟŽŶ͘/ŶƚĞƌĞƐƟŶŐůLJ͕ĚĞƐƉŝƚĞ} ŶŽƌŵĂůŝnjĂƟŽŶ ŽĨ ĐĞůů ŶƵŵďĞƌ͕ ǁĞ ŽďƐĞƌǀĞ ĨƵŶĐƟŽŶĂů ĐŚĂŶŐĞƐ ŽĨ ϯϰн_{ĐĞůůƐ ƉĞƌƐŝƐƟŶŐ} ŵŽƌĞ ƚŚĂŶ ϭϮ ŵŽŶƚŚƐ ĂŌĞƌ ƚŚĞ ĂĐƵƚĞ ĞǀĞŶƚ͘ tŚĞƌĞĂƐ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƌĞůĞǀĂŶĐĞ ŽĨ Ă ƚŽŶŝĐ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĂĐƟǀŝƚLJǁĂƌƌĂŶƚƐĨƵƌƚŚĞƌǀĂůŝĚĂƟŽŶ͕ĂŶŝŵĂůƐƚƵĚŝĞƐŚĂǀĞŝŶĚŝĐĂƚĞĚƚŚĂƚƚŚĞ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚĂĐƟǀŝƚLJŽĨ,^WƐĐĂŶƉƌŽŵŽƚĞĨĞĂƚƵƌĞƐĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐŽĨǀƵůŶĞƌĂďůĞĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐ lesions23_{͘ /Ŷ ĂĚĚŝƟŽŶ͕ ǁŚĞƚŚĞƌ ƌĞƉĞĂƟŶŐ ĂĐƵƚĞ ĞǀĞŶƚƐ Žƌ ůŽŶŐͲůĂƐƟŶŐ ĐŚƌŽŶŝĐ ƐƟŵƵůĂƟŽŶ}

ĂƵƐĞƐŽĨĐŚƌŽŶŝĐŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĂĐƟǀŝƚLJŝŶs DƵƌŝŶĞůŝŐĂƟŽŶƐƚƵĚŝĞƐĞǀŝĚĞŶĐĞĚƚŚĂƚŝŶƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞĨŽůůŽǁŝŶŐĂD/͕ĂŶdžŝĞƚLJ͕ƉĂŝŶĂŶĚ ŝŵƉĂŝƌĞĚ ůĞŌ ǀĞŶƚƌŝĐƵůĂƌ ĨƵŶĐƟŽŶ ƉƌŽŵŽƚĞ ƐLJŵƉĂƚŚĞƟĐ ŶĞƌǀŽƵƐ ƐŝŐŶĂůůŝŶŐ͕ ƉƌŽƉŽƐŝŶŐ ĂŶ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚƌŽůĞĨŽƌƚŚĞɴϯͲĂĚƌĞŶŽĐĞƉƚŽƌ4_{ŝŶŵĞĚŝĂƟŶŐƚŚĞŝŶĐƌĞĂƐĞĚ,^WƌĞƐƉŽŶƐĞ͘/ŶǀŝĞǁ} ŽĨƚŚĞĐŚƌŽŶŝĐ͕ƐƚĂďůĞƉŚĂƐĞŽĨƚŚĞs͕ƚŚĞĂďƐĞŶĐĞŽĨůĞŌǀĞŶƚƌŝĐƵůĂƌĨĂŝůƵƌĞĂŶĚƚŚĞƵƐĞ ŽĨͲďůŽĐŬĞƌƐŝŶƚŚĞƉĂƟĞŶƚƐŝŶĐůƵĚĞĚŝŶƚŚĞƉƌĞƐĞŶƚƐƚƵĚLJ͕ƚŚĞƐĞĂĐƵƚĞƐƟŵƵůŝĂƌĞůĞƐƐůŝŬĞůLJ ƚŽďĞŵĂũŽƌĐŽŶƚƌŝďƵƚŽƌƐŝŶŽƵƌƉĂƟĞŶƚƐ͘ůƚĞƌŶĂƟǀĞĐĂƵƐĂůƉĂƚŚǁĂLJƐĐŽŵƉƌŝƐĞƉĞƌƐŝƐƚĞŶƚ ĞīĞĐƚƐŽĨĂŶŝƐĐŚĞŵŝĐĞǀĞŶƚŽŶƐĞŶĞƐĐĞŶƚƐƚĞŵĐĞůůƐ25_{͕ŽƌĂƉŽƚĞŶƟĂůƌŽůĞŽĨĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐ} ƌŝƐŬĨĂĐƚŽƌƐŽŶ,^WƐ26_{͘/ŶƚŚŝƐƌĞƐƉĞĐƚ͕ǁĞŽďƐĞƌǀĞĚĂƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚĐŽƌƌĞůĂƟŽŶďĞƚǁĞĞŶƉůĂƐŵĂ} >>ĐĐŽŶĐĞŶƚƌĂƟŽŶĂŶĚŵĞƚĂďŽůŝĐĂĐƟǀŝƚLJŝŶŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƟƐƐƵĞƐůĞŶĚŝŶŐĨƵƌƚŚĞƌƐƵƉƉŽƌƚ ƚŽĂĚŝƌĞĐƚƌŽůĞŽĨĞůĞǀĂƚĞĚ>>ͲĐŝŶŵĞĚŝĂƟŶŐďŽŶĞŵĂƌƌŽǁŚLJƉĞƌƌĞƐƉŽŶƐŝǀĞŶĞƐƐ͘ ^ĞǀĞƌĂůƐƚƵĚŝĞƐĚĞƚĂŝůĞĚĂŶŝŶƚĞƌĂĐƟŽŶďĞƚǁĞĞŶůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶƐĂŶĚƚŚĞŵLJĞůŽŝĚůŝŶĞĂŐĞ͕ďŽƚŚ ŽĨƵƉƐƚƌĞĂŵĂƐǁĞůůĂƐĚŽǁŶƐƚƌĞĂŵ͕ĚŝīĞƌĞŶƟĂƚĞĚĐĞůůƐ26_{͘ZĞŐĂƌĚŝŶŐƚŚĞĚŝīĞƌĞŶƟĂƚĞĚĐĞůůƐ͕} ŵŝĐĞǁŝƚŚŚŝŐŚͲĨĂƚĚŝĞƚŝŶĚƵĐĞĚŚLJƉĞƌĐŚŽůĞƐƚĞƌŽůĞŵŝĂĚŝƐƉůĂLJĂŵĂƌŬĞĚĞdžƉĂŶƐŝŽŶŽĨƉƌŽͲ ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJŵŽŶŽĐLJƚĞƐ27_{͘/ŶƉĂƌĂůůĞů͕ƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJĞůĞǀĂƚĞĚ>>ůĞǀĞůƐĂƌĞĂůƐŽ} ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞĚďLJĂŶŝŶĐƌĞĂƐĞĚŶƵŵďĞƌŽĨƉƌŽͲĂƚŚĞƌŽŐĞŶŝĐŵŽŶŽĐLJƚĞƐ28 _{as well as arterial}

ǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ29 _{compared with subjects with normal cholesterol levels.}

tŝƚŚ ƌĞƐƉĞĐƚ ƚŽ ƚŚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌƐ͕ ŵƵƌŝŶĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ŚĂǀĞ ƐŚŽǁĞĚ ƚŚĂƚ ĞůĞǀĂƚĞĚ ĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů ůĞǀĞůƐ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ,^WƐ ŝŶ ƚŚĞ ďůŽŽĚϯϬ͕ϯϭ _{as well as the bone}

marrow32_{͘ /Ŷ Ă ůĂƌŐĞ ĐŽŵŵƵŶŝƚLJͲďĂƐĞĚ ƐƚƵĚLJ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ ϯϰ}н _{cells in} ŚƵŵĂŶƐ ĐŽƌƌĞůĂƚĞĚ ĂůƐŽ ƉŽƐŝƟǀĞůLJ ǁŝƚŚ ƚŽƚĂů ĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů ůĞǀĞůƐ33_{͘ ŽŶǀĞƌƐĞůLJ͕ Ă ƌĞĚƵĐƟŽŶ} ŝŶĐŚŽůĞƐƚĞƌŽůůĞǀĞůƐǀŝĂƐƚĂƟŶƚŚĞƌĂƉLJǁĂƐĨŽůůŽǁĞĚďLJĂƌĞĚƵĐƟŽŶŝŶĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ34_. KdžŝĚŝnjĞĚůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶƐĂīĞĐƚ,^WƐĨƵŶĐƟŽŶĂŶĚƉŚĞŶŽƚLJƉĞ ĞƐŝĚĞƐ ƚŚĞ ƌĞůĂƟŽŶ ďĞƚǁĞĞŶ ůŝƉŝĚƐ ĂŶĚ ,^W ŶƵŵďĞƌ͕ ǁĞ ĂůƐŽ ĂĚĚƌĞƐƐĞĚ ƚŚĞ ƉŽƚĞŶƟĂů ŝŵƉĂĐƚŽŶ,^WĨƵŶĐƟŽŶĂůŝƚLJ͘&ŝƌƐƚ͕Ždž>>ǁĂƐĨŽƵŶĚƚŽŝŶĐƌĞĂƐĞƚŚĞ&hͲ'DĐĂƉĂĐŝƚLJŽĨ ƚŚĞ,^WƐ͕ǁŚĞƌĞĂƐŶ>>ŚĂĚŶŽĞīĞĐƚ͘dŚĞŵŽŶŽĐůŽŶĂůĂŶƟďŽĚLJϬϲ͕ǁŚŝĐŚďůŽĐŬƐƚŚĞ ƉŚŽƐƉŚŽĐŚŽůŝŶĞ;WͿŚĞĂĚŐƌŽƵƉŽĨŽdžŝĚŝnjĞĚƉŚŽƐƉŚŽůŝƉŝĚƐ13-15_{͕ĂďŽůŝƐŚĞĚƚŚŝƐĞīĞĐƚŽĨŽdž>>͘} KdžŝĚŝnjĞĚƉŚŽƐƉŚŽůŝƉŝĚƐƌĞƉƌĞƐĞŶƚĚĂŶŐĞƌͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚŵŽůĞĐƵůĂƌƉĂƩĞƌŶƐ;DWƐͿǁŚŝĐŚĐĂŶ ďĞƌĞĐŽŐŶŝnjĞĚďLJŵƵůƟƉůĞŝŶŶĂƚĞƉĂƩĞƌŶƌĞĐŽŐŶŝƟŽŶƌĞĐĞƉƚŽƌƐ;WZZƐͿ35_{͕ŝŐŶŝƟŶŐĂǀĂƌŝĞƚLJ} ŽĨƉƌŽͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĂŶĚƉůĂƋƵĞĚĞƐƚĂďŝůŝnjŝŶŐƉƌŽĐĞƐƐĞƐ35-37_{͘^ĞĐŽŶĚůLJ͕Ždž>>ĂůƐŽƉƌŽŵŽƚĞĚ} ƚŚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ĚŝīĞƌĞŶƟĂƟŽŶ ďŝĂƐ ŽĨ ,^WƐ ŽĨ ŚĞĂůƚŚLJ ĚŽŶŽƌƐ͕ ĞǀŝĚĞŶĐĞĚ ďLJ ƚŚĞ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨƚŚĞŵŽŶŽĐLJƟĐĐĞůůŵĂƌŬĞƌƐϭϰĂŶĚϭϲ͘dŚŝƐŝƐŽĨƐƉĞĐŝĮĐŝŶƚĞƌĞƐƚ͕ƐŝŶĐĞ ,^WͲĚĞƌŝǀĞĚ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ĂŶĚ ŵĂĐƌŽƉŚĂŐĞƐ ĂƌĞ ŬĞLJ ĐĞůůƵůĂƌ ĞīĞĐƚŽƌƐ ŝŶ ĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ38_. /ŶĂĚĚŝƟŽŶ͕ǁĞĂůƐŽŽďƐĞƌǀĞĚĂŶŝŶĐƌĞĂƐĞĚĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨZϮŽŶƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌĐĞůůƐ͕ǁŚŝĐŚŝƐ ĞůĞŵĞŶƚĂƌLJŽŶƵƉƐƚƌĞĂŵŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƉƌĞĐƵƌƐŽƌƐĐŽŶƚƌŝďƵƟŶŐƚŽŵLJĞůŽƉŽŝĞƐŝƐĨŽůůŽǁŝŶŐ

3

ŝƐĐŚĞŵŝĐŽƌŐĂŶŝŶũƵƌLJ39_{͘/ŶƚĞƌĞƐƟŶŐůLJ͕ĂZϮƉŽƐŝƟǀĞƐƵďƐĞƚǁĂƐĂůƐŽƉƌĞƐĞŶƚŝŶƉĂƟĞŶƚƐ} ǁŝƚŚ s͕ ǁŚĞƌĞĂƐ ƚŚŝƐ ƐƵďƐĞƚ ŚĂĚ Ă ƉƌŽĨŽƵŶĚ ŚŝŐŚĞƌ ƉƌŽůŝĨĞƌĂƟǀĞ ƌĂƚĞ ĂŶĚ ĚŝƐƉůĂLJĞĚ Ă ŵLJĞůŽŝĚĚŝīĞƌĞŶƟĂƟŽŶďŝĂƐ39_{͘tŚĞƌĞĂƐƚŚĞůĂƩĞƌƐƚƵĚLJĞdžĂŵŝŶĞĚZϮ}н _{progenitors in the} ƐĞƫŶŐŽĨĂŶĂĐƵƚĞŝƐĐŚĞŵŝĐĞǀĞŶƚ39_{͕ŽƵƌĮŶĚŝŶŐƐ ƵŶĚĞƌƐĐŽƌĞƚŚĞŶĞĞĚƚŽĞǀĂůƵĂƚĞƚŚĞƐĞ} ƉĂƚŚǁĂLJƐĂůƐŽŝŶƚŚĞƐĞƫŶŐŽĨĐŚƌŽŶŝĐĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͘ ^ƚƵĚLJůŝŵŝƚĂƟŽŶƐ ^ĞǀĞƌĂů ůŝŵŝƚĂƟŽŶƐ ŶĞĞĚ ƚŽ ďĞ ĂĐŬŶŽǁůĞĚŐĞĚ͘ &ŝƌƐƚ͕ ĚƵĞ ƚŽ ĞƚŚŝĐĂů ĐŽŶƐƚƌĂŝŶƚƐ ĨŽƌ ĐůŝŶŝĐĂů ƌĞƐĞĂƌĐŚ͕ Wd ŝŵĂŐŝŶŐ ĂŶĚ ,^WƐ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƐĂŵĞ ƉĂƟĞŶƚƐ͘ dŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ĂŐĞ͕ ŐĞŶĚĞƌ͕ D/͕ ƟŵĞ ƉŽƐƚ ĞǀĞŶƚ ĂŶĚ ŵĞĚŝĐĂƟŽŶ ƵƐĞ͕ ŚŽǁĞǀĞƌ͕ ǁĞƌĞ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ s ƉĂƟĞŶƚƐ ŝŶ ďŽƚŚ ƐƚƵĚŝĞƐ ;^ƵƉƉůĞŵĞŶƚĂƌLJ dĂďůĞ ϯͿ͘ EĞǀĞƌƚŚĞůĞƐƐ͕ ĞdžƚƌĂƉŽůĂƟŽŶ ĂŶĚ ŐĞŶĞƌĂůŝnjĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ŽƵƌ ĮŶĚŝŶŐƐ ĂƌĞ ůŝŵŝƚĞĚ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƟŽŶ͕ƚŚĞƌĞůĂƟǀĞƐŵĂůůƐĂŵƉůĞƐŝnjĞƐƌĞƐƚƌĂŝŶĐŽƌƌĞůĂƟŽŶĂŶĂůLJƐŝƐ͕ǁŝƚŚĂŵŽŶŐƐƚŽƚŚĞƌƐ ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJďŝŽŵĂƌŬĞƌƐ͘^ĞĐŽŶĚůLJ͕ƌĞŐĂƌĚŝŶŐƚŚĞ,^WƐĞdžǀŝǀŽĂƐƐĂLJƐ͕ǁĞĂĐŬŶŽǁůĞĚŐĞ ƚŚĂƚƚŚĞŵĂŶŶĞƌŽĨŚĂƌǀĞƐƟŶŐ;'Ͳ^&Ϳ͕ƚŚĞƌĞƚƌŽƐƉĞĐƟǀĞŶĂƚƵƌĞĂƐǁĞůůĂƐƚŚĞƚLJƉĞ͕ƐƚĂŐĞ ĂŶĚ;ƉƌĞͿƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽĨƚŚĞĐĂŶĐĞƌĂŶĚƐƚĂƟŶƚƌĞĂƚŵĞŶƚŝŶƚŚĞsŐƌŽƵƉĂƌĞĐŽŶĨŽƵŶĚŝŶŐ ǀĂƌŝĂďůĞƐ͘ůƐŽ͕ĂƉŽƚĞŶƟĂůĐĂƵƐĂůŽƌĂĐĐĞůĞƌĂƟŶŐĞīĞĐƚŽĨƚŚĞƉƌĞƐĞŶĐĞŽĨĐĂŶĐĞƌŽŶŝƐĐŚĞŵŝĐ ĞǀĞŶƚƐĐĂŶŶŽƚďĞĞdžĐůƵĚĞĚ͘/ŶŽƌĚĞƌƚŽŵŝŶŝŵŝnjĞƚŚĞŝŵƉĂĐƚŽĨƚŚĞƐĞĞīĞĐƚƐ͕ŚŽǁĞǀĞƌ͕ǁĞ ĐĂƌĞĨƵůůLJ ŵĂƚĐŚĞĚ ƉĂƟĞŶƚƐ ĂŶĚ ĐŽŶƚƌŽůƐ ĨŽƌ ĚŝƐĞĂƐĞ ĂŶĚ ƚŚĞƌĂƉLJ ƐƉĞĐŝĮĐĂƟŽŶƐ ĂŶĚ ŽŶůLJ ŝŶĐůƵĚĞĚ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ ĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐ ĚŝƐĞĂƐĞ ;ĞůĞǀĂƚĞĚ  ƐĐŽƌĞƐ ĂŶĚͬŽƌ ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚĐĂƌŽƟĚĂƌƚĞƌLJƐƚĞŶŽƐŝƐͿ͘dŚŝƌĚůLJ͕ƚŚĞĚĞƐŝŐŶŽĨƚŚĞƐƚƵĚŝĞƐ͕ŝ͘Ğ͘ŚĂƌǀĞƐƚĞĚ,^WƐ͕ ƉƌĞĐůƵĚĞƐ ƌĞƉĞƟƟǀĞ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚƐ ŽĨ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ĂĐƟǀŝƚLJ ǁŝƚŚŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ ŽǀĞƌ ƟŵĞ͘ &ŝŶĂůůLJ͕ĂůƚŚŽƵŐŚǁĞŽďƐĞƌǀĞĚĂƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚŝŶƚĞƌĂĐƟŽŶďĞƚǁĞĞŶŽdžŝĚŝnjĞĚůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶƐĂŶĚ ,^WĨƵŶĐƟŽŶĂŶĚƉŚĞŶŽƚLJƉĞ͕ƚŚĞƉƌĞƐĞŶƚƐƚƵĚLJĐĂŶŶŽƚĂĚĚƌĞƐƐĐĂƵƐĂůŝƚLJŽƌĐŽŶƐĞƋƵĞŶĐĞ of this mechanism in vivo.

ŽŶĐůƵƐŝŽŶƐ tŚĞƌĞĂƐ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ƉĂƐƚ ĚĞĐĂĚĞ ĚŽǁŶƐƚƌĞĂŵ ŵLJĞůŽŝĚ ĐĞůůƐ͕ ŵŽƐƚůLJ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ĂŶĚ ŵĂĐƌŽƉŚĂŐĞƐ͕ ŚĂǀĞ ďĞĞŶ ƐƚƵĚŝĞĚ ŝŶƚĞŶƐŝǀĞůLJ ŝŶ ĂƚŚĞƌŽŐĞŶĞƐŝƐ͕ ƚŚĞ ŝŶƚĞƌĞƐƚ ŝŶ ƚŚĞ ŵŽƌĞ ƵƉƐƚƌĞĂŵ ,^WƐ ĂŶĚ ƚŚĞŝƌ ŝŶǀŽůǀĞŵĞŶƚ ŝŶ ĂƚŚĞƌŽŐĞŶĞƐŝƐ ŝƐ ĞdžƉĂŶĚŝŶŐ40_{͘ dŚĞ ƉƌĞƐĞŶƚ} ĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂů ǁŽƌŬ ĚĞƐĐƌŝďĞƐ ƚŚĂƚ ;ŝͿ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ƟƐƐƵĞƐ ĂƌĞ ŵŽƌĞ ĂĐƟǀĞ ŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐĚŝƐĞĂƐĞ͕;ŝŝͿ,^WƐĂƌĞĨƵŶĐƟŽŶĂůůLJĚŝīĞƌĞŶƚŝŶƚŚĞƐĞƉĂƟĞŶƚƐ͕ĂŶĚ;ŝŝŝͿ ƉŽƚĞŶƟĂůůLJ ĂīĞĐƚĞĚ ďLJ ŽdžŝĚŝnjĞĚ ůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶƐ͘ &ƵƌƚŚĞƌ ƚƌĂŶƐůĂƟŽŶĂů ƌĞƐĞĂƌĐŚ ŝƐ ŶĞĞĚĞĚ ƚŽ ĚŝƐƐĞĐƚƚŚĞŝŶƚĞƌĂĐƟŽŶƐďĞƚǁĞĞŶƵƉͲĂŶĚĚŽǁŶƐƚƌĞĂŵĐĞůůƐĂŶĚƚŚĞĚƌŝǀĞƌƐŽĨĐŚƌŽŶŝĐůŽǁͲ ŐƌĂĚĞŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶŚƵŵĂŶĂƚŚĞƌŽŐĞŶĞƐŝƐ͘

ƵƚŚŽƌĚŝƐĐůŽƐƵƌĞƐĂŶĚĨƵŶĚŝŶŐ

dŚŝƐ ǁŽƌŬ ǁĂƐ ƐƵƉƉŽƌƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ EĞƚŚĞƌůĂŶĚƐ ĂƌĚŝŽsĂƐĐƵůĂƌ ZĞƐĞĂƌĐŚ /ŶŝƟĂƟǀĞ͗ ƚŚĞ ƵƚĐŚ,ĞĂƌƚ&ŽƵŶĚĂƟŽŶ͕ƵƚĐŚ&ĞĚĞƌĂƟŽŶŽĨhŶŝǀĞƌƐŝƚLJDĞĚŝĐĂůĞŶƚĞƌƐ͕ƚŚĞEĞƚŚĞƌůĂŶĚƐ KƌŐĂŶŝnjĂƟŽŶĨŽƌ,ĞĂůƚŚZĞƐĞĂƌĐŚĂŶĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ͕ĂŶĚƚŚĞZŽLJĂůEĞƚŚĞƌůĂŶĚƐĐĂĚĞŵLJ ŽĨ^ĐŝĞŶĐĞƐ;sKEϮϬϭϭͬϬϭϵ'E/h^Ϳ͘ůůĂƵƚŚŽƌƐĚĞĐůĂƌĞƚŚĂƚƚŚĞLJŚĂǀĞŶŽƌĞůĂƟŽŶƐŚŝƉƐ relevant to the contents of this paper to disclose.

ĐŬŶŽǁůĞĚŐĞŵĞŶƚƐ

3

REFERENCES

ϭ͘ >ŝďďLJW͕ZŝĚŬĞƌWD͕,ĂŶƐƐŽŶ'<͘WƌŽŐƌĞƐƐ ĂŶĚĐŚĂůůĞŶŐĞƐŝŶƚƌĂŶƐůĂƟŶŐƚŚĞďŝŽůŽŐLJŽĨ atherosclerosis. Nature. ϮϬϭϭ͖ϰϳϯ͗ϯϭϳͲϯϮϱ͘ Ϯ͘ ĂůĚƌŝĚŐĞDd͕<ŝŶŐ<z͕ŽůĞƐEĞƚĂů͘YƵŝĞƐ-ĐĞŶƚŚĂĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƐƚĞŵĐĞůůƐĂƌĞĂĐƟǀĂƚĞĚ ďLJ/&EͲŐĂŵŵĂŝŶƌĞƐƉŽŶƐĞƚŽĐŚƌŽŶŝĐŝŶĨĞĐ-ƟŽŶ͘Nature. ϮϬϭϬ͖ϰϲϱ;ϳϮϵϵͿ͗ϳϵϯͲϳϵϳ͘ ϯ͘ dĂŬŝnjĂǁĂ,͕ZĞŐŽĞƐZZ͕ŽĚĚƵƉĂůůŝ^ĞƚĂů͘ LJŶĂŵŝĐǀĂƌŝĂƟŽŶŝŶĐLJĐůŝŶŐŽĨŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ƐƚĞŵĐĞůůƐŝŶƐƚĞĂĚLJƐƚĂƚĞĂŶĚŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ͘J džƉDĞĚ͘ϮϬϭϭ͖ϮϬϴ;ϮͿ͗ϮϳϯͲϮϴϰ͘ ϰ͘ ƵƩĂW͕ŽƵƌƟĞƐ'͕tĞŝzĞƚĂů͘DLJŽĐĂƌĚŝĂů ŝŶĨĂƌĐƟŽŶĂĐĐĞůĞƌĂƚĞƐĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͘Nature. ϮϬϭϮ͖ϰϴϳ͗ϯϮϱͲϯϮϵ͘ ϱ͘ ^ǁŝƌƐŬŝ&<͕EĂŚƌĞŶĚŽƌĨD͕ƚnjƌŽĚƚDĞƚĂů͘ /ĚĞŶƟĮĐĂƟŽŶŽĨƐƉůĞŶŝĐƌĞƐĞƌǀŽŝƌŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ĂŶĚƚŚĞŝƌĚĞƉůŽLJŵĞŶƚƚŽŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƐŝƚĞƐ͘ Science. ϮϬϬϵ͖ϯϮϱ͗ϲϭϮͲϲϭϲ͘ ϲ͘ >ĞƵƐĐŚŶĞƌ&͕ZĂƵĐŚW:͕hĞŶŽdĞƚĂů͘ZĂƉŝĚ ŵŽŶŽĐLJƚĞŬŝŶĞƟĐƐŝŶĂĐƵƚĞŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐ- ƟŽŶĂƌĞƐƵƐƚĂŝŶĞĚďLJĞdžƚƌĂŵĞĚƵůůĂƌLJŵŽŶŽĐLJ-topoiesis. :džƉDĞĚ͘ϮϬϭϮ͖ϮϬϵ;ϭͿ͗ϭϮϯͲϭϯϳ͘ ϳ͘ ƐƐŵƵƐ͕/ǁĂƐĂŬŝD͕^ĐŚĂĐŚŝŶŐĞƌsĞƚĂů͘ ĐƵƚĞŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶĂĐƟǀĂƚĞƐƉƌŽŐĞŶ-itor cells and increases Wnt signalling in the bone marrow. Eur Heart J. ϮϬϭϮ͖ϯϯ;ϭϱͿ͗ϭϵϭϭͲ 1919.

ϴ͘ <ŝŵ:͕<ŝŵ^͕<ĂŶŐKĞƚĂů͘DĞƚĂďŽůŝĐĂĐƟǀŝ-ƚLJŽĨƚŚĞƐƉůĞĞŶĂŶĚďŽŶĞŵĂƌƌŽǁŝŶƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚĂĐƵƚĞŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶĞǀĂůƵĂƚĞĚ ďLJϭϴ&ͲŇƵŽƌŽĚĞŽdžLJŐůƵĐŽƐĞƉŽƐŝƚƌŽŶĞŵŝƐƐŝŽŶ tomograpic imaging. Circ Cardiovasc Imaging. ϮϬϭϰ͖ϳ͗ϰϱϰͲϰϲϬ͘ ϵ͘ ŵĂŵŝ,͕^ŝŶŐŚW͕DĂĐEĂďďDĞƚĂů͘^ƉůĞŶŝĐ ŵĞƚĂďŽůŝĐĂĐƟǀŝƚLJƉƌĞĚŝĐƚƐƌŝƐŬŽĨĨƵƚƵƌĞ ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĞǀĞŶƚƐ͗ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƟŽŶŽĨĂ ĐĂƌĚŝŽƐƉůĞŶŝĐĂdžŝƐŝŶŚƵŵĂŶƐ͘JACC Cardiovasc Imaging. ϮϬϭϱ͖ϴ;ϮͿ͗ϭϮϭͲϭϯϬ͘ ϭϬ͘ ZŽďďŝŶƐ^͕,ŝůŐĞŶĚŽƌĨ/͕tĞďĞƌ'&ĞƚĂů͘ >ŽĐĂůƉƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶĚŽŵŝŶĂƚĞƐůĞƐŝŽŶĂůŵĂĐ-ƌŽƉŚĂŐĞĂĐĐƵŵƵůĂƟŽŶŝŶĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͘Nat Med. ϮϬϭϯ͖ϭϵ͗ϭϭϲϲͲϭϭϳϮ͘ ϭϭ͘ sĂŶĞƌsĂůŬ&D͕<ƌŽŽŶ:͕WŽƩĞƌƐtsĞƚĂů͘/Ŷ ǀŝǀŽŝŵĂŐŝŶŐŽĨĞŶŚĂŶĐĞĚůĞƵŬŽĐLJƚĞĂĐĐƵŵƵ-ůĂƟŽŶŝŶĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐůĞƐŝŽŶƐŝŶŚƵŵĂŶƐ͘ J Am Coll Cardiol. ϮϬϭϰ͖ϲϰ͗ϭϬϭϵͲϭϬϮϵ͘ ϭϮ͘ ZƵĚĚ:,͕DLJĞƌƐ<^͕ĂŶƐŝůĂů^ĞƚĂů͘;ϭϴͿ &ůƵŽƌŽĚĞŽdžLJŐůƵĐŽƐĞƉŽƐŝƚƌŽŶĞŵŝƐƐŝŽŶƚŽ-ŵŽŐƌĂƉŚLJŝŵĂŐŝŶŐŽĨĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐƉůĂƋƵĞ ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝƐŚŝŐŚůLJƌĞƉƌŽĚƵĐŝďůĞ͗ŝŵƉůŝĐĂ-ƟŽŶƐĨŽƌĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐƚŚĞƌĂƉLJƚƌŝĂůƐ͘J Am Coll Cardiol. ϮϬϬϳ͖ϱϬ;ϵͿ͗ϴϵϮͲϴϵϲ͘ ϭϯ͘ ŽƵůůŝĞƌ͕&ƌŝĞĚŵĂŶW͕,ĂƌŬĞǁŝĐnjZĞƚĂů͘ WŚŽƐƉŚŽĐŚŽůŝŶĞĂƐĂƉĂƩĞƌŶƌĞĐŽŐŶŝƟŽŶ ůŝŐĂŶĚĨŽƌϯϲ͘J Lipid Res. ϮϬϬϱ͖ϰϲ;ϱͿ͗ϵϲϵͲ 976. ϭϰ͘ &ƌŝĞĚŵĂŶW͕,ŽƌŬŬŽ^͕^ƚĞŝŶďĞƌŐĞƚĂů͘ ŽƌƌĞůĂƟŽŶŽĨĂŶƟƉŚŽƐƉŚŽůŝƉŝĚĂŶƟďŽĚLJ ƌĞĐŽŐŶŝƟŽŶǁŝƚŚƚŚĞƐƚƌƵĐƚƵƌĞŽĨƐLJŶƚŚĞƟĐ ŽdžŝĚŝnjĞĚƉŚŽƐƉŚŽůŝƉŝĚƐ͘/ŵƉŽƌƚĂŶĐĞŽĨ^ĐŚŝī ďĂƐĞĨŽƌŵĂƟŽŶĂŶĚĂůĚŽůĐŽŶĚĞŶƐĂƟŽŶ͘:ŝŽů Chem. ϮϬϬϮ͖Ϯϳϳ;ϵͿ͗ϳϬϭϬͲϳϬϮϬ͘ ϭϱ͘ ŚĂŶŐD<͕ŝŶĚĞƌ:͕DŝůůĞƌz/ĞƚĂů͘ƉŽƉƚŽƟĐ ĐĞůůƐǁŝƚŚŽdžŝĚĂƟŽŶͲƐƉĞĐŝĮĐĞƉŝƚŽƉĞƐĂƌĞŝŵ-ŵƵŶŽŐĞŶŝĐĂŶĚƉƌŽŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ͘:džƉDĞĚ͘ ϮϬϬϰ͖ϮϬϬ;ϭϭͿ͗ϭϯϱϵͲϭϯϳϬ͘ ϭϲ͘ dĂƌŬŝŶ:D͕:ŽƐŚŝ&Z͕ZƵĚĚ:,&͘WdŝŵĂŐŝŶŐ ŽĨŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͘Nat rev Cardiol. ϮϬϭϰ͖ϭϭ͗ϰϰϯͲϰϱϳ͘ ϭϳ͘ DĂƐƐĂD͕ZŽƐƟs͕&ĞƌƌĂƌŝŽDĞƚĂů͘/ŶĐƌĞĂƐĞĚ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĂŶĚĞŶĚŽƚŚĞůŝĂů ƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌĐĞůůƐŝŶƚŚĞĞĂƌůLJƉŚĂƐĞŽĨĂĐƵƚĞ ŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶ͘ůŽŽĚ͘ϮϬϬϱ͖ϭϬϱ͗ϭϵϵͲ 206. ϭϴ͘ ƌĞŚŵD͕ďŶĞƌW͕WŝĐĂƌĚ&ĞƚĂů͘ŶŚĂŶĐĞĚ ŵŽďŝůŝnjĂƟŽŶŽĨϯϰ;нͿƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌĐĞůůƐ ĞdžƉƌĞƐƐŝŶŐĐĞůůĂĚŚĞƐŝŽŶŵŽůĞĐƵůĞƐŝŶƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ^dD/͘Clin Res Cardiol. ϮϬϬϵ͖ϵϴ;ϴͿ͗ϰϳϳͲ 486. ϭϵ͘ >ĞŽŶĞD͕ZƵƚĞůůĂ^͕ŽŶĂŶŶŽ'ĞƚĂů͘Ŷ-ĚŽŐĞŶŽƵƐ'Ͳ^&ĂŶĚϯϰнĐĞůůŵŽďŝůŝnjĂƟŽŶ ĂŌĞƌĂĐƵƚĞŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶ͘Int J Cardiol. ϮϬϬϲ͖ϭϭϭ;ϮͿ͗ϮϬϮͲϮϬϴ͘ ϮϬ͘ ^ƉĞǀĂĐŬD͕ĂǀĂůĞƌŝ^͕ŽůŽƚĂƌĞǀĞƚĂů͘/Ŷ-ĐƌĞĂƐĞŝŶĐŝƌĐƵůĂƟŶŐďŽŶĞŵĂƌƌŽǁƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌ ĐĞůůƐĂŌĞƌŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶ͘ŽƌŽŶƌƚĞƌLJ Dis. ϮϬϬϲ͖ϭϳ;ϰͿ͗ϯϰϱͲϯϰϵ͘ Ϯϭ͘ WĂĐnjŬŽǁƐŬĂ͕>ĂƌLJƐnj͕ZnjĞƵƐŬŝZĞƚĂů͘,Ƶ-ŵĂŶŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƐƚĞŵͬƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌͲĞŶƌŝĐŚĞĚ ϯϰ;нͿĐĞůůƐĂƌĞŵŽďŝůŝnjĞĚŝŶƚŽƉĞƌŝƉŚĞƌĂů blood during stress related to ischemic stroke ŽƌĂĐƵƚĞŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶ͘Eur J

Haema-ϮϮ͘ ,ĞŶŶĞŵĂŶŶ͕/ĐŬĞŶƐƚĞŝŶ'͕^ĂƵĞƌďƌƵĐŚ^ ĞƚĂů͘DŽďŝůŝnjĂƟŽŶŽĨϯϰнŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ĐĞůůƐ͕ĐŽůŽŶLJͲĨŽƌŵŝŶŐĐĞůůƐĂŶĚůŽŶŐͲƚĞƌŵĐƵů-ƚƵƌĞͲŝŶŝƟĂƟŶŐĐĞůůƐŝŶƚŽƚŚĞƉĞƌŝƉŚĞƌĂůďůŽŽĚ ŽĨƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĂŶĂĐƵƚĞĐĞƌĞďƌĂůŝƐĐŚĞŵŝĐ insult. LJƚŽƚŚĞƌĂƉLJ͘ϮϬϬϴ͖ϭϬ;ϯͿ͗ϯϬϯͲϯϭϭ͘ Ϯϯ͘ ,ĞŝĚƚd͕^ĂŐĞƌ,͕ŽƵƌƟĞƐ'ĞƚĂů͘ŚƌŽŶŝĐ ǀĂƌŝĂďůĞƐƚƌĞƐƐĂĐƟǀĂƚĞƐŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƐƚĞŵ cells. Nat Med. ϮϬϭϰ͖ϮϬ;ϳͿ͗ϳϱϰͲϳϱϴ͘ Ϯϰ͘ <ŝƐƐĞů<͕>ĞŚŵĂŶŶZ͕ƐƐŵƵƐĞƚĂů͘ ^ĞůĞĐƟǀĞĨƵŶĐƟŽŶĂůĞdžŚĂƵƐƟŽŶŽĨŚĞŵĂƚŽ-ƉŽŝĞƟĐƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌĐĞůůƐŝŶƚŚĞďŽŶĞŵĂƌƌŽǁ ŽĨƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƉŽƐƟŶĨĂƌĐƟŽŶŚĞĂƌƚĨĂŝůƵƌĞ͘J Am Coll Cardiol. ϮϬϬϳ͖ϰϵ;ϮϰͿ͗ϮϯϰϭͲϮϯϰϵ͘ Ϯϱ͘ ůǀĂƌĞnjͲƌƌŝĐŽ͕sĞŶƚŽͲdŽƌŵŽZ͕^ŝĞǁĞŬĞ DĞƚĂů͘ƉŝŐĞŶĞƟĐĐŽŶƚƌŽůŽĨŵLJĞůŽŝĚĐĞůů ĚŝīĞƌĞŶƟĂƟŽŶ͕ŝĚĞŶƟƚLJĂŶĚĨƵŶĐƟŽŶ͘Nat Rev Immunol. ϮϬϭϱ͖ϭϱ;ϭͿ͗ϳͲϭϳ͘ Ϯϲ͘ >ĂŶŐ:<͕ŝŵĂƚŽdZ͘ŚŽůĞƐƚĞƌŽůĂŶĚŚĞŵĂƚŽ-ƉŽŝĞƟĐƐƚĞŵĐĞůůƐ͗ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJŵĞĚŝĂƚŽƌƐ of atherosclerosis. ^ƚĞŵĞůůƐdƌĂŶƐůDĞĚ͘ ϮϬϭϰ͖ϯ;ϱͿ͗ϱϰϵͲϱϱϮ͘ Ϯϳ͘ ^ǁŝƌƐŬŝ&<͕>ŝďďLJW͕ŝŬĂǁĂĞƚĂů͘>LJͲϲŚŝ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐĚŽŵŝŶĂƚĞŚLJƉĞƌĐŚŽůĞƐƚĞƌ-ŽůĞŵŝĂͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚŵŽŶŽĐLJƚŽƐŝƐĂŶĚŐŝǀĞƌŝƐĞ to macrophages in atheromata. J Clin Invest. ϮϬϬϳ͖ϭϭϳ͗ϭϵϱͲϮϬϱ͘ Ϯϴ͘ DŽƐŝŐ^͕ZĞŶŶĞƌƚ<͕<ƌĂƵƐĞ^ĞƚĂů͘ŝīĞƌĞŶƚ ĨƵŶĐƟŽŶƐŽĨŵŽŶŽĐLJƚĞƐƵďƐĞƚƐŝŶĨĂŵŝůŝĂů ŚLJƉĞƌĐŚŽůĞƐƚĞƌŽůĞŵŝĂ͗ƉŽƚĞŶƟĂůĨƵŶĐƟŽŶŽĨ ϭϰнϭϲнŵŽŶŽĐLJƚĞƐŝŶĚĞƚŽdžŝĮĐĂƟŽŶŽĨ ŽdžŝĚŝnjĞĚ>>͘&^ũ͘ϮϬϬϵ͖Ϯϯ͗ϴϲϲͲϴϳϰ͘ Ϯϵ͘ ǀĂŶtŝũŬ&͕^ũŽƵŬĞ͕&ŝŐƵĞƌŽĂĞƚĂů͘

Nonpharmacological lipoprotein apheresis ƌĞĚƵĐĞƐĂƌƚĞƌŝĂůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶĨĂŵŝůŝĂů ŚLJƉĞƌĐŚŽůĞƐƚĞƌŽůĞŵŝĂ͘J Am Coll Cardiol. ϮϬϭϰ͖ϲϰ;ϭϰͿ͗ϭϰϭϴͲϭϰϮϲ͘

ϯϬ͘ 'ŽŵĞƐ>͕ĂƌǀĂůŚŽd͕^ĞƌƉĂ:ĞƚĂů͘,LJƉĞƌ-cholesterolemia promotes bone marrow cell ŵŽďŝůŝnjĂƟŽŶďLJƉĞƌƚƵƌďŝŶŐƚŚĞ^&Ͳϭ͗yZϰ ĂdžŝƐ͘ůŽŽĚ͘ϮϬϭϬ͖ϭϭϱ;ϭϵͿ͗ϯϴϴϲͲϯϴϵϰ͘ ϯϭ͘ &ĞŶŐz͕^ĐŚŽƵƚĞĚĞŶ^͕'ĞĞŶĞŶƐZĞƚĂů͘ ,ĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ^ƚĞŵͬWƌŽŐĞŶŝƚŽƌĞůůWƌŽůŝĨ-ĞƌĂƟŽŶĂŶĚŝīĞƌĞŶƟĂƟŽŶ/ƐŝīĞƌĞŶƟĂůůLJ ZĞŐƵůĂƚĞĚďLJ,ŝŐŚͲĞŶƐŝƚLJĂŶĚ>ŽǁͲĞŶƐŝƚLJ >ŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶƐŝŶDŝĐĞ͘Plos One. ϮϬϭϮ͖ϳ͘ ϯϮ͘ zǀĂŶͲŚĂƌǀĞƚ>͕ZĂŶĂůůĞƩĂD͕tĂŶŐEĞƚĂů͘ ŽŵďŝŶĞĚĚĞĮĐŝĞŶĐLJŽĨϭĂŶĚ'ϭ ƉƌŽŵŽƚĞƐĨŽĂŵĐĞůůĂĐĐƵŵƵůĂƟŽŶĂŶĚĂĐĐĞů-erates atherosclerosis in mice. J Clin Invest. ϮϬϬϳ͖ϭϭϳ͗ϯϵϬϬͲϯϵϬϴ͘ ϯϯ͘ ŽŚĞŶ<^͕ŚĞŶŐ^͕>ĂƌƐŽŶD'ĞƚĂů͘ŝƌĐƵ-ůĂƟŶŐϯϰ;нͿƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌĐĞůůĨƌĞƋƵĞŶĐLJŝƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚĐůŝŶŝĐĂůĂŶĚŐĞŶĞƟĐĨĂĐƚŽƌƐ͘ ůŽŽĚ͘ϮϬϭϯ͖ϭϮϭ ϯϰ͘ ŝŵĂƚŽdZ͕WĂůŬĂ͕>ĂŶŐ:<ĞƚĂů͘>> ŚŽůĞƐƚĞƌŽůDŽĚƵůĂƚĞƐ,ƵŵĂŶϯϰн,^WƐ ƚŚƌŽƵŐŚīĞĐƚƐŽŶWƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶĂŶĚƚŚĞ/>Ͳϭϳ 'Ͳ^&džŝƐ͘Plos One. ϮϬϭϯ͖ϴ ϯϱ͘ DŝůůĞƌz/͕ŚŽŝ^,͕tŝĞƐŶĞƌWĞƚĂů͘KdžŝĚĂ-ƟŽŶͲƐƉĞĐŝĮĐĞƉŝƚŽƉĞƐĂƌĞĚĂŶŐĞƌͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ŵŽůĞĐƵůĂƌƉĂƩĞƌŶƐƌĞĐŽŐŶŝnjĞĚďLJƉĂƩĞƌŶ ƌĞĐŽŐŶŝƟŽŶƌĞĐĞƉƚŽƌƐŽĨŝŶŶĂƚĞŝŵŵƵŶŝƚLJ͘Circ Res. ϮϬϭϭ͖ϭϬϴ;ϮͿ͗ϮϯϱͲϮϰϴ͘ ϯϲ͘ >ĞĞ^͕ŝƌƵŬŽǀ<'͕ZŽŵĂŶŽƐŬŝĞƚĂů͘ZŽůĞŽĨ ƉŚŽƐƉŚŽůŝƉŝĚŽdžŝĚĂƟŽŶƉƌŽĚƵĐƚƐŝŶĂƚŚĞƌŽ-sclerosis. Circ Res. ϮϬϭϮ͖ϭϭϭ;ϲͿ͗ϳϳϴͲϳϵϵ͘ ϯϳ͘ >ĞŝďƵŶĚŐƵƚ'͕tŝƚnjƚƵŵ:>͕dƐŝŵŝŬĂƐ^͘ KdžŝĚĂƟŽŶͲƐƉĞĐŝĮĐĞƉŝƚŽƉĞƐĂŶĚŝŵŵƵŶŽůŽŐ-ŝĐĂůƌĞƐƉŽŶƐĞƐ͗dƌĂŶƐůĂƟŽŶĂůďŝŽƚŚĞƌĂŶŽƐƟĐ ŝŵƉůŝĐĂƟŽŶƐĨŽƌĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͘Curr Opin Pharmacol. ϮϬϭϯ͖ϭϯ͗ϭϲϴͲϭϳϵ͘ ϯϴ͘ DŽŽƌĞ<:͕^ŚĞĞĚLJ&:͕&ŝƐŚĞƌ͘DĂĐƌŽƉŚĂŐĞƐ ŝŶĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͗ĂĚLJŶĂŵŝĐďĂůĂŶĐĞ͘Nat Rev Immunol. ϮϬϭϯ͖ϭϯ;ϭϬͿ͗ϳϬϵͲϳϮϭ͘ ϯϵ͘ ƵƩĂW͕^ĂŐĞƌ,ĞŶĚƌŝŬ͕^ƚĞŶŐĞů<ƌŝƐƚLJZĞƚ Ăů͘DLJŽĐĂƌĚŝĂů/ŶĨĂƌĐƟŽŶĐƟǀĂƚĞƐZϮн ,ĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ^ƚĞŵĂŶĚWƌŽŐĞŶŝƚŽƌĞůůƐ͘Cell Stem Cell. ϮϬϭϱ͖ϭϲ͗ϰϳϳͲϰϴϳ͘ ϰϬ͘ EĂŚƌĞŶĚŽƌĨD͕^ǁŝƌƐŬŝ&<͘>ŝĨĞƐƚLJůĞĞīĞĐƚƐŽŶ hematopoiesis and atherosclerosis. Circ Res. ϮϬϭϱ͖ϭϭϲ;ϱͿ͗ϴϴϰͲϴϵϰ͘

3

SUPPLEMENT

dĂďůĞ^ϭ͘ŽƌƌĞůĂƟŽŶƐǁŝƚŚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĂĐƟǀŝƚLJ ŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ ŽŶĞŵĂƌƌŽǁ ϭϴ_&Ͳ&' ƵƉƚĂŬĞ ^ƉůĞŶŝĐϭϴ&Ͳ&'ƵƉƚĂŬĞ WͲǀĂůƵĞ Age 0.25 0.16 0.243 Gender 0.10 0.11 0.681 D/ 0.11 0.03 0.799 DW 0.37 0.25 0.563 Smoking 0.36 0.28 0.613

Lipid lowering drugs 0.14 0.13 0.776

ͲŝŶŚŝďŝƚŽƌ 0.09 0.14 0.344 ĐĞƚLJůƐĂůŝĐLJůŝĐĂĐŝĚ 0.03 0.08 0.180 B-blocker 0.11 0.04 0.309 ĂƌŽƟĚdZ 0.21* 0.34* 0.004 dŚŽů 0.12 0.15 0.431 >>ͲĐ 0.72*** 0.55*** фϬ͘ϬϬϭ ,>ͲĐ 0.19 0.18 0.783 ZW 0.72*** 0.49*** фϬ͘ϬϬϭ DWͲϭ 0.20 0.22 0.456 dE&ɲ 0.21 0.19 0.738 IL-6 0.17 0.16 0.651 >ĞƵŬŽĐLJƚĞƐ 0.10 0.01 0.702 DŽŶŽĐLJƚĞƐ 0.18* 0.25* 0.003 ĂƚĂ ƐŚŽǁ ^ƉĞĂƌŵĂŶ ĐŽƌƌĞůĂƟŽŶ ĐŽĞĸĐŝĞŶƚƐ͕ ĂŶĚ ƉͲǀĂůƵĞƐ͕ ΎсƉфϬ͘Ϭϱ͖ ΎΎсƉфϬ͘Ϭϭ͖ ΎΎΎсƉфϬ͘ϬϬϭ͘ ϭϴ&Ͳ&'͕ ϭϴŇƵŽƌŽĚĞŽdžLJŐůƵĐŽƐĞ͖ D/͕ ďŽĚLJ ŵĂƐƐ ŝŶĚĞdž͖ ƐĐŽƌĞƐ͕ ĐŽƌŽŶĂƌLJ ĂƌƚĞƌLJ ĐĂůĐŝƵŵ ƐĐŽƌĞ͖ ,>ͲĐ͕ ŚŝŐŚͲĚĞŶƐŝƚLJ ůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶ ĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů͖ >>ͲĐ͕ ůŽǁͲĚĞŶƐŝƚLJ ůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶ ĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů͖ />Ͳϲ͕ ŝŶƚĞƌůĞƵŬŝŶ ϲ͖ DW͕ ŵĞĂŶ ĂƌƚĞƌŝĂů ƉƌĞƐƐƵƌĞ͖DWͲϭ͕ŵŽŶŽĐLJƚĞĐŚĞŵŽĂƩƌĂĐƚĂŶƚƉƌŽƚĞŝŶͲϭ͖dZ͕ƚĂƌŐĞƚƚŽďĂĐŬŐƌŽƵŶĚƌĂƟŽ͖dŚŽů͕ƚŽƚĂůĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů͕ dE&ɲ͕ƚƵŵŽƌŶĞĐƌŽƐŝƐĨĂĐƚŽƌɲ͘ dĂďůĞ^Ϯ͘/ŶƚƌĂͲĂŶĚŝŶƚĞƌͲŽďƐĞƌǀĞƌĂŐƌĞĞŵĞŶƚĨŽƌŝŵĂŐĞĂŶĂůLJƐŝƐ ŽŶĞDĂƌƌŽǁ^hs_max ^ƉůĞĞŶ^hs_max /ŶƚƌĂͲŽďƐĞƌǀĞƌ WĂŝƌĞĚĚŝīĞƌĞŶĐĞ Ϭ͘ϬϭцϬ͘ϬϮ Ϭ͘ϬϬцϬ͘ϭϱ

Intra ICC [CI] Ϭ͘ϵϴ΀Ϭ͘ϵϯʹϬ͘ϵϵ΁ Ϭ͘ϵϵ΀Ϭ͘ϵϲʹϬ͘ϵϵ΁

/ŶƚĞƌͲŽďƐĞƌǀĞƌ

WĂŝƌĞĚĚŝīĞƌĞŶĐĞ Ϭ͘ϬϯцϬ͘ϭϯ Ϭ͘ϬϮцϬ͘ϭϵ

Inter ICC [CI] Ϭ͘ϵϴ΀Ϭ͘ϵϰʹϬ͘ϵϵ΁ Ϭ͘ϵϰ΀Ϭ͘ϴϱʹϬ͘ϵϳ΁

/ŶƚƌĂͲŽďƐĞƌǀĞƌƌĞŇĞĐƚƐƚŚĞǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJǁŝƚŚŝŶŽŶĞƌĞĂĚĞƌ;&DͿĂŶĚŝŶƚĞƌͲŽďƐĞƌǀĞƌƌĞŇĞĐƚƐƚŚĞǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJďĞƚǁĞĞŶ ƚǁŽ ƌĞĂĚĞƌƐ ;&D ĂŶĚ z<Ϳ͘ /͕ ŝŶƚƌĂĐůĂƐƐ ĐŽƌƌĞůĂƟŽŶ ĐŽĞĸĐŝĞŶƚ͖ /͕ ϵϱй ĐŽŶĮĚĞŶĐĞ ŝŶƚĞƌǀĂů͖ ^hs͕ ƐƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞĚ