Children with severe acute malnutrition
New diagnostic and treatment strategies
Bartels, R.H.
Publication date
2018
Document Version
Other version
License
Other
Link to publication
Citation for published version (APA):
Bartels, R. H. (2018). Children with severe acute malnutrition: New diagnostic and treatment
strategies.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
neDeRlAnDSe SAMenVATTInG
Wereldwijd stierven er het afgelopen jaar dagelijks 15000 kinderen onder de vijf jaar oud. (1) Bijna de helft (45%) van dat aantal sterfgevallen was gerelateerd aan of veroorzaakt door ondervoeding.(2,3) Er bestaan verschillende vormen van ondervoeding, maar de ernstigste vorm is ‘acute, ernstige ondervoeding’; ‘severe acute malnutrition’, in de rest van dit stuk aangeduid als ‘SAM’. Wereldwijd zijn er 17 miljoen kinderen van onder de vijf jaar oud met deze vorm van ondervoeding.(4) Er bestaan twee fenotypisch verschillende vormen van SAM; met en zonder oedeem (zwelling):
- Niet-oedemateuze SAM/marasmus: een gewicht naar lengte <-3 standaard deviatie (SD), of een bovenarmomtrek van <115mm.
- Oedemateuze SAM/kwashiorkor: de aanwezigheid van bilateraal oedeem. - Marasmic kwashiorkor: een combinatie van de twee.
Kinderen met SAM worden in principe buiten het ziekenhuis behandeld, tenzij ze ‘complicated SAM’ hebben. Dat betekent dat ze, behalve ernstig ondervoed, acuut ziek zijn, geen voeding tolereren, vaak ook andere ziektes hebben (bijv. Humaan Immuun-deficiëntie Virus (HIV), Tuberculose, diarree etc.) en opgenomen moeten worden in het ziekenhuis op een voedingsrehabilitatie unit (NRU) voor intensieve behandeling. Deze bestaat o.a. uit het stabiliseren van het kind, het behandelen van infecties en het heel voorzichtig aanbieden van voeding in aangepaste laag-calorische vorm.
Op dit moment bestaan er wel richtlijnen, opgesteld door de wereldgezondheidsorgani-satie (WHO), hoe kinderen met (complicated) SAM het beste kunnen worden behandeld, maar ondanks het naleven van deze richtlijnen, sterft nog steeds een onacceptabel hoog aantal kinderen (tot wel 35%) met complicated SAM.(2,3,5–8)
Het ziektebeeld van het kind met SAM is enorm complex, betreft meerdere organen en mechanismen en is in zijn geheel nog altijd niet compleet ontrafeld. Dat belemmert het ontwikkelen van de ideale behandeling van kinderen met SAM.
Het doel van dit proefschrift is om diagnostiek en behandeling van kinderen met compli-cated SAM te verbeteren, middels het verkrijgen van beter inzicht in dit ziektebeeld en het exploreren van nieuwe behandelingsstrategieën.
In dit proefschrift zijn de resultaten beschreven van twee interventiestudies en twee ob-servatiestudies, uitgevoerd op de ‘Moyo’ NRU van het Queen Elizabeth Central Hospital in Blantyre, Malawi, en een systematisch literatuuronderzoek.
SAM en de exocriene Pancreas
In de eerste drie hoofdstukken onderzochten wij de relatie tussen exocriene pancre-asinsufficientie (EPI) en SAM in kinderen en de prevalentie en behandeling van EPI in kinderen met complicated SAM.(6,9,10)
EPI leidt tot verstoorde digestie (vertering) vanwege de centrale rol die de exocrience pancreas (alvleesklier) speelt bij de vertering van voeding. EPI kan diarree veroorzaken, een complicatie die veelvuldig voor komt bij kinderen met SAM en die de kans op sterven verhoogt.(11–13) EPI kan worden behandeld door het suppleren van pancreasenzymen middels pancreatic enzyme replacement therapy (PERT).(14,15) De relatie tussen EPI en ondervoeding bij kinderen was al eerder beschreven, maar het was nooit duidelijk of EPI nu leidt tot ondervoeding of andersom. Eerdere studies, voornamelijk uitgevoerd tussen 1940 en 1980, suggereerden dat kinderen met SAM daarbij ook EPI hadden.(16–27) Tegelijkertijd was het ook al bekend dat kinderen met EPI als gevolg van een andere onderliggende ziekte (bijv. Cystische fibrose (CF)), een toegenomen risico hebben op on-dervoeding.(28–30) Om erachter te komen of EPI nou leidt tot ondervoeding of anders-om, hebben wij een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. Dit staat beschreven in hoofdstuk 2. We hebben meerdere wetenschappelijke databanken doorzocht naar
artikelen die over EPI en ondervoeding bij kinderen rapporteerden. Negentien studies werden er geïncludeerd en vervolgens onderverdeeld in twee groepen: tien studies die patiënten met EPI beschreven, waarbij ondervoeding werd geconstateerd. Deze studies waren allemaal uitgevoerd in cohorten met patiënten met een onderliggende ziekte die leidt tot EPI (nl. CF, chronische pancreatitis, HIV, Shwachman-Diamond syndroom en coeliakie). De andere negen studies betreffen studies over ondervoede kinderen die ook EPI bleken te hebben. Deze studies zijn bijna allemaal uitgevoerd in ontwikkelingslanden/ landen met beperkte middelen. De geïncludeerde studies werden gepubliceerd tussen 1952 en 2016 en zijn enorm heterogeen wat betreft kwaliteit, onderzoeksdesign, defini-ties voor EPI en ondervoeding en uitkomstmaten (waarbij technieken werden gebruikt die niet volgens de huidige Gouden Standaard zijn). Deze heterogeniteit belemmerde ons in het uitvoeren van kwantitatieve analyses en beperkte ons in het trekken van sterke conclusies. EPI werd gelinkt aan ondervoeding, maar deze link werd in het merendeel van de studies niet verder onderzocht of verklaard. We hebben geconcludeerd dat er voldoende bewijs is van een associatie tussen EPI en ondervoeding. Maar we konden niet bevestigen of er ook een causaal verband bestaat tussen de twee.
Om dit verband beter te kunnen onderzoeken in de toekomst, zijn er meer longitudinale studies nodig, die de standaard definities hanteren en de huidige Gouden Standaard-technieken gebruiken. Echter, een probleem van nieuw onderzoek zal zijn, dat het niet mogelijk is een placebo-groep te gebruiken, waarbij kinderen met EPI als gevolg van onderliggend lijden geen medicamenteuze behandeling ontvangen. Deze behandeling behoort tot de standaardbehandeling van deze patiënten en het zou onethisch zijn om ze die te onthouden. Omdat kinderen met complicated SAM (en daarbij EPI) een enorm kwetsbare groep vormen, waarvoor huidige behandeling tekortschiet, wilden wij ons focussen op deze groep en onderzoeken of de medicamenteuze behandeling van EPI met PERT ook bij deze patiëntengroep klinisch effect zou hebben.
Voordat we dit konden onderzoeken moesten we vaststellen wat de prevalentie van EPI is bij kinderen met complicated SAM. We hebben de pancreasfunctie onderzocht bij Malawiaanse kinderen met complicated SAM, dit staat beschreven in hoofdstuk 3. We
hebben 89 kinderen, die opgenomen lagen met complicated SAM, geïncludeerd in deze studie en hun pancreasfunctie bepaald aan de hand van een specifieke en sensitieve pancreasmarker, Fecal Elastase-1 (FE-1). Daarnaast hebben we ook hun serum trypsi-nogeen en amylase levels gemeten. Deze enzymen komen vrij bij beschadiging van de pancreascel en dienden als markers voor pancreasinflammatie.(31,32)
Bij opname vonden we EPI bij 92.2% van de patiënten en ernstige EPI bij 76.6%. De prevalentie van EPI was significant hoger en ernstiger bij kinderen met kwashiorkor, vergeleken met kinderen met marasmus. Ondanks dat we gedurende de opname enige verbetering van de pancreasfunctie constateerden aan de hand van stijgende FE-1 le-vels, normaliseerde deze niet. Hiernaast vonden we verhoogde levels van trypsinogeen en amylase, wat suggereert dat kinderen met SAM ook pancreasinflammatie hebben. Mortaliteit in het hele studiecohort was 15.7%, waarbij er een significant groter aantal kinderen met marasmus stierf dan met kwashiorkor. Daarentegen vonden we geen ver-schil in mortaliteit tussen de kinderen met en de kinderen zonder EPI.
We concludeerden dat de prevalentie van EPI bij kinderen met complicated SAM aanzienlijk hoog is, vooral bij kinderen met kwashiorkor en dat bij deze kinderen ook biochemische tekenen van pancreasinflammatie, zoals wordt gezien bij pancreatitis, veel voorkomen.
We kunnen het interessante verschil dat we vonden in de prevalentie en mate van EPI tussen de twee verschillende fenotypes van complicated SAM (oedemateus en niet-oe-demateus), niet uitleggen, maar er wel over speculeren. Eén van de mogelijke verklarin-gen zou kunnen zijn dat deze twee verschillende fenotypes ook compleet verschillende entiteiten zijn. Het is goed mogelijk dat het advies van de WHO om deze twee verschil-lende vormen van SAM op eenzelfde manier te behandelen, in de toekomst verandert wanneer er meer bewijs is dat deze twee vormen inderdaad ook pathofysiologisch van elkaar verschillen. Vorige eeuw, in de jaren tachtig, werd er middels post-mortem ana-lyses al aangetoond dat leverpathologie van de twee fenotypische vormen van elkaar verschilt.(27) Het zou zeer interessant zijn om deze post-mortem studies te hervatten en om, gebruikmakend van de moderne technieken, de bouw en functie van de pancreas te onderzoeken. Hierdoor zouden we de in hoofdstuk 3 gevonden verschillen mogelijk kun-nen begrijpen en daardoor hopelijk nieuwe, fenotype-specifieke behandelingen kunkun-nen ontwikkelen. De reden dat we geen verschil vonden in klinische uitkomst tussen kinderen mét en zonder EPI in ons cohort, is zeer waarschijnlijk het kleine aantal kinderen zonder EPI (n=6). Het zou interessant zijn om de verschillen in klinische uitkomst, zowel op korte als op lange termijn, van ondervoede kinderen mét en zonder EPI verder te onderzoe-ken en ze te vergelijonderzoe-ken met een controlegroep, door middel van het onderzoeonderzoe-ken van
gezonde Malawiaanse kinderen. Dit zou beter inzicht kunnen geven in de onderliggende pathofysiologie en in de wijze waarop de exocriene pancreas is gerelateerd aan klinische uitkomst.
Vervolgens wilden we de mogelijke voordelen van behandeling met PERT bij kinderen met complicated SAM onderzoeken. In hoofdstuk 4 presenteren we onze bevindingen
van een gerandomiseerde gecontroleerde studie van 90 kinderen met complicated SAM. Alle kinderen in de studie kregen standaard zorg, volgens de WHO en Malawiaanse richtlijnen.(33,34) Kinderen in de interventiegroep, kregen daarnaast ook PERT gedu-rende 28 dagen. De primaire uitkomstmaat was gewichtstoename (%) en de secundaire uitkomstmaten waren pancreasfunctie (bepaald door FE-1 levels), duur van de zieken-huisopname, mortaliteit en mate van verteringsfunctie, gemeten middels het bepalen van fecale vetzuur ‘split-ratios’. Deze split-ratios kunnen weergeven of er sprake is van falende vetzuurafbraak (hoge proportie van triglyceriden in het totaal aantal vetzuren) en/of falende absorptie (hoge proportie van vrije vetzuren in het totaal aantal vetzuren). (35)
Het gewicht van de kinderen die PERT kregen, nam niet méér toe dan dat van de kinderen die dat niet kregen. Overeenkomstig met onze bevindingen in hoofdstuk 3 vonden we bij opname een hoge prevalentie van zowel EPI (83%) als van ernstige EPI (69%) in het hele cohort. Gedurende de 28 dagen van de studie, was er wel verbetering van de pancreas-functie maar geen normalisatie, ongeacht de behandelgroep (PERT-groep of controle-groep). Ook nu vonden we, vergeleken met kinderen met marasmus, bij kinderen met kwashiorkor een hogere prevalentie en ernstigere mate van EPI en een verminderde verbetering van pancreasfunctie. Na 28 dagen van voedingsrehabilitatie had, ongeacht de behandelgroep, 68% van de studiepatiënten nog steeds EPI en 46% ernstige EPI. Op-nameduur was niet verschillend tussen de behandelgroepen, alhoewel een competitieve risicoanalyse liet zien dat op elke opnamedag kinderen die PERT kregen een significant hogere kans hadden om ontslagen te worden dan de kinderen in de controle-groep. Een andere belangrijke bevinding was dat de mortaliteit, die in het gehele cohort 27.8% was, significant lager was in de PERT-groep. In de PERT-groep stierven 8 kinderen (18.6%) en in de controle-groep 17 (37.8%). Tenslotte stelden we vast dat kinderen die gedurende de opname dood gingen, bij opname significant lagere split-ratios hadden dan kinderen die overleefden. Dit impliceert dat een marker van verminderde vetdigestie is geassocieerd met mortaliteit.
We concludeerden dat PERT de gewichtstoename van kinderen met complicated SAM niet verbetert, maar wel de ontslagsnelheid verbetert en geassocieerd is met lagere mortaliteit.
Deze drie hoofdstukken samen, leverden nieuwe, diepgaande inzichten op in de rol van de pancreas in kinderen met complicated SAM. We hebben aangetoond dat ondanks het behandelen van EPI met PERT, onze patiënten geen verbeterde gewichtstoename
lieten zien. Eén van de verklaringen dat een effect in gewichtstoename wel te zien is bij kinderen (met bijvoorbeeld CF) die met PERT worden behandeld in de westerse wereld, is dat deze kinderen over het algemeen in een veel betere voedingstoestand verkeren op het moment dat ze met de therapie starten dan de kinderen met SAM in onze studie. Daarnaast is het mogelijk dat een optimale werking van de therapie wordt belemmerd door de malabsorptie van de SAM darmen. Het geven van PERT om vertering te verbete-ren, heeft natuurlijk geen enkel effect wanneer het volgende proces, de absorptie van de verteerde voedingsstoffen, ook disfunctioneel is.
Enkele beperkingen van de studie behoeven hier te worden genoemd en besproken. Mogelijk was de PERT behandelduur van 28 dagen en de follow-up te kort. We kunnen niet uitsluiten dat langere behandelduur mogelijk wel tot verbeterde gewichtstoename zou hebben geleid. Aangezien we in hoofdstuk 3 en 4 een trend konden vaststellen van verbetering van de pancreasfunctie, zou het heel interessant zijn om deze kinderen een langere tijd te volgen. Dan zouden we kunnen zien of de pancreasfunctie uiteindelijk volledig normaliseert na voedingsrehabilitatie, of dat de functieverbetering uiteindelijk stagneert. Als de pancreasfunctie herstelt, puur door voedingsrehabilitatie, dan zouden we het gebruik van PERT kunnen afraden in deze patiëntengroep. Een andere beperking van deze studie is mogelijk het gebruik van gewichtstoename als primaire uitkomstmaat. Ondanks het feit dat dit klinisch een belangrijke variabele is, noninvasief én relevant voor het meten van de mate van ondervoeding en herstel, is het wellicht een minder relevante variabele als het gaat om herstel in de acute setting. In de acute setting neigt het gewicht van kinderen met SAM nogal te fluctueren. Ook al gaan ze vooruit in klinisch oogpunt, ze komen niet altijd meteen aan in gewicht gedurende de eerste dagen van voedingsrehabilitatie. Ook is er tussen kinderen met kwashiorkor en marasmus een belangrijk verschil in het beloop van het gewicht gedurende klinische stabilisatie en voedingsrehabilitatie. Normaal gesproken laten kinderen met marasmus een langzame toename zien in gewicht. Kinderen met kwashiorkor echter, laten veel meer variatie in gewicht zien gedurende de opname. Zij verliezen eerst het oedeem, en dus gewicht, om vervolgens, net als de kinderen met marasmus, langzaam in gewicht toe te nemen. Bij het analyseren van de data hebben we hiervoor gecorrigeerd door het laagste gewicht gemeten tijdens de opname te gebruiken als basisgewicht. Echter, in enkele gevallen werd dit laagste gewicht pas bereikt vlak voor ontslag. Dus voor een aantal kinderen met kwashiorkor is de gewichtstoename gemeten over een hele korte periode. Gewichtstoe-name is wellicht een goede uitkomstmaat voor kinderen met marasmus, maar niet voor kinderen met kwashiorkor.
We vonden een significant lagere mortaliteit in de PERT-groep, maar de studie was niet ‘gepowered’ voor mortaliteit. Toch is deze secundaire uitkomstmaat letterlijk van levensbelang, aangezien de verschillen significant waren en verder onderzoek behoeven. Voordat we kunnen concluderen dat PERT geen enkele rol verdient in de behandeling
van kinderen met complicated SAM, moet de invloed van PERT op ontslagsnelheid en mortaliteit verder worden onderzocht. Er was niet gestratificeerd voor het fenotype van SAM en in de PERT-groep bleken er significant meer kinderen met kwashiorkor te zitten dan in de controle-groep. Recente studies hebben inconsistente bevindingen gerap-porteerd als het gaat om welk fenotype SAM geassocieerd is met hogere mortaliteit. (7,10,36) Maar ook na het corrigeren voor fenotype SAM, bleef het verschil in mortaliteit tussen de PERT-groep en controle-groep significant, dus dit kan de lagere mortaliteit in de PERT-groep niet (volledig) verklaren. Het aantal dagen tot sterven was vergelijkbaar in de twee groepen: rond de 4-5 dagen na opname. De volgende vraag moet worden beantwoord: Waarom heeft een kind met SAM dat PERT krijgt een verbeterde overle-vingskans? Leidt het suppleren van pancreasenzymen tot verbeterd klinisch herstel en beschermt dit het kind met SAM tegen sterven? Moeten we ons richtten op subgroepen om deze voordelen op te sporen? Hebben kinderen met kwashiorkor, waarbij EPI meer voorkomt en in ernstigere mate, mogelijk een groter voordeel van PERT dan kinderen met marasmus?
Het is van belang dat er verder onderzoek wordt gedaan naar de mogelijke voordelen van PERT in een groter cohort, waarbij er gestratificeerd is voor fenotype en waarbij de primaire uitkomstmaat mortaliteit is. Onderzoek zou zich ook moeten richten op het ophelderen van wat voor exacte ‘schade’ er plaatsvindt aan de pancreas bij kinderen met SAM en op het ontwikkelen van voedingsdiëten die specifiek zijn aangepast aan de maldigestie. Dit zou gedaan kunnen worden door het uitvoeren van post-mortem studies en door het toepassen van voedingsdiëten zoals we die kennen voor patiënten met pancreatitis: een staat waarin er toegenomen inflammatie van de pancreas bestaat.
SAM en Darminflammatie
In hoofdstuk 5 richtten we ons op de zieke darm, enteropathie, bij kinderen met
com-plicated SAM. De darmpathologie bij kinderen met comcom-plicated SAM wordt gekenmerkt door darminflammatie.(7) Deze toont overeenkomsten met de darminflammatie zoals die wordt gezien bij niet-IgE-gemedieerde voedselallergie (zoals koemelkeiwitallergie) en bij de ziekte van Crohn, welke worden behandeld met respectievelijk een hypoal-lergeen dieet (elementair) en anti-inflammatoir dieet (polymeer).(37–39) Het zou dan ook mogelijk zijn dat deze diëten ook een gunstig effect zouden hebben bij kinderen met complicated SAM. Om dit te onderzoeken, ontwierpen we een gerandomiseerde gecon-troleerde 3-arm interventiestudie, includeerden 95 kinderen met complicated SAM, die willekeurig werden onderverdeeld in 3 groepen en gedurende twee weken ofwel het WHO standaarddieet kregen bestaande uit RUTF, ofwel een elementair dieet, ofwel een polymeer dieet. De primaire uitkomstmaat was fecale calprotectine, een niet-specifieke biomarker van darminflammatie. Enkele secundaire uitkomstmaten waren andere bio-markers van darminflammatie, mucosale integriteit (de doorlaatbaarheid van het
darmslijmvlies), systemische inflammatie en de tolerantie van de verschillende diëten. In alle studiekinderen troffen we bij aanvang van de studie uiterst abnormale levels van calprotectine en de andere biomarkers aan, welke over het algemeen afwijkend bleven in alledrie de studiearmen gedurende de studieperiode. Daarnaast vonden we in de twee interventiearmen geen klinische toegevoegde waarde ten opzichte van de standaardarm en werden de twee interventiediëten zelfs slecht getolereerd door de patiënten. Kortom, we concludeerden dat zowel de hypoallergene als de anti-inflammatoire diëten niet de verwachte anti-inflammatoire en klinische gunstige effecten hadden.
De belangrijkste beperkingen van deze studie waren de behandelduur en het lagere aantal geïncludeerde patiënten dan waarnaar werd gestreefd (95 in plaats van 120). Wat betreft de duur van de behandeling met de verschillende diëten: ondanks het feit dat het wordt aanbevolen om de interventiediëten ten minste 4-8 weken vol te houden om heling van het darmslijmvlies te bewerkstelligen en klinische remissie te zien, was dit in onze setting niet haalbaar.(40,41) Zowel WHO richtlijnen als Malawiaanse richtlijnen bevelen aan om kinderen met complicated SAM naar huis te ontslaan zodra ze klinisch herstellen en de RUTF goed tolereren. Gemiddeld is dat binnen twee weken vanaf opname.(33,34,42) Het zou zeker resulteren in minder deelname aan de studie om kinderen en hun ouders te vragen om nog enkele weken langer in het ziekenhuis te blijven. Daarbij zouden de pati-enten langer worden blootgesteld aan het risico van oplopen van ziekenhuisgerelateerde infecties, wat onethisch is. Een oplossing zou zijn om de patiënten thuis te behandelen, maar dit vergt intensieve follow-up en begeleiding om zich ervan te kunnen verzekeren dat de patiënten het dieet strak volgen. Dat is in elke setting al een uitdaging, maar helemaal in een setting met beperkte middelen, infrastructuur en logistiek.
Wat betreft het lagere aantal geïncludeerde patiënten dan waarnaar werd gestreefd: dit werd voornamelijk veroorzaakt door het lagere aantal opnames op de ondervoedings-afdeling dan voorgaande jaren. 55% van het aantal kinderen met complicated SAM dat voldeed aan de inclusiecriteria, werd geïncludeerd. De voornaamste reden die ouders opgaven voor het weigeren van deelname aan de studie was de langere opnameduur. Ook met deze studie hebben we de complexe pathofysiologie aangetoond van kinderen met complicated SAM, zoals ook recent werd beschreven en samengevat door Bhutta et al.(7) Het is duidelijk dat de behandeling van darmpathologie in deze patiëntengroep, complexer is dan in patiëntengroepen die puur enteropathie hebben, zoals bij niet-IgE-gemedieerde voedselallergie en bij de ziekte van Crohn, bij wie de voor deze studie gebruikte diëten een bewezen gunstig klinisch effect hebben. Dit komt overeen met de bevindingen in hoofdstuk 4, waar PERT niet het verwachte gunstige effect had dat wel wordt gezien bij patiënten die aan EPI lijden door een andere onderliggende ziekte. De persisterende inflammatie van de ondervoede darm, ondanks nutritionele rehabilitatie, dient verder te worden onderzocht. Het is belangrijk of de oorzaak van de inflammatie gedurende nutritionele rehabilitatie dezelfde blijft of wordt vervangen door
ziekenhuis-gerelateerde infecties. Een confounder (een factor die verwarring kan veroorzaken) waarmee mogelijk rekening gehouden zou moeten worden is HIV-enteropathie, die ook voorkomt bij kinderen met complicated SAM.(43) Echter hebben we geen verschillen gevonden bij het apart analyseren van kinderen met en zonder HIV.
Een andere belangrijke bevinding van deze studie was het gebrek aan verbetering van de darminflammatie gedurende het volgen van de WHO richtlijnen. Een van de gevolgen van enteropathie is malabsorptie en dan kan het geven van WHO-aanbevolen RUTF geen optimaal effect hebben. Het vullen van de kenniskloof over de pathofysiologie van kinde-ren met complicated SAM, moet prioriteit krijgen om de enteropathie bij deze kindekinde-ren te kunnen behandelen en herstel te optimaliseren.
SAM en Bio-elektrische Impedantie Analyse
Tot slot waren we geïnteresseerd in het vinden van nieuwe meetdiagnostiek voor kinde-ren met complicated SAM, die een betere prognostische waarde zou hebben dan enkel de klassieke antropometrie (het meten van gewicht, lengte en omtrek van de bovenarm). Het is van belang om nieuwe niet-invasieve, goedkope manieren te vinden om de ernst en ziekteuitkomst van deze kinderen te voorspellen. Bio-elektrische Impedantie Analyse (BIA) is een niet-invasieve, goedkope en makkelijk te gebruiken techniek om lichaams-samenstelling te meten.(44) Het meet de geleiding van stroom door het lichaam. Via elektroden op handen en voeten wordt een wisselstroom met verschillende frequenties door het lichaam gestuurd. Weefsels met veel water en elektrolyten, zoals bloed en spieren, geleiden goed. Vetmassa, lucht of bot daarentegen geleiden nauwelijks stroom. Dus hoe groter de vetvrije massa, des te groter het geleidingsvermogen van het lichaam. Met behulp van de BIA-meting kunnen de watercompartimenten in het lichaam worden bepaald. Het intracellulaire en het extracellulaire water vormen samen het totaal aan lichaamswater.(44,45)
Verschillende studies hebben gekeken naar het gebruik van BIA bij kinderen met SAM, maar er bestonden nog geen longitudinale data.(46,47) We hebben een prospectieve studie opgezet om de verandering van BIA gedurende klinische stabilisatie van kinderen met SAM te meten en om te onderzoeken of BIA toegevoegde prognostische waarde heeft ten opzichte van klassieke antropometrie en dit beschreven in hoofdstuk 6. We
bestudeerden 183 kinderen met complicated SAM, 11 niet ondervoede, gezonde Ma-lawiaanse kinderen en maten hun bio-elektrische impedantie parameters bij opname en na klinische stabilisatie. Kinderen met kwashiorkor hadden significant lagere BIA parameters dan kinderen met marasmus en gezonde kinderen en alleen bij kinderen met kwashiorkor werd een significante verandering waargenomen gedurende stabilisatie, die kan worden verklaard door het verlies van oedeem/vocht. BIA parameters waren niet significant geassocieerd met mortaliteit en hadden geen toegevoegde voorspellende waarde ten opzichte van klassieke antropometrie. Met onze PLS-DA modellen toonden
we aan dat BIA in enige mate helpt bij het differentiëren van de verschillende groepen (marasmus, kwashiorkor of niet ondervoed). Dit betekent dat BIA mogelijk alleen iets van waarde zou hebben als er twijfel is over of een kind wel of geen oedeem heeft.
We concludeerden dat gedurende klinische stabilisatie BIA alleen verandert bij kinderen met kwashiorkor, maar dat BIA geen significante bijdrage levert aan het voorspellen van klinische uitkomst. Er lijkt geen rol weggelegd voor het gebruik van BIA bij kinderen met complicated SAM.
We hebben meerdere analysemethoden toegepast op onze data om duidelijke conclu-sies te kunnen trekken en ondubbelzinnig advies te kunnen geven over het gebruik van BIA bij deze patiëntengroep. Hierbij hebben wij niet gekeken naar BIA bij latere follow-up na ontslag en de relatie van BIA met lange-termijnuitkomst. Het zou bijvoorbeeld nog steeds interessant kunnen zijn om te onderzoeken hoe de lichaamssamenstelling van deze kinderen verandert als zij hersteld zijn van ondervoeding. Komen ze alleen aan in vetmassa of ook in vetvrije massa?
We weten nu in ieder geval dat BIA geen toegevoegde waarde heeft op een NRU met beperkte middelen en niet verder hoeft te worden onderzocht.
COnClUSIeS en AAnBeVelInGen
Concluderend, vonden wij bij kinderen met complicated SAM:
- een uiterst hoge prevalentie van exocriene pancreasinsufficientie. Behandeling met pancreasenzymen gedurende 28 dagen had geen effect op de EPI en ook geen klinisch effect. Nutritionele rehabilitatie op zich verbeterde de EPI wel significant, alhoewel de pancreasfunctie niet genormaliseerd was na 28 dagen;
- enteropathie, maar geen significante verbetering na een hypoallergeen of anti-inflammatoir dieet. Evenmin droeg dit bij aan een sneller klinisch herstel;
- dat bio-elektrische impedantie analyse geen toegevoegde prognostische dan wel klinische waarde heeft ten opzichte van klassieke antropometrie. Daarom is dit geen bruikbaar hulpmiddel in deze specifieke patiëntenpopulatie.
Dit proefschrift vergroot het inzicht in potentiële nieuwe diagnostische en behandelstra-tegieën bij kinderen met complicated SAM. In landen en situaties met beperkte middelen, en vooral bij kinderen met complicated SAM, zijn interventiestudies een grote uitdaging. Mogelijk is dat een verklaring voor het kleine aantal publicaties over een dermate ernstig probleem dat op wereldwijde schaal bestaat. Dit proefschrift levert een significante bijdrage aan het beperkt gepubliceerde onderzoek: los van de hoofdconclusies van de verschillende specifieke onderwerpen, benadrukt het de complexiteit van de ziekte, het grote gebrek aan huidige kennis over de pathofysiologie en optimale behandeling van dit
ziektebeeld, en de dringende behoefte aan verder onderzoek, opdat nieuwe interventies worden ontwikkeld die de hoge mortaliteit en slechte lange-termijnuitkomst voor deze kinderen aanpakken.
Ondanks de logistieke uitdagingen die inherent zijn aan het uitvoeren van hoog kwalita-tief onderzoek naar dit onderwerp, is het letterlijk van levensbelang dat we dit prioriteit geven door het toekennen en inzetten van meer financiering en onderzoekers. Immers, de uitdaging van dergelijk onderzoek en het vinden van wetenschappelijke significantie wordt volledig gerechtvaardigd door de ethische relevantie ervan: het is noodzakelijk dat we dit probleem nu bestrijden als we de gezondheid van kinderen in de toekomst willen garanderen. Twee voorbeelden van geweldige projecten, gericht op kinderen met ondervoeding, die deels in Malawi gevestigd zijn: CHAIN (‘CHildhood Acute Illness and Nutrition Network’ http://www.chainnetwork.org) en Project Peanut Butter (http://www. projectpeanutbutter.org). CHAIN is een recent gestart wereldwijd onderzoeksnetwerk, dat wordt gefinancieerd door de Bill & Melinda Gates Foundation, en als doel heeft: “het optimaliseren van de behandeling van en de zorg voor zeer kwetsbare kinderen in settings met beperkte middelen, om hun overlevingskans, groei en ontwikkeling te verbeteren”. Hun onderzoek wordt onder andere op de Moyo NRU uitgevoerd. Poject
Peanut Butter is gericht op de behandeling van ondervoeding buiten het ziekenhuis, in verschillende landen in Afrika, en “streeft naar het verbeteren van de behandeling van ernstige ondervoeding, die momenteel de grootste oorzaak is van kindersterfte wereldwijd, middels het gebruik van effectief, lokaal geproduceerd RUTF”. Ze zijn
ver-antwoordelijk voor de eerste fabriek in Malawi die RUTF produceert, gemaakt van lokale producten en die gerund wordt door de lokale bevolking. Projecten als deze maken een substantieel verschil voor ondervoede kinderen en hun omgeving en behoeven onze volste (financiële) steun.
Met méér fondsen en méér onderzoekers die méér observatie- en interventiestudies kunnen uitvoeren, kunnen we dit wereldwijde probleem van ondervoeding bij kinderen aanpakken en bestrijden, om zo een gezonde voedingstoestand van kinderen herstellend van ondervoeding en van toekomstige kinderen te kunnen bewerkstelligen.
REFEREnTIES
1. United Nations Inter-agency Group for Child Mortality, Estimation (UN IGME). Levels & Trends in Child Mortality: Report 2017, Estimates Developed by the UN Inter-agency Group for Child Mortality Estimation [Internet]. 2017. Available from: https://www.unicef.org/publications/files/Child_Mortal-ity_Report_2017.pdf. Accessed December 3, 2017.
2. Black RE, Victora CG, Walker SP, Bhutta ZA, Christian P, de Onis M, et al. Maternal and child undernutri-tion and overweight in low-income and middle-income countries. Lancet. 2013;382(9890):427–51. 3. UN. Sustainable Development Goals [Internet]. Available from:
http://www.un.org/sustainabledevel-opment/. Accessed December 3, 2017.
4. UNICEF-WHO-The World Bank. Levels and trends in child malnutrition, Joint Child Malnutrition Esti-mates, Key findings of the 2017 edition [Internet]. 2017 [cited 2017 Nov 1]. Available from: https:// data.unicef.org/wp-content/uploads/2017/06/JME-2017_brochure_June-25.pdf. Accessed December 3, 2017.
5. Heikens GT, Bunn J, Amadi B, Manary M, Chhagan M, Berkley JA, et al. Case management of HIV-infected severely malnourished children: challenges in the area of highest prevalence. Lancet. 2008;371(9620):1305–7.
6. Bartels RH, Bourdon C, Potani I, Mhango B, van den Brink DA, Mponda JS, et al. Pancreatic Enzyme Replacement Therapy in Children with Severe Acute Malnutrition: A Randomized Controlled Trial. J Pediatr. 2017;190:85–92.e2.
7. Bhutta ZA, Berkley JA, Bandsma RHJ, Kerac M, Trehan I, Briend A. Severe childhood malnutrition. Nat Rev Dis Prim. 2017;3:17067.
8. Rytter MJ, Babirekere-Iriso E, Namusoke H, Christensen VB, Michaelsen KF, Ritz C, et al. Risk factors for death in children during inpatient treatment of severe acute malnutrition: a prospective cohort study. Am J Clin Nutr. 2017;105(2):494–502.
9. Bartels RH, van den Brink DA, Bandsma RH, van Hensbroek MB, Tabbers MM, Voskuijl WP. The Relation Between Malnutrition and the Exocrine Pancreas. J Pediatr Gastroenterol Nutr [Internet]. 2017;1. Avail-able from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28991838. Accessed December 3, 2017.
10. Bartels RH, Meyer SL, Stehmann TA, Bourdon C, Bandsma RHJ, Voskuijl WP. Both Exocrine Pancreatic Insufficiency and Signs of Pancreatic Inflammation Are Prevalent in Children with Complicated Severe Acute Malnutrition: An Observational Study. J Pediatr. 2016;174:165–70.
11. Bhutta ZA, Ghishan F, Lindley K, Memon IA, Mittal S, Rhoads JM. Persistent and chronic diarrhea and malabsorption: Working Group report of the second World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;39 Suppl 2:S711-6.
12. Irena AH, Mwambazi M, Mulenga V. Diarrhea is a major killer of children with severe acute malnutrition admitted to inpatient set-up in Lusaka, Zambia. Nutr J. 2011;10:110.
13. Talbert A, Thuo N, Karisa J, Chesaro C, Ohuma E, Ignas J, et al. Diarrhoea complicating severe acute malnutrition in Kenyan children: a prospective descriptive study of risk factors and outcome. PLoS One. 2012;7(6):e38321.
14. Taylor JR, Gardner TB, Waljee AK, Dimagno MJ, Schoenfeld PS. Systematic review: efficacy and safety of pancreatic enzyme supplements for exocrine pancreatic insufficiency. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(1):57–72.
15. Ferrone M, Raimondo M, Scolapio JS. Pancreatic enzyme pharmacotherapy. Pharmacotherapy. 2007;27(6):910–20.
17. Barbezat GO, Hansen JD. The exocrine pancreas and protein-calorie malnutrition. Pediatrics. 1968;42(1):77–92.
18. Tarasov NI. [External secretion of the pancreas in chronic infant nutrition disorders]. Vopr Pediatr. 1953;21(4):33–9.
19. Thompson MD, Trowell HC. Pancreatic enzyme activity in duodenal contents of children with a type of kwashiorkor. Lancet. 1952;1(6717):1031–5.
20. Blackburn WR, Vinijchaikul K. The pancreas in kwashiorkor. An electron microscopic study. Lab Invest. 1969;20(4):305–18.
21. Banwell JG, Hutt MR, Leonard PJ, Blackman V, Connor DW, Marsden PD, et al. Exocrine pancreatic disease and the malabsorption syndrome in tropical Africa. Gut. 1967;8(4):388–401.
22. Bras G, Waterlow JC, Depass E. Further observations on the liver pancreas and kidney in malnourished infants and children: the relation of certain histopathological changes in the pancreas and those in liver and kidney. West Indian Med J. 1957;6(1):33–42.
23. Sauniere JF, Sarles H, Attia Y, Lombardo A, Yoman TN, Laugier R, et al. Exocrine pancreatic function of children from the Ivory Coast compared to French children. Effect of kwashiorkor. Dig Dis Sci. 1986;31(5):481–6.
24. Pitchumoni CS. Pancreas in primary malnutrition disorders. Am J Clin Nutr. 1973;26(3):374–9. 25. El-Hodhod MA, Nassar MF, Hetta OA, Gomaa SM. Pancreatic size in protein energy malnutrition: a
predictor of nutritional recovery. Eur J Clin Nutr. 2005;59(4):467–73.
26. Durie PR, Forstner GG, Gaskin KJ, Weizman Z, Kopelman HR, Ellis L, et al. Elevated serum immunoreac-tive pancreatic cationic trypsinogen in acute malnutrition: evidence of pancreatic damage. J Pediatr. 1985;106(2):233–8.
27. Brooks SE, Golden MH. The exocrine pancreas in kwashiorkor and marasmus. Light and electron mi-croscopy. West Indian Med J.1992;41(2):56–60.
28. Nousia-Arvanitakis S. Cystic fibrosis and the pancreas: recent scientific advances. J Clin Gastroen-terol.1999;29(2):138–42.
29. Shwachman H, Diamond LK, Oski FA, Khaw KT. The Syndrome of Pancreatic Insufficiency and Bone Marrow Dysfunction. J Pediatr.1964;65:645–63.
30. Carroccio A, Fontana M, Spagnuolo MI, Zuin G, Montalto G, Canani RB, et al. Pancreatic dysfunction and its association with fat malabsorption in HIV infected children. Gut.1998;43(4):558–63.
31. Taylor CJ, Chen K, Horvath K, Hughes D, Lowe ME, Mehta D, et al. ESPGHAN and NASPGHAN Report on the Assessment of Exocrine Pancreatic Function and Pancreatitis in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;61(1):144–53.
32. Al-Bahrani AZ, Ammori BJ. Clinical laboratory assessment of acute pancreatitis. Clin Chim Acta. 2005;362(1–2):26–48.
33. WHO. Guideline: Updates on the management of severe acute malnutrition in infants and chil-dren [Internet]. World Health Organization. 2013. Available from: http://apps.who.int/iris/bitstre am/10665/95584/1/9789241506328_eng.pdf. Accessed December 3, 2017.
34. Ministry of Health (MOH) of Malawi. Guidelines for the management of severe acute malnutrition [Internet]. UNICEF; 2006. Available from: https://www.unicef.org/malawi/resources_9776.html. Ac-cessed December 3, 2017.
35. Nakamura T, Takebe K, Tando Y, Arai Y, Yamada N, Ishii M, et al. Faecal triglycerides and fatty acids in the differential diagnosis of pancreatic insufficiency and intestinal malabsorption in patients with low fat intakes. J Int Med Res. 1995;23(1):48–55.
36. Kerac M, Bunn J, Chagaluka G, Bahwere P, Tomkins A, Collins S, et al. Follow-up of post-discharge growth and mortality after treatment for severe acute malnutrition (FuSAM study): a prospective cohort study. PLoS One. 2014;9(6):e96030.
37. Crittenden RG, Bennett LE. Cow’s milk allergy: a complex disorder. J Am Coll Nutr. 2005;24(6 Suppl):582S–91S.
38. Caubet J-C, Szajewska H, Shamir R, Nowak-Wegrzyn A. Non-IgE-mediated gastrointestinal food allergies in children. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(1):6–17.
39. Hartman C, Eliakim R, Shamir R. Nutritional status and nutritional therapy in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol. 2009;15(21):2570–8.
40. Dziechciarz P, Horvath A, Shamir R, Szajewska H. Meta-analysis: Enteral nutrition in active Crohn’s disease in children. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(6):795–806.
41. Cameron FL, Gerasimidis K, Papangelou A, Missiou D, Garrick V, Cardigan T, et al. Clinical progress in the two years following a course of exclusive enteral nutrition in 109 paediatric patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(6):622–9.
42. Ministry of Health (MOH). Guidelines for Community-Based Management of Acute Malnutrition. 2nd Edition. Lilongwe, Malawi; 2016.
43. Amadi B, Besa E, Zyambo K, Kaonga P, Louis-Auguste J, Chandwe K, et al. Impaired Barrier Function and Autoantibody Generation in Malnutrition Enteropathy in Zambia. EBioMedicine. 2017;22:191–9. 44. NIH. Bioelectrical impedance analysis in body composition measurement: National Institutes of Health
Technology Assessment Conference Statement. Am J Clin Nutr. 1996;64(3 Suppl):524S–532S. 45. Kyle UG, Bosaeus I, De Lorenzo AD, Deurenberg P, Elia M, Manuel Gómez J, et al. Bioelectrical
imped-ance analysis-part II: utilization in clinical practice. Clin Nutr. 2004;23(6):1430–53.
46. Girma T, Kæstel P, Mølgaard C, Michaelsen KF, Hother A-L, Friis H. Predictors of oedema among children hospitalized with severe acute malnutrition in Jimma University Hospital, Ethiopia: a cross sectional study. BMC Pediatr. 2013;13.
47. Girma T, Hother Nielsen A-L, Kæstel P, Abdissa A, Michaelsen KF, Friis H, et al. Biochemical and anthro-pometric correlates of bio-electrical impedance parameters in severely malnourished children: A cross-sectional study. Clin Nutr [Internet]. 2017; Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/ S0261561417300675. Accessed December 3, 2017.
ABBReVIATIOnS
AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome CF Cystic Fibrosis
CMT Chymotrypsin; CP Chronic Pancreatitis CRF Case Report Form
EPI Exocrine Pancreatic Insufficiency FE-1 Fecal Elastase-1
FFA Free Fatty Acids HAZ Height-for-Age Z-score
HIV Human Immunodeficiency Virus
IFABP plasma Intestinal Fatty Acid Binding Protein IRT Immunoreactive Trypsinogen
ITT Intention To Treat
MUAC Mid Upper Arm Circumference NRU Nutritional Rehabilitation Unit
PERT Pancreatic Enzyme Replacement Therapy PST Pancreatic Stimulation Test
RUTF Ready-to-Use Therapeutic Food SAE Severe Adverse Event
SAM Severe Acute Malnutrition SD Standard Deviation
SDS Shwachman-Diamond syndrome TG Triglycerides
W/H Weight for Height WHO World Health Organization WHZ Weight-for-height Z-score
COnTRIBUTInG AUTHORS Angela Allen
Centre for Tropical Infectious Diseases, Liverpool School of Tropical Medicine, Liverpool, UK
Stephen J Allen
Centre for Tropical Infectious Diseases, Liverpool School of Tropical Medicine, Liverpool, UK
Benjamin Allubha
Department of Pediatrics and Child Health, Queen Elizabeth Central Hospital, Blantyre, Malawi
Robert H.J. Bandsma
Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada
Center for Global Child Health, The Hospital for Sick Children, Toronto, Canada
Department of Pediatrics, Center for Liver, Digestive and Metabolic Diseases, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands Department of Biomedical Sciences, College of Medicine, University of Malawi, Blantyre Malawi
The Childhood Acute Illness & Nutrition Network
Michael Boele van Hensbroek
Global Child Health Group, Emma Children’s Hospital, Academic Medical Center, Amster-dam, the Netherlands
Deborah A. van den Brink
Department of Pediatrics, Center for Liver, Digestive and Metabolic Diseases, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, the Netherlands
Céline Bourdon
Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, The Hospital for Sick Children, Toronto, University of Toronto, Toronto, Canada
Department of Physiology and Experimental Medicine, The Hospital for Sick Children, Toronto, Canada
Kate Chidzalo
Department of Pediatrics and Child Health, Queen Elizabeth Central Hospital, Blantyre, Malawi
The Childhood Acute Illness & Nutrition Network
emmanuel Chimwezi
Department of Pediatrics and Child Health, Queen Elizabeth Central Hospital, Blantyre, Malawi
The Childhood Acute Illness & Nutrition Network
Queen Dube
College of Medicine, University of Malawi, Blantyre, Malawi
Jacintha Kool
Department of Pediatrics, Center for Liver, Digestive and Metabolic Diseases, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands
Macpherson Mallewa
College of Medicine, University of Malawi, Blantyre, Malawi
Sophie l. Meyer
University Medical Center Groningen, University of Groningen, The Netherlands
Brian Mhango
Department of Pediatrics and Child Health, College of Medicine, University of Malawi, Blantyre, Malawi
John S. Mponda
Department of Pharmacy, College of Medicine, University of Malawi, Blantyre, Malawi
Anneke C. Muller Kobold
Department of Laboratory Medicine, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands
leilei Pei
Isabel Potani
Department of Pediatrics and Child Health, College of Medicine, University of Malawi, Blantyre, Malawi
Tijs A. Stehmann
University Medical Center Groningen, University of Groningen, The Netherlands
Merit M.Tabbers
Department of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, Emma Children’s Hospital, Academic Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands
Wieger P. Voskuijl
Global Child Health Group, Emma Children’s Hospital, Academic Medical Center, Amster-dam, the Netherlands
Department of Pediatrics and Child Health, College of Medicine, University of Malawi, Blantyre, Malawi
The Childhood Acute Illness & Nutrition Network
Duolao Wang
Department of Clinical Sciences, Liverpool School of Tropical Medicine, Liverpool, UK
Vicky Watson
ABOUT THe AUTHOR
Rosalie Bartels was born in Amsterdam on December 8, 1983. She grew up in Bussum, and obtained her secondary school degree at the Gemeentelijk Gymnasium in Hilver-sum. After finishing secondary school in 2002, she spent three months in Rome, Italy, to learn the Italian language. Hereafter, she lived in Syracuse, upstate New York, USA, for six months, to live in a community for people with and without mental and physical disabilities. While waiting for a spot in medical school, she studied French language and culture for a year at the University of Amsterdam. In 2004, she finally started medical school to become a pediatrician; something she had already decided on in her early teenage years. She returned to Italy in the summer of 2005, for a medical internship at the Ospedale di Vicenza, in Vicenza. For her scientific internship in 2008, she traveled for eight months to Melbourne, Australia, and contributed to research on obesity in children at the Murdochs Childrens Research Institute of the Royal Childrens Hospital. During a pediatric internship in northern Namibia in 2011, she worked in a pediatric malnutrition ward for the first time, and fell in love with this patient population and Southern Africa. When she graduated as a medical doctor in the summer of 2011, she started working on the pediatric department of the Kennemer Gasthuis (currently Spaarne Gasthuis) in Haarlem. After six months, she moved on to working on the pediatric department of the Medisch Centrum Alkmaar (currently Noordwest Ziekenhuisgroep) in Alkmaar. She worked here for eighteen months, after which she decided to invest in her development as a researcher in pediatrics. It was obvious to her to apply for a project in a low resource setting and joined the research team of dr. Wieger Voskuijl on ‘Moyo’, the pediatric Nutritional Rehabilitation Unit of Queen Elizabeth Central Hospital in Blantyre, Malawi, at the end of 2013. The initial plan was to work on the OPTIMISM trial (Chapter 4) for six months, and then return to the Netherlands to apply for a position as a pediatric registrar. However, one study lead to many others, and resulted in her staying in Malawi until the end of 2016, where she worked about two thirds of her time as a clinician at both the NRU and the general pediatric department, and the rest as a PhD student under the supervision of professor Michael Boele van Hensbroek from the University of Amsterdam, in addition to working as a local trial coordinator of several trials. She moved back to Amsterdam in early 2017 to write her thesis and finally apply for a posi-tion as pediatric registrar. In January 2018, she has started her pediatric residency at the Wilhelmina Kinderziekenhuis of the University of Utrecht.
