Onderzoek naar de kontrole methoden voor de
betrouwbaarheid en de nauwkeurigheid van routinebepalingen
in het klinisch-chemisch laboratorium
Citation for published version (APA):
Kerkhof, van de, G. (1974). Onderzoek naar de kontrole methoden voor de betrouwbaarheid en de
nauwkeurigheid van routinebepalingen in het klinisch-chemisch laboratorium. (Ziekenhuis research project. Rapport; Vol. 13). Technische Hogeschool Eindhoven.
Document status and date: Gepubliceerd: 01/01/1974
Document Version:
Uitgevers PDF, ook bekend als Version of Record
Please check the document version of this publication:
• A submitted manuscript is the version of the article upon submission and before peer-review. There can be important differences between the submitted version and the official published version of record. People interested in the research are advised to contact the author for the final version of the publication, or visit the DOI to the publisher's website.
• The final author version and the galley proof are versions of the publication after peer review.
• The final published version features the final layout of the paper including the volume, issue and page numbers.
Link to publication
General rights
Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights. • Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research. • You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain
• You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal.
If the publication is distributed under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license above, please follow below link for the End User Agreement:
www.tue.nl/taverne Take down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us at: openaccess@tue.nl
providing details and we will investigate your claim.
~~ 8-~~~;~~~~-[~--1
! . I r·--...~~" ill.,. •• , j • • - I I · " '"l! ."'
5012
*3
l~1
~~.-.. r ...-1!
I
"I'! • I'Ii,E
11\1. ;,0
.H;•0
IVE
-~!
11I
ONDERZOEK NAAR DE KONTROLEMETHODEN VOOR DE BETROUWBAARHEID EN DE
NAUWKEURIGHEID VAN ROUTINEBEPALINGEN IN HET KLINISCH-CHEMISCH LABORATORI~
ir. G. v.d. Kerkhof
Ziekenhuis Research Project Rapport no. 13
SUMMARY
In this report various methods are discussed to check the accuracy and precision of the analyses done in a clinical (chemistry) laboratory,
par-ticularly in the case of dealing with routine tests.
The first part consists of a literature survey.
Methods are classified in two categories: reference sample methods 1) and daily average methods 2).
In paragraph 1.3 major representatives from both categories are judged against a number of criteria. This leads to the conclusion that the best starting point, for a system of quality control in a clinical labo-ratory, is provided by the method of Buttner, possibly complemented by an analysis of variance.
In cases of little variance in the test results, excellent results are achieved with the Average Of Normals method and the method of Lewis and Dixon.
In paragraphs 2.1 en 2.2 an illustration is given of how the A.O.N method and the Analysis of Variance method can be applied in practice. The results of applying the A.O.N. method reinforces the hypothesis that this method is by itself sufficient in certain cases, while it is a very useful addition in the remaining cases.
There was no indication of an influencing of the results by the analyst's expectations.
Errata. pag, regel
8 8 lees: stige resultaten niet meer door deze fouten 8 26 lees: volen, vooral omdat het laboratorium .,'
10 18 lees: Evenals voor punt a) geldt ook voor punt b) dat een ••• 59 6 lees: In dit hoofdstuk wordt nagegaan in '"
62 17 lees: een dag nog te wensen overlaat, M,i. moet , •• 62 20 lees: waaruitseerst de kontrolegrenzen
90 25 lees: V
2 x r
RP = SD
90 30 lees: r = de
gevo~ligheid
, ..106 1 lees: A 0 N - kontrolekaarten 1 tim 6 106 2 toevoegen: 0=4,31
2.
Samenvatting
In dit rapport worden de diverse methoden behandeld om de nauwkeurigheid en de betrouwbaarheid van de analyse in een klinisch-chemisch laboratorium te kontroleren. Deze methoden zijn met name van toepassing voor de routinebepalingen.
In de meeste publikaties over de kwaliteitskontrole in een kli-nisch-laboratorium ontbreekt een definitie van de gebruikte begrippen.
Dit rapport be~int met de definities, zoals deze gel'anteerd zul-len worden.
Vervolgens worden de diverse methoden voor de kontrole van de nauwkeurigheid en de betrouwbaarheid uit de literatuur besproken. Deze methoden zi;n daartoe onderverdeeld in een tweetal katego-rieen: de kontrolemonstermethoden en de daggemiddeldenmethoden. In 1.3 worden de belangrijkste representanten van beide kategorieen getoetst aan een aantal criteria. Uit deze toetsing blijkt dat de methode van Buttner, eventueel aangevuld met een variantieanalyse het beste als uitgangspunt voor de kwaliteitskontrole in het klinisch-chemisch laboratorium gebruikt kan worden.
Verder leveren de A.a.N. methode en de methode van Lewis en Dixon voor bepalingen waarvan de spreiding in de resultaten gering is uitstekende resultaten op.
Een orientatie in de proces-industrie , zowel in de analytische-chemische literatuur als in een aantal laboratoria, brengt vri;wel geen nieuwe aspekten aan het licht.
Tenslotte wordt in 2.1 en 2.2 een voorbeeld gegeven van hoe de A.O.N. methode en de Analysis of Variance methode van Amenta in de praktijk kunnen worden toegepast. De resultaten van de toepassing van de AON-methode versterken de veronderstelling dat deze AON-methode voor een
aan-tal bepalingen zonder meer voldoende is, terwijl de methode daarnaast voor andere bepalingen een nuttige aanvulling vormt op de kontrole-monstermethode. De belangrijkste konklusie die uit de resultaten van de ANOVA-methode kan worden getrokken is, dat er van een mogelijke beinvloeding van de resultaten van de kontrolemonsters door de
ana-listen geen sprake is. De konklusie is in tegenstelling tot de vaak terugkerende veronderstelling in de literatuur.
INHOUDSOPGAVE Samenvatting Inhoudsopgave Inleiding 1. 1.1 1. 1. 1 I • 1 • 2 1. 1. 3 1 • 1 • 4 1. 2. 1 • 2. I 1.2.2 1.2.3 1.2.3.1 1.2.3.2 1.2.3.3 1.2.3.4 1.2.4 1.2.4.1 1.2.4.2 1.2.4.3 1.2.4.4 1.2.4.5 1.2.5 1.2.5.1 1.2.5.2 1.2.5~3 1.3 1 • 3. I 1. 3. 2 3. 2 3 6
Het literatuur- en prakti;konderzoek. 7
Begrippen en definities. 7
Het begrip kwaliteitskontrole. 7
Fouten. 8
Definities. II
Hoe worden fouten gemeten? 15
Methoden voor de kwaliteitskontrole in klinisch'- 17 chemische laboratoria.
Standaarden en b lanko' s • 17
Herhaling van een bepaling. 17
De toepassing van een kontrolemonster. 18
De methode van Levey en Jennings. 19
Modifikaties en aanvullingen. 22
Methoden die gebaseerd ziin op de "range" van 26 duplobepalingen.
Konklusies. 28
De daggemiddeldenmethoden. 29
Methoden die (vrijwel) aIle resultaten gebruiken. 30
De "number plus" methode. 30
De "average of normals" (A.O.N.) methode. 31 De voor- en nadelen van de daggemiddeldenmethoden. 31
Konklusies. 33
Enkele aantekeningen bi; de methoden voor kwalitei tskontrole. 3/ Een vergeliiking tussen de kontrolemonster- en de 34
daggemiddeldenmethoden.
De traditionele kontrolekaart en de cusumkaart. 35
Mono- en duplobepalingen. 35
Welke is de beste methode? 37
De aan te leggen criteria. 37
De uitgangspunten en de procedures van beide methoden 42 1.4 1 .4. 1 1. 4.2 2. 2. 1 2. 1. 1 2. 1 .2 2. 1 .3 2.1.4 2. 1.5 2.1.6 4. Kwaliteitskontrole in de procesindustrie en 1n 'andere klinisch-chemische laboratoria.
Literatuur. Prakti;k.
Illustraties van een aanpak voor de toepassing van de in de literatuur gevonden methoden.
Een vergeli;king op basis van historische gegevens tussen de kontrole (monster) methode en de "average of normals" methode. Inleiding. De historische gegevens. De resultaten Discussie Konklusies 40 40 40 42 42 42 43 44 56 58
2.2 Een praktische toepassing van de vari antie analyse volgens59 de ANOVA-methode van Amenta.
2.2.1 Inleiding 59
2.2.2 De procedures van de ANOVA-methode 59
2.2.3 Konklusies 61 3. Slotwoord 63.a ... Literatuurlijst 64 Bij lage I. 1 1.2 II II
Total quality control en statistische kwaliteitskontrole B.1
Het londerzoek van Grannis. 72
71
1.3 Definities. 77
1.4 Hoe worden fouten gemeten? 79
Biilage 11.1 De methode van Levey en Jennings. 83
11.2 De variantieanalysevan Amenta. 84
11.3 De methode van Heggen. 86
II. 4 De "number plus" methode van Hoffman en Waid. 87 11.5 De "Average of Normals" methode van Hoffman en Waid. 88 11.6 Een vergelijking tussen de kontrolemonster- en de 90
daggemiddeldenmethode door Lewis en Dixon. 11.7 De traditionele kontrolekaart en de cusumkaart. 11.8 Mono- of duplobepalingen?
92 95
Bi ilage III. Bij lage IV.
Waardering kontrolemethoden aan de criteria. Een nadere bestudering van de uitgangspunten vaq de "Average- of Normals" methode.
5. 98 99 Tabel 1 tim 5. Kontrolekaart 1 tim
14.
101 tim 105 106 tim 1166.
Inleiding.
De artsen maken bij de diagnose en therapie van een ziektebeeld in toenemende mate gebruik van de resultaten, die zijn verkregen door chemische-analyses (=bepalingen) van het bloed en andere lichaams-stoffen in het klinisch-chemisch laboratorium.
Hierdoor is de laboratoriumproduktie in de afgelopen jaren met ge-middeld 15% per jaar toegenomen, hoewel thans een stabilisatie op het niveau van 1973 lijkt op te treden. Deze toename heeft een steeds zwaardere belasting van het laboratorium tot gevolg gehad. Hierbij komt nog dat vaak een snelle rapportering van de resultaten is vereist. Dit alles heeft ertoe geleid dat het laboratorium in kortere tijdsintervallen steeds meer bepalingen moet verrichten. Men probeert deze groei op te vangen door enerzijds meer analisten in dienst te nemen en anderzijds de analyses zoveel mogelijk te mechaniseren en eventueel te automatiseren.
Door deze groei met de daaruit voortvloeiende toenemende druk op het laboratorium wordt de kans op het maken van fouten groter. Hierbij kunnen de oorzaken van de mogelijke afwijkingen in een
tweetal kategorieen worden onderscheiden.
1. De fouten die in de administratieve, organisatorische en transport procedures kunnen worden gemaakt. Hieronder zijn aIle procedures
inbegrepen vanaf het aanvragen van een bepaling tot en met het noteren van het resultaat in de status van de patient.
Met behulp van de literatuur items 51 tot en met 70 kan hier-over een nadere indruk worden verkregen.
2. De fouten die hun oorzaak vinden in de analyse zelf. Met name storende stoffen en wisselende omstandigheden zijn de oorzaak van systematische en toevallige fouten bij een bepaling. Hierbij is het kiezen van een goede analysemethode van het aller grootste belang.
In dit rapport wordt de tweede kategorie behandeld. De aandacht is hierbij met name gericht op de diverse methoden, die beschikbaar
zijn om de nauwkeurigheid en de betrouwbaarheid van een bepaling te kontroleren en te beheersen.
Het gebruik van'een komputer in het klinisch-chemisch laboratorium maakt een snelle signalering van afwijkingen mogelijk.
Bij de keuze van een goede kontrole-methode hoop ik hiermee een nuttige bijdrage te leveren.
1.
1.1
1.1. 1
7.
Ret literatuur- en praktijkonderzoek.
Ret eerste doel van deze studie was een zo volledig moge-lijk overzicht te verkri;gen van de methoden, die voor de kwaliteitskontrole in een klinisch-chemisch laboratorium worden toegepast of zouden kunnen worden toegepast. Ret
onderzoek heeft daarom zowel betrekking gehad op de kl!nisch-chemische als op de analytisch-kl!nisch-chemische literatuur. Daar-naast zijp een aantal laboratoria in ziekenhuizen en in de
(proces)industrie bezocht.
Begrippen en definities.
g~!_~~gE!E_~~~!!!~!!~~2g!!2!~
De methoden van kwaliteitskontrole 1n dit verslag stammen aIle uit de industrie. Zii worden echter ook met meer of minder succes in het klinisch-chemisch laboratorium toegepast. In de industrie wordt veel gebruik gemaakt van het begrip "total quality control". Dit begrip wordt in de klinisch-che-mische literatuur vervangen door "statistische
kwaliteitskon-trole" (zie biilage 1.1). Deze kontrole deed rond 1950 zi in intrede in het klinisch-chemisch laboratmrium, toen Levey en
Jennings (1) in hun laboratorium kontrolekaarten gingen gebruiken. Run onderzoek is de basis geweest van talri;ke andere onderzoek-ingen op het gebied van de kwaliteitskontrole in het laboratorium.
Een belangriike stap bi i de kwaliteitskontrole die in de litera-tuur veelal niet wordt besproken, is het korrigeren van de
fouten welke ontdekt zi;n. Aan de hand van deze konstatering heb ik geprobeerd een (volledige) definitie van kwaliteitskon-trole op te stellen:
Ret ~!gg~!~E~gvan fouten welke worden gemaakt wanneer aan een aantal monsters een bepaling wordt gedaan - deze fouten worden o.a. zichtbaar doordat er een ontoelaatbare afwijking van sta-tistische data aan een referentiewaarde optreedt -,het 2E~E2!~g
van de oorzaken van deze afwi;kingen en het nemen van
ver-1 • ver-1 • 2
8.
mijdbare afwijkingen weg te nemen. Deze handelingen moe ten worden verricht door degene(n) die verantwoordelijk is (zijn) voor elk van deze drie fasen van kwaliteitskontrole.
Ret doel van de korrigerende maatregelen moet tweeledig zijn: a. de verkregen vitslagen moe ten gekorrigeerd worden; dit is een
korrektie naar het verleden;
b. de analysemethode moet zodanig worden verbeterd dat de toekom-stige resultaten met meer dan deze fouten beinvloed worden; dit is een korrektie naar de toekomst.
Afhankelijk van het terrein van onderzoek wordt de kwaliteitskontrole in een tweetal typen onderverdeeld:
a) De ~~!~!~ kwaliteitskontrole bestaat uit een al dan niet perma-nent vergelijkend onderzoek van de nauwkeurigheid en betrouwbaar-heid in een (groot) aantal laboratoria.
De laboratoria nemen in toenemende mate deel aan deze externe kwaliteitskontroleonderzoeken (7), (8). De resultaten die uit deze onderzoeken te voorschijn komen, geven hier vaak alle aan-leiding toe.
b) Onder de i~~~!g~ kwaliteitskontrole worden de methodenbegrepen, waarvan een laboratorium gebruik maakt om de kwaliteit van het eigen werk te meten, dus zonder te relateren aan resultaten van andere laboratoria.
Dit rapport behandelt alleen de interne kwaliteitskontrole, omdat deze voor het laboratorium zelf van het grootste belang is. De deel-name aan externe kwaliteitsonderzoeken wordt daarnaast sterk aanbe-volgen, vooral omdat het laboratorium op deze manier tot een waarde-volle vergelijking van hun kontroleresultaten met die van andere la-boratoria kan komen.
Fouten
In dit rapport wordt de volgende definitie voor "fout" gebruikt: het verschil tussen het verkregen resultaat en het meest waarschijnlijke
(=verwachte) resultaat.
De mogelijke !2~~~~~!2~~~~ zijn terug te vinden in de hele cyclus van het laboratorium-gebeuren: vanaf het invullen van een aanvraag-formulier voor het doen van bepalingen tot het doorgeven van de re-sultaten van de aangevraagde bepalingen. Zij worden in een tweetal kategorieen ondergebracht, namelijk:
9.
en !!~~~E~!!h~~~~li~g~~.Deze handelingen zijn nodig am de
aan-vragen te verwerken en de resultaten aan de aanvrager door te geven. Voorbeelden van foutieve handelingen die in deze kategorie vallen, zijn:
- fouten bij het afnemen van het monster; - overschrijffouten;
- fouten bij het identificeren van monster en patient.
uit het onderzoek van Grannis (6) dat in bijlage 1.2 wordt be-sproken, blijkt duidelijk hoe moeilijk het is om relevante ge-gevens te verkrijgen. De meeste cijfers uit de literatuur zijn
(vaak subjectieve) schattingen. Volgens enkele onderzoekers wor-den bij 1
a
2 procent van de monsters relevante fouten gemaakt,terwijl andere onderzoekers (3) tot een cijfer van meer dan 10% komen. Bij informatie verwerking via de computer zullen administratieve
vergissingen minder vaak voorkomen, door de vele controles die ingebouwd zijn.
b) De fouten die hun oorzaak vinden in de ~~E~ligg~g
__
~li, de ~~:~!~i~!~_~!h~~~ of de !~~~~~~~~~!~~~. Bij deze kategorie fouten
horen:
- fouten die door de apparatuur (pipetten, meters e.d.) worden veroorzaakt;
- fouten bij het aanmaken van de reagentia, de standaarden, e.d.; - fouten t.g.v. omgevingsinvloeden, bv. temperatuur, vochtigheid
en trillingen;
- fouten t.g.v. de gevoeligheid van de methode voor andere dan de te meten grootheden.
In de literatuur worden diverse klassifikaties van deze fouten gegeven
(2) (3), maar deze steunen allemaal op de bronnen die de fouten veroorzaken. De klassificatie, of beter nog de typering van de fouten welke in dit
rapport gehanteerd wordt, steunt op de statistiek en wordt algemeen in de laboratoria gebruikt. Deze typering is een duidelijk uitgangspunt bij het ontwikkelen van de diverse statistische kwaliteitskontrole-methoden. Daarbij wordt niet gelet op elke bepaling aan elk monster, maar de resultaten van een type bepaling aan de diverse monsters worden per dag als geheel beoordeeld. De volgende typering van de te maken fouten is daarbij gebruikelijk:
1. De ~y~!~~~!i~s:h~ fout, in de angelsaksische Ii teratuur "sys tematic error".
Met behulp van de definities van Caraway (4) en Amador (5) kom ik tot de volgende definitie: De systematische fout bij een bepaling 1S
10.
tussen het gemeten resultaat en het meest waarschijnlijke resultaat; waarbij deze afwijking voor ieder monster in dezelfde richting moet
zijn.
In deze definitie zijn zowel de stapvormige verstoring als de trend inbegrepen. Oorzaken van systematische fouten zijn o.a. verkeerde pipetten, standaarden of reagentia.
2. De !2~Y~11ig~ fout ("random fout" of "random error").
We maken in dit rapport gebruik van de definitie van Amador (5): "Random errors may be considered to be deviations from the true or assumed mean value, which fluctuate unpredictable for a given set of determinations".
De oorzaken van toevallige fouten zijn incidentele voorvallen, zoals een plotselinge storing die een afwijking in de uitslag van een meetinstrument veroorzaakt.
Het voornaamste doel van de systemen van kwaliteitskontrole die in dit rapport worden besproken, is het signaleren van beide typen fouten.
Evenals voor punt a) geldt oak hier dat een kwantificering van het aantal fouten dat gemaakt wordt, meestal achterwege wordt gelaten.
Whitehead (9) is een van de weinigen die heeft nagegaan hoeveel fouten, onderverdeeld naar een aantal typen, worden gemaakt en ontdekt. Onderstaande tabel (1. ].2) ontstond doordat hi; de oor-zaken noteerde, zodra het systeem van kwaliteitskontrole aangaf, dat een type bepaling foutieve resultaten opleverde.
Tabel 1.1.2 : De oorzaken van de fouten die ontdekt werden door het kwaliteitskontrolesysteern van Whitehead (~ie pag. 24).
van ;uni 1968 tot november 1968.
I
--~----_··_-_·~~~--l I
Foutenbronnen I aantal fouten percentage I
I
I
I
1. chemisch (standaarden en
reageutil
15 542. geen bron(nen) 6 2] I
3. apparatuur 5 18
4. techniek (niet de preparatie van 2 7
standaarden en reagentia)
I
Totaal
I
28I
I 100--1 • --1 • 3
Op grond van deze tabel,maar ook op grond van andere publikaties (16) (22) (49) kom ik tot de konklusie dat het aanbeveling verdient om een goede kontrole uit te oefenen op de aanmaak van standaarden en reagentia. De indruk bestaat dat hieraan minder aandacht wordt besteed dan aan de kontrole van de afzonderli;ke bepalingen.
De opzet van een systeem van kwaliteitsbeheersing komt zowel in de Iiteratuur als in de praktijk nog onvoldoende ter sprake, waardoor een dee1 van het effect van een gevoelige kwaliteitskontrolemethode weer verloren dreigt te gaan. De methoden die in de Iiteratuur worden beschreven, geven weI een signaal wanneer er een fout
op-treedt, maar zij geven niet aan wie dan tot welke aktie moet over-gaan. Een beheersingssysteem funktioneert echter eerst optimaal zodra de juiste persoon bij de signalering van een afwijking di-rekt tot de juiste aktie overgaat.
Het huidige systeem van kwaliteitskontrole, dat m.i. in de meeste laboratoria wordt gebruikt, werkt als voIgt:
1. De analisten kontroleren zelf of de uitkomst redeli ;kerwi;s te verwachten was(hierbij speelt de kennis van het vorigeresult~~teen
IQeIangn lke rol 2. De hoofdanalist kontroleert ook op de redeIi;khe1d van de
resultaten, maar tevens op systematische fouten.
3. Het hoofd van het laboratorium doet een steekoroefsgewi;ze kon-trole.
4. Met behulp van een of meerdere van de in dit rapport beschreven kontrolemethoden worden resultaten verkregen, waarmee de nauw-keurigheid en de betrouwbaarheid van de bepalingen worden vast-gesteld. Eventuele afwijkingen kunnen vervolgens nader worden geanalyseerd.
De snelheid, waarmee op een eventuele afwi;king van het gemeten resultaat t.o.v. het gevonden resultaat gereageerd kan worden neemt van punt 1 naar punt 4 af. Vooral t.o.v. punt 4 moet men er naar streven om een eventuele signalering in een zo vroeg mogelijk stadium te doen plaatsvinden.
Definities.
Het is opvallend hoe weinig auteurs eerst een definitie geven van de begrippen, waarmee zi; hun onderzoek opzetten. Zelfs basisbe-grippen zoals nauwkeurigheid en betrouwbaarheid worden zelden gedefinieerd.
I~.
Het belang van goede definities blijkt echter steeds weer~. Een zeer illustratief voorbeeld vormen de definities van
nauwkeurigheid en betrouwbaarheid, die 1n de klinisch-chemische literatuur worden gegeven, in vergeliiking met de geheel andere definities die in het kollege "Inleiding Meten" aan de Technische Hogeschool Eindhoven (afdeling Bedriifskunde) worden gegeven. De definities van de laatst genoemde instelling worden in dit rapport gebruikt.
• • • • • 't:~ •
In Nederland 15 thans een norma11sat1ecomm1ss1e bez1g om een een-duidige definitie voor het merendeel van de onderstaande be~rippen
OP te stellen .. Deze definities zullen dan algemeen geldend ziin.
In het onderstaande worden de definities gegeven waarvan ik in dit verslag gebruik zal maken. Voor de diverse definities uit de literatuur verwijs ik naar biilage 1.3.
1. ~~~~!~E ("specimen" (Engels), "sample" (Engels), "Probe" (Duits)).
Onder een monster wordt verstaan:
Een hoeveelheid bloed, faeces, zweet, urine e.d. volgens be-paalde voorgeschreven methoden verkregen, waaraan mhet labo-ratorium bepalingen worden gedaan.
2. !!~E§li:~g ("analysis" (Engels), "determination" (Engels), "Analyse" (Duits)).
Een bepaling wordt gedefinieerd als:
Het onderzoeken via een voorgeschreven methode (die vooraf in het laboratorium is getest op haar geldigheid) of een veronder-stelde stof in het monster aanwezig is, of dat het monster een verondersteld kenmerk bezit. De basis van dit onderzoek vormt een_kwantitatieve of kwalitatieve meting.
3. ~~!:!~~~!:!!i:g~~i:~.Indit verslag zal de definitie van De Leeuw(IO)
worden gebruikt:
"Nauwkeurigheid = de resultaten z11n aIleen afkomstig van het
gemeten kenrnerk en geven daarover de gewenste hoeveelheid
~
Een zelfde uitgangspunt heeft ook prof. B. Leynse geponeerd in het interne rapport "De kwaliteitskontrole in de klinische chemie, pericula in mora". De definities in dit verslag sluiten aan bij de definities van Leynse.
De Kommissie Toepassing van Statistische Methoden, van de Stichting Nederlands Normalisatie Instituut (commissienr. 30070).
13.
informatie ".
Voor een meer praktische toepassing wil ik deze definitie ais voIgt operationaliseren:
De nauwkeurigheid van een bepaling is de mate, waar~n de ge-meten waarde ~~~E~~!!~~!!.1! met de meest waarschi;nIi;ke waarde van de gemeten grootheid of kenmerk.
Indien ik over de nauwkeurigheid spreek, heeft dit be trekking op ~~n resultaat. Is dit resultaat afkomstig van een monobe-paling en wijkt het af van het meest waarschiinli;ke resultaat, dan kan de oorzaak hiervan zowel een toevallige ais een syste-matische fout zijn. Bij een dupiobepaling wordt de invloed van een toevallige fout uitgemiddeld, waardoor de betekenis hiervan afneemt.
Indien men de resultaten van twee of meer duplobepalingen ver-gelijkt met de meest waarschijnlijke waarde, kan vrij goed worden vastgesteld of een (mogeliik signifikante) afwiiking van de resultaten het gevolg is van een systematische of toe-vallige fout.
In de klinisch-chemische literatuur wordt de nauwkeurigheid als "accuracy" (Engels) of "Richtigkeit" (Duits) aangeduid (zie biilage 1.3).
4. Betrouwbaarheid
-_._---,---De Leeuw (10) geeft ~n z~ln kollegesyllabus de volgende om-schrijving :
"Wanneer metingen minder aan de invloed van toevalsfaktoren bloot staan, noemen we ze meer betrouwbaar, of in de techniek, repro-duceerbaar" .
M.a.w.: De betrouwbaarheid van een meting ~s de mate waar~n de resultaten van elkaar verschillen, die ziin verkregen door uit hetzelfde monster een aantal bepalingen te doen van hetzelfde type en met dezelfde methode, die echter nietonmiddellijk achter elkaar hoeven te worden gedaan. De betrouwbaarheid van een meting heeft alti;d betrekking op een aantal resultaten, met een minimum van twee (nameliik bii een duplobepaling vormt het verschil tussen de twee resultaten een maat voor de betrouwbaarheid van de meting, bepaald aan de hand van eennmge-kontrolekaart.) De meetinstrumenten voor de betrouwbaarheid ziin de standaardafwi ;king of de variatiecoeffi-cient van een serie resultaten.
14.
In de literatuur komen de benamingen "precision" (Engels) en ";J?razision" (Duits) voor.
Ergo, bij de nauwkeurigheid van een bepaling wordt gekeken naar het verschil tussen ~ gemeten waarde en de meest waarschiinliike waarde, terwi;l bij de betrouwbaarheid van een bepaling gekeken wordt naar de verschillen tussen een aantal gemeten waarden. Twee begrippen die met betrouwbaarheid samenhangen zijn herhaal-baarheid en reproduceerherhaal-baarheid.
5. !:!~!!:!~~.!2~~!!:!~!~ ("repeatability" (Engels).
Hughes (11) geeft een duideliike definitie:
"Repeatability is a measure of the deviation of test results
from their mean value, all determinations being carried out by one operator and without change of apparatus, where apparatus can be Significant" .
Ook Hamaker (12) geeft een goede definitie (zie bijlage 1.3)1
maar deze wordt om praktische redenen niet door mij gebruikt.
6. ~~E!~~!:!£~~!2~~!!:!~!~("reproducibility" (Engels)).
Whitby (2) geeft de volgende definitie:
"Reproducibility of a method is a measure of deviation of test results from their mean value, the determinations being carried out over a period of weeks or months, perhaps by different operators, the operators in no case knowing the identity of the analytical specimens that are being used to asses the conti-nued quality of performance of the technique".
De definitie van Hamaker (12) komt goed overeen met die van Whitby, maar wordt door mii, weer om praktische redenen, niet gebruikt.
Nauw samenhangend met nauwkeurigheid is het begrip specificiteit.
7. §E~£!~!£!!~!! ("specificity" (Engels)).
In dit verslag wordt de definitie van Whitby (2) gebruikt: "The ability of a method to determine solely the compound its purpose to measure". (zie ook biilage 1.3).
Hierbij zijn de omstandigheden waaronder de methode meet, optimaal. Daarentegen wordt de nauwkeurigheid van een methode tevens beinvloe, door niet optimale omstandigheden.
8. ~~y~~.!!g!:!~!2: ("sensitivity" (Engels)).
Onder gevoeligheid wordt verstaan: De mate (=verhouding) waarin
\
een teweeggebrachte verandering in de meest waarschijnlijke waarde van een eigenschap of kenmerk een verandering in de gemeten waarde van deze eigenschap of kenmerk tot gevolg heeft.
]5.
In bi;lage 1.3 wordt het verschil tussen mijn definitie van gevoeligheid en de definitie van "sensitivity" behandeld. 9.
g!:l!!!1?i:.Lb!Y
("bedri;fszekerheid").De "reliability" van een methode geeft de geschiktheid van een methode over een lange(re) periode (bv. 1 ;aar) aan, m.b.t. haar betrouwbaarheid, nauwkeurigheid, gevoeligheid en specj-, . .
ficiteit. 10. Standaard
Een standaard is een substantie, die voldoende zuiver kan worden verkregen om te worden gebruikt voor de preparatie vanstandaard
oplossingen.
Deze oplossingen kunnen worden gemaakt door de zuivere subs tan-tie te wegen of door gebruik te maken van een andere fysische karakteristiek (bv. koken). Een pr~ma~re standaard is een zuivere oplossing of eventueel zelfs een pure substantie.
11. ~~!!!!~1!:~~!!~!!:! ("control sample" (Engels».
Een kontrolemonster is een subs tan tie met een bekende (eventueel onbekende) samenstelling. Ret kontrolemonster bevat diverse
bestanddelen. De fabrikage van het monster geschiedt meestal door een commerciele instantie 'maar soms ook . door het
labora-1. 1 .4
torium zelf. Ret grote verschil met een standaard ~s, dat een kontrolemonster in zi in samenstelling veel meer lijkt op de
monsters van patienten die in de routinegang worde~ geanalvseerd, dan een stc;mdaard die een zuivere oplossing of zelfs een pure
I
-substantie is. 12. Pool.
Een pool ~s een samenvoegsel van de resten van de monsters van patienten, welke ziin overgebleven na de analyse. Nadat hier-van een zekere hoeveelheid is verkregen, wordt dit gecentrifu-geerd. Een pool kan in het laboratorium als kontrolemonster worden gebruikt.
g~~_~~!~!:!!_f~~~!:!!_g!:~!:~!:!!?
In 1.1.2 zijn de definities van systematische en toeyallige fouten gegeven, terwijl in 1.1.3 nauwkeurigheid en betrouwbaarheid zijn gedefinieerd.
Uit deze definities voIgt dat een systematische fout de nauwkeurig-heid van een type bepaling beinvloedt. Naarmate er meer toevallige fouten optreden, wordt de betrouwbaarheid van een bepaling slechter. In bijlage 1.4 staat een gedetailleerde bespreking van de
boven-16.
staande relaties.
Bovendien worden formules gegeven om de nauwkeurigheid en de betrouwbaarheid van een type bepaling te berekenen.
Youden (91) heeft het onderscheid tussen toevallige en syste-matische fouten in een grafiek uitgebeeld. Deze verfijnde techniek is door Tonks gemodificeerd tot een in het klinisch-chemisch laboratorium bruikbare methode. Voor een beschrijving van deze technieken wordt naar de literatuur (91) (92) ver-wezen.
1.2
I • 2. I
I .2.2
Methoden ~oor de kwaliteitskontrole in klinisch-chemische laboratoria
~!~~~~~E~~~_~~_~!~~~~~~_
Standaarden vormen een essentieel deel van het merendeel van de kwantitatieve analysemethoden in de klinische chemie.
De bijdrage, welke de standaarden aan de kwali teitskontrole van een bepaling leveren, bestaat hierin dat de resultaten van een aantal (dezelfde) standaarden waardevolle informatie geven over de kontinue werking van althans een deel van deze methode, bv. de meetapparatuur. Het is echter niet mogeli;k am in een serie bepalingen hetzelfde preparaat zowel als standaard en als kon-trolemonster te gebruiken. Het enige dat dan wordt bereikt is, dat een indruk wordt verkregen over de mate waarin de resultaten in een serie met elkaar overeenkomen. Want na elke standaard worden de resultaten van de monsters hierop gebaseerd.
Verder worden de standaarden gebruikt am de werking van de reagentia te testen en de ijking van de meetinstrumenten te kontroleren.
Hollands (13) propageert het gebruik van blanko's in een serie bepalingen, waarbij gebruik wordt gemaakt van de spectografie. Zij moeten regelmatig t.o.v. water worden getest om de stabili-teit van de reagentia en de nauwkeurigheid van de methode te toetsen.
g~E~~!!~g_Y~~_~~~_~~E~!!~g
Een bepaling kan op een viertal man1eren worden herhaald: a) Een serie bepalingen wordt in zijn geheel door een andere
analist herhaald, die een andere, van de eerste onafhankelijke methode van bepalen gebruikt. Buttner (14) noemt dit systeem de methode voor een totale kwaliteitskontrole. Deze methode 1S echter in een routine-laboratorium moeilijk te realiseren
(14), (20):
I. Er 1S extra staf, extra ruimte en extra apparatuur en dus extra geld voor nodig;
2. In elk laboratorium kunnen problemen voorkomen, zoals: - een snelle rapportering van de resultaten;
- van een patient is vaak maar een kleine hoeveelheid monster beschikbaar;
- ~r kunnen snelle biologische veranderingen in het monster optreden, waardoor de bepalingen niet herhaald kunnen worden maar geliikti;dig moeten worden gedaan.
In enkele gevallen lijkt het uitvoeren van een bepaling op deze manier gerechtvaardigd ondanks de hoge kosten, bv. het bepalen van de bloed-groep en rhesusfactor.
18.
b) Gegelein en Reite (15) stellen voor am twee analisten gelijk-tijdig bepalingen te laten doen waarbij ze dezelfde methode gebruiken.
Ret monster ~s dus in tweeen verdeeld en wordt. gelijktijdig door twee analisten geanalyseerd. De kritiek in punt a) geldt ook gedeeltelijk voor deze manier van werken.
c) Een analist doet uit een monster twee keer dezelfde bepaling: 1. Zij doet de twee bepalingen onmiddellijk achter elkaar.
Ret nuttig effect hiervan is m.i. gering, daar aIleen toe-vallige meetfouten worden gesignaleerd.
2. Een serie monsters voor een type bepaling wordt eerst van voor naar achter geanalyseerd, en vervolgens van achter naar voor. M.i. moet een duplobepaling op deze manier wor-den uitgevoerd, am oak het verloop binnen een serie te sig-naleren.
De voor- en nadelen van een duplobepaling t.o.v. een monobepaling worden in 1.2.5.3. besproken.
d) De uitwisseling van monsters van patienten tussen twee labora-toria. De monsters worden in beide laboratoria, meestal gelijk-tijdig, in de routinematige serie geanalyseerd. Er kunnen mon-sters met zowel normale als abnormale waarden worden uitgewis-seld. Zodra in de resultaten van beide laboratoria tegenstrij-digheden voorkomen, moeten hiervan de oorzaken worden opgespoord. Wanneer de resultaten van beide laboratoria over een langere periode met elkaar overeenkomen, kunnen beide als referentie-laboratorium voor elkaar optreden.
Dit systeem wordt gez~en als een nuttige, aanvullende informa-tiebron omtrent de nauwkeurigheid (9), (18). Er wordt o.a. de informatie mee verkregen of de standaarden aan de gestelde eisen voldoen.
Tevens is het systeem nuttig voor artsen die tegelijkertijd in beide ziekenhuizen werken, of intercollegiale consulten geven.
1.2.3 ~~_~2~2~~~~~g_Y~~_~~~_~2~~E21~~2~~!~!
De methoden die in 1.2.1 en 1.2.2 staan beschreven, zijn voor een routinelaboratorium of niet haalbaar of niet volledig genoeg. Vandaar dat in het laboratorium de basis voor de kontrole van een type bepaling op andere methoden berust.
].2.3.]
19.
Een van deze methoden maakt gebruik van een kontrolemonster ("reference sample"). Er zijn twee soorten kontrolemonsters: a) de(commerciele) kontrolemonsters, die gekocht worden van een
fabrikant. Een enkele keer maakt een laboratorium zelf zo'n kontrolernonster.
b) de "pools", die het laboratorium zelf maakt uit de resten van de monsters van patienten.
~~-~~!~~~~-y~~-~~y~y-~~-~~~~~~g~
Levey en Jennings (]) waren de eersten die een kwaliteitskontrole-systeem ontwierpen, dat berust op de analyse van "reference
samples" .
De eenvoudige variant van de methode die ZlJ ontwierpen, wordt thans in de rneeste laboratoria gebruikt:
a) Elke dag wordt een ~~~!E~!~~~~~~~Emet de monsters van de patienten in de routinebepalingen meegenomen;
b) De resultaten van het kontrolemonster worden voor elk type bepaling op ~~~!E~!~~~~E!~~ uitgezet;
c) Indien (14): een resultaat buiten de kontrolegrenzen valt, of 7 of meer resultaten boven of onder het gemid-delde liggenof 7 of meer resultaten een stijgende of dalende tendens vertonen,
kan worden aangenomen dat er in deze bepaling een fout is opge-treden.
I
Ret cijfer 7 moet hierbij worden gez1en als de kwantificering voor de uitdrukking "een aantal resultaten", dat m.b.v. een
(grof) statlstisch onderzoek kan worden gerechtvaardigd. Name-lijk de kans dat 7 resultaten allen boven of onder het gemid-d lgemid-de e I '19gen lS, (l)n-12 = 64= 1,5%.]
De methode heeft als uitgangspunt dat indien het resultaat van een kontrolemonster binnen de kontrolegrenzen (= 95% betrouwbaar-heidsgrenzen) valt, dit resultaat juist is en ook de resultaten van de monsters van de patienten in deze serie juist (95% betrouw-baar) zullen zijn. In bijlage 11.1 wordt een iets uitgebreidere methode van Levey en Jennings besproken.
De Y~~E~~!~~ van het gebruik van een kontrolemonster zijn:
1. De samenstelling van het konstrolemonster liikt veel op die van de monsters van de patienten(16), zodat aan de analyse er van minder makkelijk grotere zorg wordt besteed.
.20.
2. Elk laboratorium kan door verschillende specifieke bepalings-technieken naast elkaar te gebruiken, het meest waarschijnlijke gehalte aan bestandde1en in het monster vastste11en
(16).
3. De methode kan gemakke1ijk met meerdere kontro1emonsters worden uitgebreid
(16).
4. Door een kontro1emonster meerdere keren per dag te ana1yseren kan de methode ook gebruikt worden om gegevens voor een
variantie-ana1yse te verkrijgen
(16).
5. De concentraties in het kontro1emonster kunnen zodanig worden veranderd dat de he1e range van de concentraties in de monsters van de patienten wordt bestreken. Dit is een kontro1e op de 1ineariteit van een methode van bepalen (17).
De volgende 2~~~~E~g zijn tegen de kontrolemonstermethode naar voren gebracht:
1. Doordat er van het kontro1emonster voor elk type bepa1ing per dag maar een resultaat beschikbaar komt, kan m.b.v. deze methode bij een afwijkend resultaat geen onderscheid worden gemaakt tussen toeva1lige en systematische fouten
(16).
De methode is in deze elementaire vorm dan ook weinig geschikt voor een kwa1iteitskontrole, omdat de inv10ed van toeva1lige fouten op een resu1taat per dag veel te groot 1S.
2. Vo1gens Amador
(16)
wordt in de literatuurgesuggereerd dat met deze methode de betrouwbaarheid van dag tot dag wordt gemeten. Volgens hem is dit echter geen juiste meting van de betrouw-baarheid van dag tot dag (= reproduceerbetrouw-baarheid), omdat:a) de betrouwbaarheid wordt beinvioed door niet-kontroleerbare faktoren, zoals verschillende analisten, het gebruik van ver-schillende apparatuur, variabele reagentia en het glaswerk; b) doordat per dag maar een resu1taat van een kontrolemonster
bekend wordt, is het niet mogelijk om de betrouwbaarheid en de nauwkeurigheid van bepalen op een dag vast te stellen. Aan de hand van onze definities van betrouwbaarheid en
reprodu-ceerbaarheid kom ik tot de konk1usie, dat de faktoren die in punt a) Z1Jn genoemd weI in onze definities voorkomen. Het bezwaar dat in punt a) naar voren wordt gebracht, is in onze
definities a1 ondervangen. (=reproduceerbaarhe
Deze definities hebben tot gevolg dat de
betrouwbaarhei~van
dag tot dag veel kleiner is dan de betrouwbaarheid op een dag (=herhaalbaarheid)omdat niet op eike dag dezeIfde faktoren van invioed z1Jn.•~1 •
Indien er afwijkingen in een methode van bepalen optreden, zoals verkeerde reagentia of fouten in de apparatuur, worden de resultaten op die dag beinvloed door een systematische fout.
Indien de volgende dag zo'n fout niet wordt gemaakt, konsta-teren ~e dat het resultaat van een kontrolemonster op de vorige dag door een toevallige fout is beinvloed.
3. De methode is niet gevoelig genoeg (18) om kleine systematische fouten op te sporen'.
Een systematische fout beinvloedt de nauwkeurigheid. Deze in-vloed kan echter zo klein zi;n dat het gemeten resultaat van het kontrolemonster niet buiten de waarschuwingsgrenzen valt. Eerst na een dag of zeven geeft de methode een eerste indikatie dat een verandering in de nauwkeurigheid van een bepaling is opgetreden. (zie punt c op bIz 19.)
Hoewel een kleine verandering in de nauwkeurigheid van een
bepaling nu niet direct grote gevolgen zal hebben, is het volgens Robinson (18) toch noodzakelijk dat zo'n verandering zo snel mogelijk wordt opgespoord en dat de oorzaak wordt weggenomen. De noodzaak van een snelle signalering van kleine systematische fouten kan echter ter discussie worden gesteld omdat:
1. de resultaten van het kontrolemonster nog steeds binnen de betrouwbaarheidsgrenzen liggen;
2. de invloed van deze fout op de resultaten van de patienten maar gering is.
4. De kontrolemonstermethode werkt de "bias"van analisten in de hand, d.w.z. de analisten passen de resultaten aan, omdat zij de samenstelling van het kontrolemonster kennen (14), (16),
(17), (32) Dit wordt in de hand gewerkt, doordat ze zelf de resultaten van het kontrolemonster op redelijkheid moeten beoordelen.
Bij meer geautomatiseerde bepalingen is dit niet meer mogeli;k, omdat de resultaten uitgeprint worden. Althans indien de analisten de print-out niet hoeven over te schrijven.
5. De commerciele kontrolemonsters zijn duur (17), (19).
6. De kontrolemonsters kunnen in het laboratorium onjuist worden aangemaakt en kunnen bovendien ti;dens het gebruik gaan af-wiiken.
1.2.3.2.
22.
~~~!!!~~!!~~~~~-~~~y~!!!gg~g.
1. Buttner (14) bespreekt in zijn publ~catLes een methode van kwaliteitskontrole, die vri;wel identiek is aan de boven beschreven methode van Levey en Jennings. Het enige verschil bestaat hierin dat gedurende enkele maanden in iedere serie hetzelfde onbekende kontrolemonster (een zelfgemaakte pool) wordt meegenomen. Buttner ziet als nadelen van deze methode:
1. weI een kontrole op de betrouwbaarheid maar niet op de nauwkeurigheid van een bepaling over een periode;
2. een beinvloeding van de resultaten door de analist , die de resultaten op een kontrolekaart noteert, blijft mogeliik. Met behulp van de volgende veranderingen probeert Buttner deze nadelen weg te nemen:
1. De eerste stap naar de kontrole van de nauwkeurigheid is een kontrolemonster te gebruiken waarvan de samenstelling aan de leiding van het laboratorium bekend is en eventueel variabel is.
2. Door van dit kontrolemonster een duplobepaling te doen, kan de nauwkeurigheid en de betrouwbaarheid in een serie worden bepaald. Hierbii maakt men gebruik van de gemiddelde- en de range-kontrolekaarten.
T.a.v. de eerst genoemde verandering wil ik het volgende op-merken:
Indien een kontrolemonster met een onbekende samenstelling
wordt gebruikt, kan na ~ 20 dagen het gemiddelde en de standaard-afwijking worden berekend. Aan de hand van deze gegevens
maakt men een kontrolekaart, waarop de toekomstige resultaten zullen komen. Op dat moment vormt het gemiddelde een maat voar de concentratie van een bestanddeel, m.a.w. de concentraties in het kontralemonster zijn bekend.
Het nadeel is dus dat voor een effektieve kontrole 20 dagen moet worden gewacht.
De tweede verandering die door Buttner wordt ingevoerd, brengt de oplossing vaor het probleem, dat met een resultaat per dag niets over de nauwkeurigheid en betrouwbaarheid van een type bepaling kan worden gezegd.
M.i. wordt door het gebruik van een kontrolemonster met een bekende samenstelling, waarvan een duplobepaling wordt gedaan, de methode van Buttner veranderd in een methode die voldoende
.23.
~s voor de kontrole van de nauwkeurigheid en de betrouwbaar-heid van een type bepaling.
Desondanks blijven er toch enkele nadelen:
a} De analisten kunnen, zolang het kontrolemonster voor hun herkenbaar is, bewust of onbewust de resultaten blijven beinvloeden;
b) De kritiek op de ongevoeligheid van de methode blijft van toepassing;
c) De punten 5 en 6 van de in punt 1.2.3.1 genoemde bezwaren gelden nu in nog sterkere mate.
2. Een andere uitbreiding van de kontrolemonstermethode geeft Tonks (20). Hij beschri;ft twee systemen (elk systeem heeft een verschillend kontrolemonster), die naast elkaar gebruikt moeten worden om tot een goede kwaliteitskontrole te komen: systeem 1.: De analist kent het kontrolemonster in iedere serie.
Hi; gaat zelf na of het resultaat ervan binnen de betrouwbaarheidsgrenzen ligt. Is dit niet het geval dan valt het onder zijn verantwoordelijkheid am de fout op te sporen.
systeem 2.: In elke serie zit nog een tweede kontrolemonster waarvan de analist de samenstelling niet kent. Een kwaliteitskontroleur berekent of het verkregen resul-taat buiten de betrouwbaarheidsgrenzen valt.
De analist kan weinig invloed uitoefenen op het resul-taat, vooral als er monsters met verschillende waarden worden gebruikt.
Tonks gebruikt voor het vaststellen van de kontrolegrenzen de variatiecoefficient.
Systeem 1 is meer gericht op het bijsturen van het analyseproces. Daarentegen is systeem 2 meer gericht op een variantieanalyse achteraf, omdat Tonks aanbeveelt om het gemiddelde en de stan-daardafwijking te berekenen van de resultaten van systeem 2. Met behulp van systeem 2 hoopt hi; bovendien een mogelijk bein-vloeding van de resultaten door de analisten te ontdekken. Vooral door de varieteit aan benodigde kontrolemonsters kost
systeem 2 veel meer tijd, geld en inspanning dan systeem 1. 3. Whitehead (9) stelt voor om twee soorten kontrolemonsters naast
24.
a) Een ~EQQ!~_~Q~~!~!' dat het laboratorium zelf kan maken door de resten van de monsters van patienten bij elkaar te voegen en te mixen.
Meest 91 wordt een voorraad voor ca 3 maanden (i.v.m. de houd-baarheid) aangeIegd. Het is een goedkope methode en het kost weinig tijd om een "pool" te verzamelen. Een nadeel van het poolmonster is, dat het niet zo goed houdbaar is als het com-merciele kontrolemonster, want meestal lopen een of meerdere waarden terug. Om de pool als kontrolemonster te kunnen ge-bruiken, wordt er eerst de samenstelling van bepaald.
Daarna wordt er in het begin van elke serie bepalingen een monster van de pool meegestuurd. De samenstelling van het poolmonster kan al of niet aan de analist bekend zijn. In het eerste geval kri;gt de analist snel een indruk of
een bepaling onder kontrole is.omdat hij de betreffende grenzen kent.
Het poolmonster kontroleert een bepaling op slechts een concentratie niveau.
Het gebruiken van een poolmonster vormt geen volledige kwaliteits-kontrole, vooral als er slecht een bepaling per ser1e wordt
gedaan (de kritiek van Amador op de methode van Levey en Jennings). Maar de analist kri;gt zo weI een eerste indikatie over de "reliability" van de bepaling.
b) Bovendien komt in elke serie een cornrnercieel kontr·~lemonster,
waarvan de samenstelling gevarieerd wordt. Hiermee kontroleert Whitehead de nauwkeurigheid en de betrouwbaarheid van een bepaling bi; diverse concentraties . De samens telling van dit monster 1S aan de analist onbekend, maar de plaats van het monster 1n de serie niet.
Door de variatiecoefficient te berekenen kunnen de resultaten van de verschillende monsters op een kontrolekaart worden getekend.
De kontrolekaarten van het poolmonster en het cornrnerciele monster zullen vaak, maar niet alti;d, dezeIfde informatie geven.
Overigens 1S Whitehead van mening dat deze twee systemen samen niet voldoende zi;n voor een goede kwaliteitskontrole, o.a. omdat de anal is ten de resultaten van de kontrolemonsters nog steeds iunnen beinvloeden. Hi; breidt zi;n systeem dan ook uit door de resultaten van het poolmonster op een cusumkaart
~ovendien berekent hi; de daggemiddelden en zet deze oak uit op cusumkaarten. Uit zi;n onderzoek bli;kt dat als de ana-listen geen waarde van het poolmonster zouden kennen, de
cusumkaart eerder een afwi;king ontdekte dan wanneer de waarde wel bekend was.
De methoden van Tonks en Withehead hebben als basis dat van beide kontrolemonsters in elke serie een monobepaling wordt gedaan. De afwijking van het gevonden resultaat t.o.v. het meest waarschi;nli;ke resultaat wordt als een percentage be-rekend en op een kontrolekaart uitgezet.
Het resultaat van het noolmonster geeft aan de analist nuttige informatie over het type bepaling waarmee hi; bezig is.
Met behulp van de resultaten van het commercie.le kontrolemon-ster wordt de bepaling officieel gekontroleerd.
Whitehead past daarnaast nag andere methoden toe omdat dit systeem nag niet goed funktioneert. Een van de oorzaken is m.i. dat er van de kontrolemonsters slechts een monobepaling wordt gedaan. Bijvoorbeeld, een kleine systematische fout wordt vrijwel steeds gemaskeerd door een grote(re) toevallige fout. Echter bij een duplobepaling wordt de invloed van toevallige fouten gereduceerd waardoor een systematische fout eerder ontdekt kan worden.
4. De diverse onderzoekers (9), (16), (20) maken bi; het konstrueren van kontrolekaarten steeds meer gebruik van de variatiecoefficient
(V.C.) (zie bi;lage 1.4) inplaats van de standaardafwi;king( s). Het voordeel van het gebruik van de variatiecoefficient 1S een
uniformiteit in het kontrolesysteem:
a) De verschillende methoden voor een type bepaling kunnen,
k 1 .. .. .
00 a z11n de eenheden of de normal ranges n1et hetzelfde~
gemakkeliik met elkaar vergeleken worden.
b) De diverse typen bepalingen kunnen met elkaar vergeleken
...
-worden.
c) De resultaten van de verschillende kontrolemonsters kunnen indien de concent~aties dicht bi; elkaar liggen, op ~~n
kontrolekaart worden getekend .
...
de (klinische) normal range 1S die range)waarbinnen de resultaten van een type bepaling uit de monsters van gezonde mensen vallen .
• • Tonks (20) geeft hier een andere naam aan de variatiecoefficiens
1.2.3.3
26.
Whitehead (9) heeft uit ervar1ng vastgesteld dat voor een
poo1monster de 2,5 V.
c:-
en voor een commerciee1 kontro1emonster de 2 V.C.- grenzen de optima1e waarschuwlngsgrenzen', zi;n. Van het regu1taat van het kontro1emonster wordt hiervoor deafwijking in procenten berekend en verge1eken met de boven-staande grenzen.
Amador (16) konkludeerdedat met een kleine V.C. gemakkeli;k fouten kunnen worden ontdekt, terwi;l met een grote V.C. de
foute~ gemakkeli;k kunnen worden gemaskeerd.
~~!~~~~g_~!~_g~~~~~~E~_~!ig_~E_~~_~E~gg~~_~~g_~~E!~~~E~!!gg~g~
In 1.2.3.1. en 1.2.3.2. werd van elk kontro1emonster in elke serie slechts een bepa1ing gedaan.lndien in elke serievan een kontrolemonster eenduplobepa1ing wordt gedaan, is het mogeli;k om met behulp van deze
twee resu1taten a1 iets te zeggen over de variatie binnen een serie en binnen een dag.
1. Amenta (22) heeft de techniek van een variantieanalyse ("Analysis of Variance" = ANOVA) beschreven. Een k\.7aliteitskontroleprogramma dat gebruik maakt van de variantieana1yse, bestaat uit vier
stappen:
1. dageli;ks worden twee kontrolemonsters op een random manier
de gep1aatst ( ' . I I per dag is);
1n ser1e 1nd1en er een ser1e
2. op de verzamelde data,(b.v. per maand, me t een minimum van 25 paren resultaten) wordt een variantieanalyse (ANOVA) gedaan; 3. afgeleid van de ANOVA worden iedere maand kontrolekaarten
gemaakt voor zowel het gemiddelde (~.) als voor de range (R); 4. indien nodig kunnen nog aanvullende kontroles worden gebruikt. Met deze methode worden per maand de diverse delen van de vari-atie in elke bepaling effektief gemeten: de drift in de methode, de variantie van dag tot dag en de variantie binnen een ser1e. Ret grote voordeel van de variantieanalyse is, dat duideli;k wordt waar de verbeteringen in de methode van bepalen moe ten worden aangebracht. 20 duidt een grote van dag tot dag variantie op een slechte standaardisering van een methode, terwi;l een
grote~~
(variantie t.g.v. de positie in een serie) op driftin de methode wi;st (in de periode die een serie duurt). De tot ale gegevens van een maand kunnen bij het begin van de volgende maand voe bijsturing worden gebruikt.
Als basis van de methode van Amenta kunnen de formules van Youden (91)
worden beschouwd. Hij geeft namelijk de techniek weer waarmee m.b.v. twee monsters A en B de toevallige en systematische fouten van elkaar kunnen worden gescheiden. Amenta heeft hierop verder voortgebouwd met het ontwikkelen van de ANOVA-methode.
2. Heggen (23)heeft een kontrolesysteem ontworpen waar1n zowel een kontrolemonster als de monsters van patienten een rol spelen.
Zijn uitgangspunten zi;n:
a) Van een type bepaling worden per dag meer dan twee ser1es gedaan;
b) De resultaten moeten niet al 6
a
8 uur na het nemen van de~onsters gerapporteerd hoeven te worden.
De benodigde materialen zi;n een "pool" monster (vaak een com-mercieel kontrolemonster) en "split samples", waarvoor enkele monsters van patienten worden gebruikt (de samenstelling is hiervan onbekend).
In wezen komt deze methode erop neer dat de duplobepaling in een andere serie wordt gedaan. Voor een nadere uitleg zie bi;lage
II .3.
Deze methode, door Heggen opgezet voor een autoanalyzer, geeft behalve een waarschuwing dat er iets fout gaat, oak een indikatie wat er fout gaat, nameli;k:
- Valt de gemiddelde range (=R) buiten de waarschuwingsgrenzen, dan treedt drift op in het autoanalyzersysteem en moet hiervan de oorzaak worden opgespoord.
- Valt het gemiddelde van de dag (=x) buiten de grenzen, dan: a. is er iets fout gegaan in de handelingen v66r de bepaling
op de autoanalyzer, bv. het gebruik van verkeerde reagentia, de verkeerde temperatuur of stolsel;
b. of weI zit in de apparatuur een systematische fout. 3. Voor- en nadelen van de methoden van Amenta en Heggen zijn:
1. De methode van Heggen eist veel meer tijd (extra bepalingen en rekenwerk), en meer oplettendheid dan de methode van Amenta, die na de introduktiefase weinig extra tijd vergt;
2. Bij de methode van Amenta 1S een tweemaal zo grote hoeveelheid kontrolemonsters nodig, terwijl de methode van Heggen van enkele patienten een extra hoeveelheid monsters vraagt vanwege de duplo-bepaling;
3. De methode van Amenta bepaalt de variatie in een serie en tussen dagen, terwijl Heggen de variatie tussen de series bepaalt. Indien bv. in een serie door een systematische fout aIle resultaten te
1.2.3.4.
"-u.
hoog zijn, wordt dit met de methode van Amenta onmiddellijk duidelijk op de kontrolekaart voor de gemiddelden. Bij de methode van Heggen wordt de invloed van deze (hoge) serie op de kontrolekaarten voor de gemiddelden en de range gedeeltelijk gecamoufleerd door de andere series. De methode van Amenta lijkt ons daarom gevoeliger voor het ontdekken van~_outen;
4. De methode van Heggen is aIleen toepasbaar voor grote laboratoria waar per type bepaling meerdere ser1es op autoanalyzers worden gedaan. Voor laboratoria waar nog veel handbepalingen worden uitgevoerd, is deze methode minder geschikt;
5. Een voordeel van beide methoden is, dat zodra een fout gesigna-leerd wordt, meer doelgericht gezocht kan worden naar de oorzaak; 6. Een ander voordeel van de methode van Amenta is dat de
verschil-lende varianties over een aantal maanden vergeleken kunnen worden. Hieruit kunnen konklusies worden getrokken over de
standaardisering van een methode, de werking van de reagentia, enz;
7. In vergeli;king met de kontrolekaarten die Levey en Jennings gebruiken (zie bi;lage 11.1) hebben de kontrolekaarten van
Amenta nauwere grenzen, omdat deze grenzen gebaseerd zijn op een gedeelte van de variantie en niet op de totale variantie.
Konklusies.
1. Het gebruiken van een poolmonster als kontrolemonster heeft ekonomische voordelen boven een commercieel kontrolemonster, terwi;l de effektiviteit van een "pool" niet of niet veel minder is. Hierbij moet worden opgemerkt, dat van een noolmonster aller-eerst nog de concentraties moeten worden bepaald voordat een poolmonster als kontrolemonster kan worden gebruikt, terwijl de
concentraties van het commerciele kontrolemonster al bekend maar niet absoluut hoeven te zijn. Van het poolmonster zijn een 25-tal resultaten nodig om het gemiddelde te bepalen. Dit kost tijd
(bv. 1 week) en bovendien zijn er de kosten van deze 25 extra bepali bepalingen.
Maar m.i. is het commerciele kontrolemonster uiteindelijk toch duurder in het gebruik, vanwege de hoge koopprijzen.
Het poolmonster wordt daarom aanbevolen voor een eerste (maar zeker niet enige:) kontrole op een bepaling. Bij de samenstelling van een pool moet er met name worden geIet, dat de monster van patienten die een bijzondere ziekte hebben niet gebruikt mogen worden. Vandaar dat men in het laboratorium soms wat huiverig
is om poolmonsters te gebruiken, omdat met een verkeerd samengestel pool foutieve resultaten kunnen worden verkregen.
1 .2.4
29.
2. Het poolmonster wordt naast het commercieel kontrolemonster steeds meer als een tweede kontrolesysteem voorgesteld. Dit monster wordt daartoe in het begin van een serie geana-lyseerd en het resultaat geeft aan de analist een indikatie van de "reliability" van de bepaling.
3. Het uitvoeren van duplobepalingen van een kontrolemonster wordt aanbevolen.
Indien er per dag maar een resultaat van een kontrolemonster be-schikbaar komt, kan geen onderscheid worden gemaakt tussen de invloed van toevallige en systematische fouten. Er kan dus niet gekontroleerd worden of een bepaling onnauwkeurig of onbetrouw-baar is.
Een goed kontrolesysteem eist dat er een duplobepaling van het kontrolemonster moet worden gedaan, waarbii het kontrole-monster gespreid in de serie voorkomt.
4. Ook wordt aanbevolen om van tenminste een kontrolemonster de samenstelling en eventueel zelfs de identiteit voor de analisten geheim te houden. Deze geheimhouding is nodig om een mogeliike beinvIoeding van de resultaten door de anal is ten te voorkomen. 5. Verder heeft het vaststellen van de betrouwbaarheidsgrenzen aan
de hand van de variatiecoefficient voordelen boven het gebruik van de standaardafwiiking.
6. Het optekenen van resultaten op een cusumkaart Iijkt voordelen te bieden boven een gewone kontrolekaart (zie verder bIz. 35~.
7. Statistische technieken zoals een variantieanalyse, vormen een waardevolle uitbreiding van de kwaliteitskontroletechnieken die thans worden gebruikt (geven een gedifferentieerder beeld).
~~_~~gg~~i~~~!~~~:~~!~~~~~
Vanaf circa ]963 wordt in diverse laboratoria naast de methode van de kontrolemonsters een andere methode toegepast, die eveneens uit de industrie ~s overgenomen. Bij deze methode wordt gebruik gemaakt van aIle resultaten, die voor een type bepaling aan de monsters van patienten zi;n verkregen.
De uitgangspunten van alle nu te bespreken methoden ziin:
a) De (statistische) karakteristieken van de patientenpopulatie blijven stabiel;
b) De patientenpopulatie blijft voldoende homogeen;
1.2.4.1
1.2.4.2
30.
de verdeling van de resultaten op een dag normaal is, zolang de bepaling onder kontrole blijft.
De methoden die gebruik maken van aile resultaten op een dag, onderscheiden zich van elkaar doordat het daggemiddelde op ver-schillende manieren wordt berekend en gebruikt.
De eerste methode is gebaseerd op een gemiddelde dat wordtberekend van (vrijwel)Cllle resultaten die van een type bepaling op
een dag zijn verkregen.
Op deze methode zijn een aantal variaties:
a) Whitby (2) berekent het gemiddelde van aile (minimaal 30) resultaten op een dag. Dit gemiddelde wordt uitgezet op een cusumkaart.
b) De "clinical specimens method" van Hoffman en Waid (24).' Zij berekenen van 500 of meer resultaten het gemiddelde (u) en de standaardafwi;king (s), waarmee de waarschuwingsgrenzen op een kontrolekaart worden vastgelegd (u± 2s). Vervolgens wordt van elke 50 achter elkaar volgende resultaten het gemid-delde op deze kaart uitgezet. De bepaling is niet meer onder kontrole, zodra een gemiddelde buiten de waarschuwings-grenzen valt.
c) De "truncation limits"-methode van Lewis en Dixon (25) en Whitehead (9).
Lewis en Dixon elimineren eerst de extreme resultaten die buiten de "truncation limits" (afknottingsgr~enzen)!_ liggen. Van de overgebleven resultaten wordt het gemiddelde en de standaard-afwijking berekend. Het gemiddelde wordt uitgezet op een cusumkaart, nadat het gekorrigeerd is naar het percentage poliklinische patienten van die dag (zie ook pag 34)
De "number plus" methode,geintroduceerd door Hoffman en Waid (26), 1S gebaseerd op de veronderstelling, dat het deel van de klinische resultaten dat groter is dan de modus, elke dag vrij konstant
blijft, zolang de bepaling onder kontrole is. In bi;lage 11.4 staat aangegeven hoe deze methode werkt.
De "number plus" methode wordt 1n de literatuur door diverse onder-zoekers zeer bekritiseerd, omdat met de methode slechte resultaten zijn behaald.
1.2.4.3
1.2.4.4
31. .
De "average-of-normals"11lethode 1S eveneens door Hoffman en
Waid ontwikkeld (17),(27). Deze methode is erg eenvoudig:
a) Aan het eind van iedere dag wordt het gemiddelde berekend van aIle resultaten van een type bepaling die binnen de "normal range" liggen.
De "normal range" van een bepaling wordt gedefinieerd als: De range waarbinnen (vrijwel) aIle resultaten van gezonde en een deel van de resultaten van zieke mensen vallen. Dit
1S overigens een vage definitie.
b) Dit gemiddelde wordt OP een kontrolekaart uitgezet. Indien het gemiddelde buiten de kontrolegrenzen komt te liggen is de bepaling niet meer onder kontrole. In bi; lage II. 5 wordt de biologische basis, het vaststellen van de normal range en de kontrolekaart voor deze methode besproken.
Bij het vaststellen van de normal range is als uitgangspunt gekozen, dat de frequentieverdeling van aIle resultaten op een dag bij be-nadering een normale verdeling vormt. In de literatuur is tegen deze veronderstelling fel geageerd. Diverse onderzoekers (5),(28) tonen aan dat deze veronderstelling voor een aantal bepalingen zeker niet geldt. Ook mijn praktische toepassing van de A.O.N. methode
(zie 2.1.4.2) levert een soortgeli;k resultaat op. Met name vormen de resultaten van de glucose en de ureum-bepaling geen normale verdeling.
De A.O.N. methode kontroleert de nauwkeurigheid van een type bepaling. Zij geeft aan (althans volgens Hoffman) dat er door een
systematische fout, een "shift" (= "a;ump which persist"(29» in de resultaten is opgetreden, zodra,.een of meer gemiddelden buiten de kontrolegrenzen vallen. Met behulp van het beeld van de kontrolekaart over een bepaalde periode kan een eventuele trerid
in de resultaten worden ontdekt.
Bovendien kan men dan afleiden of een type bepaling een stabiel of instabiel karakter heeft.
~~_~22!=_~g_g~~~!~g_~~g_~~_~~gg~~!~~~!~~g=~~!b2~~g·
De voornaamste ~22!~~!~g van de daggemiddelden-methoden zi;n:
1. Aangezien er geen extra monsters worden geanalyseerd. zi;n er ook geen extra uitgaven nodig om kontrolemateriaal te verkri;gen
(9), (27).
2. Deze methoden kontroleren de hele procedure in een klinisch-chemisch laboratorium, vanaf het verzamelen van de monsters
tot en met het berekenen van de resultaten van de analyses (27), (29), (9). Dpgemerkt dient te worden dat aIleen sys-tematische fouten worden ontdekt.
3. Volgens Hoffman (27) en Whitehead (9) ontdekken de daggemiddelden-methoden (kleine) systematische fouten die niet of pas later
door de kontrolemonstermethode worden ontdekt.
4. De analisten kunnen de resultaten van de monsters niet zodanig aanpassen dat ook het uiteindelijke kontroleresultaat ineen bepaalde richting wordt g~pouseyrd. Dit is een punt, dat veel onderzoekers als· een groot nadeel van de kontrolemons termethode zien. omdat
door een anticipatie van de analisten dezemet~ode een groat deel van zijn signalerend vermogen verliest.
De daggemiddeldenmethoden hebbenals voornaamste ~~~~1~~~
la.Volgens Amador (5) wordt aan het uitgangspunt dat de patienten-populatie homogeen en stabiel is, in de prakti;k niet voldaan. Evenmin zijn de verdelingen van de resultaten voor aIle type bepalingen normaal • Uit zijn onderzoek moet dan ook bli;ken dat de A.D.N. methode veel minder geschikt is om fouten te ontdekken die aIle resultaten beinvloeden, dan de kontrolemonstermethode. Helaas heeft Amador zi;n onderzoek gebaseerd op slechts twee
typen bepalingen (namelijk glucose en S.C.D.T.) waarvan, althans zeker voor glucose, bekend is dat de verdeling van de resultaten scheef is. Hierdoor is aan een van de uitgangspunten van de A.D.N.-methode niet voldaan, waardoor hi; in feite de
A.O.N.-methode niet mocht toepassen. Zi;n konklusies zijn m. i. dan ook zeker niet algemeen geldend, hetgeen door het onderzoek in 2.1. nog eens wordt aangetoond.
lb. Whitehead (9) neemt de kritiek van Amador gedeelteli;k over. Volgens hem worden de beperkingen van de daggemiddelden-methoden voornamelijk opgelegd door! onvermijdbare variaties in de
ziekenhuispopulatie.
lc.Behalve Amador vinden ook Caraway (4), Kligariff (30) en Owen (31) dat de gevoeligheid van de A.D.N.-methode, en Van Peenen (32) en Frankel (19) dat de gevoeligheid van de "mlmber plus" methode geringer is dan de gevoeligheid van de kontrolemonster-methoden. Onder de gevoeligheid van een methode verstaan zi;: de geschiktheid van een methode om de fouten, die in en random de procedure van bepalen optreden, te ontdekken.
Daarbij mag het niet te vaak voorkomen, dat er geen of een vals waarschuwingssignaal wordt gegeven.
1.2.4.5
Id.Het kernpunt
van
de kritiek, met name op de methoden van Hoffman en Waid, vormt de veronderstelling dat de verdeling van de resultaten op een dag per type bepaling ongeveer normaal~s. Volgens de kritici is dit lang niet alti;d het geval, hetgeen meestal voor 1 of 2 bepalingen wordt aangetoond,
Uit mijn onderzoek blijkt echter dat aIleen de resultaten van de ureum en de glucose-bepaling (geheel volgens verwachting) niet normaal zijn verdeeld. Daarentegen waren de resultaten van kalium, fosfaat, calcium, natrium, totaal eiwit en chloride weI normaal verdeeld.
Whitehead konkludeert dat het een algemene reaktie is am ver-anderingen in het daggemiddelde te wijten aan verver-anderingen in de patientenpopulatie. Volgens hem heeft de ervaring echter geleerd, dat zulke veranderingen over het algemeen te wijten zijn aan veranderingen in de analytische techniek.
2. Voor het berekenen van een gemiddelde zi;n per dag een aantal resultaten nodig. Lewis en Dixon (25) hebben experimenteel
vastgesteld, dat voor de meeste typen bepalingen per dag minimaal 25-35 resultaten nodig zijn om een gemiddelde te berekenen.
Daarentegen acht Hoffman zijn A.O.N.-methdde al toepasbaar, zodra het gemiddelde van 10 resultaten kan worden berekend.
In elk geval blijkt hieruit dat de daggemiddelden-methoden niet voor aIle typen bepalingen toepasbaar ziin vanwege het benodigde aantal resultaten.
3. Een daggemiddelde kan pas aan het eind van de dag worden berekend, zodra aIle resultaten bekend zijn.
4. De kontroleinformatie komt aIleen bij een punt (dicht) bij het gemiddelde van de normal range beschikbaar (27).
5. Het berekenen van een gemiddelde brengt extra administratief werk met zich mee, waardoor het gebruik van een komputer am praktische redenen noodzakelijk wordt.
Konklusies
De daggemiddelden-methoden worden over het algemeen beschouwd als een aanvullend kontrolesysteem op de methoden (9), (14), (20) met een kontrolemonster. Met behulp van deze methoden worden soms fouten ontdekt, die met een kontrolemonster niet ontdekt worden (9). Voor een aantal bepalingen, met name die waarvan de resultaten
niet al te ver uit elkaar lopen, is het daggemiddelde aIleen al voldoende voor de kontrole van de kwaliteit.
I.2.5
1.2.5.1
Voor sommige van deze bepalingen levert deze methode zelfs betere resultaten op dan het gebruik van een kontrolemonster (zie onder 1.2.5.1). De bovenstaande opmerkingen gelden met name voor de A.O.N.-methode en de A.O.N.-methode van Lewis en Dixon.
Deze konklusie t.a.v. de A.O.N.-methode wordt door Leynse ~n zijn eer-der genoemd intern rapport volledig oneer-dersteund.
Indien gebruik gemaakt kan worden van de komputer, kunnen enkele na-delen gereduceerd worden:
diabetes- en dialysepatienten en eventueel nog andere patienten kunnen gemakkelijk buiten de berekeningen worden gelaten;
- de komputer kan onmiddellijk na de laatste analyse met de
bereke-n~ngen beginnen;
- indien gewenst, kan met behulp van de komputer een verdeling ge-transformeerd worden naar een normale verdeling.
Enkele kenmerken van de daggemiddelden-methoden zijn:
I. Met de daggemiddelden-methode wordt op de eerste plaats de nauw-keurigheid gemeten;
2. Om deze methoden te kunnen toepassen moeten per type bepalingen een aantal resultaten beschikbaar komen (per serie minstens 10
a
30 resultaten).Daarom kunnen deze methoden slechts voor een aantal bepalingen worden toegepast;
3. De daggemiddelden-methoden zijn vooral toepasbaar voor bepalingen, waarvan de pesultaten van gezonde mensen weinig spreiding
ver-tonen.
4. Het maken van een cusumkaart van de daggemiddelden verdient aanbeveling.
Enkele aantekeningen bij de methoden voor kwaliteitskontrole.
~~g_~~Eg~!!1!!gg_!~~~~g_~~_!2~!E21~~2g~!~E:_~g_~~_~~gg~~!~~~!~~g:~~!b2~~g_
Lewis en Dixon (25) hebben de gevoeligheid van de beide methoden met elkaar vergeleken. Onder de gevoeligheid (r) van een methode wordt verstaan:
De mate waarin een verandering in de nauwkeurigheid van een bepaling (dA) een verandering in de kontrolegrootheid (dQ) (daggemiddelde 6f resultaat van een kontrolemonster) tot gevolg heeft. In formule:
r=
