De rol van diuretica en digoxine bij het vallen van
ouderen
Angela Jochems
10002722 Bachelorthese Klinische Neuropsychologie Afdeling PsychologieUniversiteit van Amsterdam Begeleiding: Huib van Dis
Inhoud
Abstract 2
H1. Inleiding 3 Etiologie van Vallen 3 Een Bio-‐Psychosociale Kijk op Vallen 4 Gevolgen van Vallen door Ouderen 6
Vraagstelling 7
Zoekproces 8
H2. Vallen als Bijwerking van Medicatie bij Ouderen 9 Invloed van Medicatie op Vallen 9
Benzodiazepinen 10
Antidepressiva 12
Antipsychotica 14
H3. Vallen als Bijwerking: Farmacovigilantie 17 Definitie en de Oorzaak van Polyfarmacie 17 Gevaren voor Ouderen bij Polyfarmacie 19
Farmacokinetiek 19
Farmacodynamiek 20
H4. Cardiovasculaire Medicatie 23 Algemeen Gebruik van Cardiovasculaire Medicatie door Ouderen 23
Diuretica 24
Digoxine 30
H5. Conclusies en Discussie 34
Literatuur 37 Digitale bronnen 43 Farmacotherapeutisch kompas 43 Overige 44
Abstract
Jaarlijks valt ongeveer 30 procent van de ouderen boven de 65 jaar. Bij personen boven de 80 jaar is dit ongeveer 50 procent. Wanneer ouderen ten val komen, kan dit grote gevolgen hebben voor hun gezondheid en woonomstandigheden. Er zijn
verschillende redenen waarom iemand ten val komt. Om te voorkomen dat ouderen komen te vallen, is het van belang om op tijd de risicofactoren te verminderen. De risicofactoren zijn opgedeeld in gedragsrisicofactoren, omgevingsrisicofactoren, biologische risicofactoren en socio-‐economische risicofactoren. Het gebruik van medicatie valt binnen de gedragsrisicofactoren. In dit literatuuroverzicht wordt er gekeken naar de rol van cardiovasculaire medicatie, specifiek diuretica en digoxine, met vallen als bijwerking. In aanloop naar deze vraag is er tevens gekeken naar de etiologie van vallen, vallen als bijwerking van benzodiazepinen, antidepressiva en antipsychotica en vallen als bijwerking van polyfarmacie.
Gebleken is dat zowel diuretica als digoxine op zich geen rol lijken te spelen bij het vallen van ouderen, wanneer er gecorrigeerd wordt voor confounders. Dit is wel het geval bij het gebruik van benzodiazepinen, antidepressiva en antipsychotica. Tevens kan vallen gezien worden als een bijwerking van polyfarmacie door de interactie tussen medicatie en de veranderede farmacokinetiek en farmacodynamiek.
Hoofdstuk 1
Inleiding
Etiologie van VallenVallen is een veel voorkomend probleem bij ouderen. Ongeveer 30 procent van de ouderen boven de 65 jaar valt eens per jaar (O'Loughlin, Robitaille, Boivin, & Suissa, 1993). Het percentage ouderen dat valt, stijgt naarmate de leeftijd toeneemt. Immers, ongeveer 50 procent van de ouderen boven de 80 valt eens paar jaar (Stalenhoef, Crebolder, Kottnerus, & van der Horst, 1997). De valincidentie neemt dus toe naarmate de persoon ouder wordt. De World Health Organization (World Health Organization, 2007) definieert vallen dan ook als volgt: ‘Het ongelukkig op de grond, vloer of andere verdieping neerkomen, exclusief het intentioneel veranderen van positie om te rusten op meubels, tegen de muur of andere objecten.’ Vallen kan leiden tot morbiditeit met een dodelijke afloop. Door de vergrijzing komen er steeds meer ouderen bij. Mede
hierdoor is van belang om een duidelijk beeld te krijgen hoe het komt dat ouderen vallen en wat de consequenties van vallen zijn.
Verwondingen zijn een veel voorkomende doodsoorzaak, twee derde van deze verwondingen is veroorzaakt door een val (Deandrea et al., 2013). In 2012 zijn er in Nederland in totaal 2884 mensen overleden door een val (Centraal Bureau voor de Statistiek, 2014). Niet alleen morbiditeit en mortaliteit zijn gevolgen van vallen.
Wanneer er fysieke ongemakken overgebleven zijn na het vallen, komt het vaak voor dat ouderen in het ziekenhuis moeten blijven of naar een verzorgingstehuis gaan. Voor ouderen die voor de val nog zelfstandig woonden, is dit een drastische verandering.
Door de verschillen in de woonsituaties van ouderen spelen verschillende
risicofactoren een rol. Ouderen in een ziekenhuis of verzorgingstehuis hebben vaker een chronische of acute aandoening en zijn afhankelijker van verpleging dan ouderen die nog zelfstandig wonen (Deandrea et al., 2013). De aanwezigheid van artsen en
verplegers die ondersteuning bieden en een andere woonomgeving zorgen tevens voor een groot verschil in risicofactoren (Oliver, Healey, & Haines, 2010). Vallen is geen diagnose, het is een symptoom dat tot uiting komt door de interactie tussen deze verschillende risicofactoren.
Er is veel onderzoek gedaan naar de aanleidingen en oorzaken van vallen. Luukinen, Koski, Laippala, en Kivelä (1995) hebben geprobeerd om de risicofactoren voor terugkerend vallen bij zelfstandig wonende ouderen te achterhalen en te
analyseren. Hieruit bleek dat een eerdere val, langzaam lopen en het gebruik van psychotrope medicatie goede voorspellers waren voor vallen op een later moment. Het is dan ook van belang om er achter te komen wat kan leiden tot een val bij ouderen. Deze invloeden kunnen een belangrijke rol spelen bij valpreventie.
Een Bio-‐Psychosociale Kijk op Vallen
De grootste risicofactoren voor vallen zijn samengevoegd in een overzicht (World Health Organization, 2007). In dit zogenaamde risicofactoren model voor vallen door ouderen zijn de risicofactoren onderverdeeld in vier dimensies. De vier dimensies zijn de gedragsrisicofactoren, de omgevingsrisicofactoren, de biologische risicofactoren en de socio-‐economische risicofactoren. Deze risicofactoren kunnen afzonderlijk een risico vormen, tevens kan een val komen door interactie tussen de risicofactoren. Hoe groter de blootstelling aan de risicofactoren is, des te hoger wordt de kans op vallen.
Onder de gedragsrisicofactoren vallen onder andere het gebruik van meerdere soorten medicatie (polyfarmacie), overmatig alcohol gebruik, een gebrek aan beweging en slecht schoeisel. Gedragsrisicofactoren gaan over het gedrag, emoties en dagelijkse keuzes. Dit zijn interne invloeden. Keuzes die risicovol zijn, zijn de keuzes waardoor men minder goed gaat functioneren of hen belemmert in het dagelijks leven. Veel
ouderen hebben een zittend bestaan. Dit heeft negatieve gevolgen voor de mobiliteit van de ouderen en de sterkte van de spieren. Dit lijkt de kans op vallen te vergroten.
Wanneer ouderen in beweging blijven en oefeningen doen om mobiel en sterk te blijven, hebben ouderen minder kans om te vallen dan ouderen die niet in beweging blijven (Means, Rodell, & O’Sullivan, 2005; Campbell et al., 1997). De keuzes die ouderen maken, kunnen dus een grote invloed hebben op hun dagelijks leven.
De fysieke conditie waarin ouderen verkeren, interacteert met de
omgevingsrisicofactoren. Hierbij gaat het bijvoorbeeld om losliggende kleden, gladde vloeren, slecht ontworpen gebouwen, slechte belichting, losliggende stenen of oneven voetpaden. Deze omgevingsfactoren hebben zonder de factoren uit de andere dimensies geen invloed op vallen. De negatieve invloed komt hierbij door de interactie tussen bijvoorbeeld slechte mobiliteit en oneven voetpaden. Doordat ouderen minder mobiel zijn en daardoor slecht lopen, struikelen ze makkelijker bij oneven voetpaden. Wanneer factoren uit andere dimensies verminderd worden, zullen de omgevingsfactoren ook minder bijdragen aan de kans om te vallen.
Onder de biologische risicofactoren vallen leeftijd, geslacht, ras, ziekte,
verminderende fysieke, cognitieve en affectieve capaciteiten. De kans op vallen wordt groter naarmate de persoon ouder wordt. Psychische problemen behoren tevens tot de biologische factoren. Ideeën over de eigen gezondheid spelen hierbij een rol. Zo ook de angst om te vallen. Ruim een derde van de ouderen heeft de angst om te vallen en dit neemt toe in de loop der jaren. Obesitas, mobiliteitsproblemen, depressie,
antidepressiva, cognitieve problemen, eerdere vallen, eerdere botbreuken en problemen met de balans verhogen de angst om te vallen (Austin, Devine, Dick, Prince, & Bruce. 2007). Echter, oefeningen voor de balans en mobiliteit bleken deze angst te
verminderen. In de loop der tijd neemt het vertrouwen in de eigen balans af. Tegelijk met deze afname nemen lichamelijke problemen toe (Talley, Wyman, Gross, Lindquist, & Gaugler, 2014). Wanneer mensen bang zijn om te vallen, is het mogelijk dat zij
activiteiten gaan ontwijken zodat zij niet komen te vallen. Dit kan leiden tot een sedentair bestaan, wat weer een negatieve invloed heeft op de kans om te vallen. Dit illustreert de interactie tussen de verschillende risicofactoren.
De laatste dimensie betreft de socio-‐economische risicofactoren. Dit omvat een laag inkomen, lage educatie, slechte huizing, een tekort aan sociale interacties, een beperkte toegang tot de gezondheids-‐ en sociale zorg en een tekort aan sociale controle. Dit betreft vooral ouderen die zelfstandig of in afgelegen gebieden wonen en geen hulp kunnen krijgen. Isolatie van andere mensen, veroorzaakt doordat ouderen geen contact hebben met iemand in de omgeving, kan leiden tot de angst om te vallen. Enerzijds kan dit komen door de gedachte dat er niemand is om te helpen wanneer ze vallen en ze niet zelfstandig op kunnen staan. Anderzijds kan de angst om te vallen leiden tot afzondering omdat de ouderen niets meer ondernemen uit angst om te vallen. Hierdoor kan de isolatie toenemen.
De vier dimensies met de risicofactoren interacteren en beïnvloeden elkaar wederzijds. Hierdoor kunnen de risicofactoren blijven bestaan. Worden er geen stappen ondernomen om risicofactoren te verminderen, dan kan dit leiden tot vallen en de daarbij behorende consequenties.
Gevolgen van Vallen door Ouderen
Na een val komen de meeste ouderen terecht op de spoedeisende hulp. Van de gevallen ouderen kwam 91 procent op de spoedeisende hulp terecht voor een opgelopen verwonding (Russell, Hill, Blackberry, Day, & Dharmage, 2006). Bij 32.7 procent van deze gevallen was er sprake van een fractuur. Fracturen en hoofdwonden zijn de meest voorkomende verwondingen na een val (Carey & Laffoy, 2005). Een heupfractuur komt vaak voor bij ouderen. Een val is de oorzaak van 95 procent van de heupblessures (Huang et al., 2012). De fysieke problemen, met name heupfracturen, die het gevolg zijn van een val leiden vaak tot een opname in het ziekenhuis. In 2012 werden er in
Nederland in de leeftijdscategorie van 65 tot 80 jaar gemiddeld 18,2 mannen en 30,8 vrouwen per 10.000 mensen opgenomen met een heupfractuur. Dit waren gemiddeld 108,5 mannen en 184,8 vrouwen per 10.000 mensen in de leeftijdscategorie van 80 jaar en ouder. De gemiddelde ligduur bij een heupfractuur was 9,2 dagen (Centraal Bureau voor de Statistiek. Ziekenhuisopnamen, 2014). Een van de meest voorkomende
complicaties bij ouderen met een heupfractuur is een delier. Dit gebeurt in ongeveer 13 tot 61 procent van de gevallen (Dolan et al., 2000; Morrison et al., 2003).
Het bezoek aan de spoedeisende hulp en een eventuele opname dragen bij aan de financiële impact van vallen, waar directe en indirecte kosten aan verbonden zijn. Onder de directe kosten vallen de kosten van de gezondheidszorg. Dit houdt in alle medicatie, het bezoek aan de spoedeisende hulp, de opname in het ziekenhuis, de behandeling en controle afspraken. De gemiddelde kosten van de hospitalisatie van ouderen, vanaf 65 jaar, na een val was in Ierland 5200 euro per persoon (Carey & Laffoy, 2005). Het totaal van deze kosten zal in de loop der jaren naar verwachting gaan stijgen in verband met de toenemende vergrijzing. Deze kosten zijn niet alleen voor de hulpbehoevenden zelf, maar voor de gehele samenleving.
Indirecte kosten zijn de kosten die gemaakt worden door familieleden die, tijdelijk, mantelzorger zijn en daardoor wellicht niet kunnen werken. Dit heeft een negatieve invloed voor de werkgevers. Onder de indirecte kosten kunnen kosten vallen die later gemaakt worden (World Health Organization, 2007). Bijvoorbeeld opname in een verzorgingstehuis op een later moment. De indirecte kosten hebben invloed op de directe omgeving en familie van de oudere, maar ook op de financiële situatie van de Nederlandse overheid.
Naast fysieke gevolgen van een val zijn er ook emotionele en psychische gevolgen. Het kan voorkomen dat men nog angstiger wordt om te vallen, verminderd zelfverzekerd is over de mobiliteit en het vermogen om alleen te wonen, en men moet misschien
verblijven in een ziekenhuis (Huang et al., 2012). Tevens is er een relatie tussen vallen en de opname in een verzorgingstehuis (Tinetti & Williams, 1997). Ouderen lopen na een val een grotere kans om weer te vallen wanneer zij direct na een bezoek aan de spoedeisende hulp naar huis gestuurd worden. Dit komt mede door de opgelopen verwondingen, voornamelijk bij een fractuur, en het algeheel verminderd functioneren (Russell et al, 2006). Onafhankelijke ouderen die licht traumatische verwondingen opgelopen hebben, lopen na de val het risico op een verminderd functioneren. Dit functioneren heeft betrekking op alledaagse bezigheden zoals aankleden (Shapiro, Partride, Jenouri, Micalone, & Gifford, 2001). De psychische gevolgen komen tot uiting in depressieve symptomen die ouderen vertonen wanneer hun fysieke toestand niet
verbeterd na vijf maanden. Dit is niet het geval wanneer zij wel fysiek vooruitgaan (Scaf-‐ Klomp, Sanderman, Ormel, & Kempen, 2003).
Het verminderd fysiek functioneren kan leiden tot het verliezen van
zelfstandigheid en tot opname in een verzorgingstehuis. Dit vermindert de kwaliteit van het leven. Tevens leidt vallen tot hoge kosten voor de samenleving. Vallen heeft zo vele negatieve consequenties. Valpreventie zal de kwaliteit van leven voor ouderen
waarborgen, daarnaast kan valpreventie er voor zorgen dat de kosten voor de gezondheidszorg niet te veel stijgen.
Vraagstelling
In de literatuur gaat er veel aandacht uit naar vallen van ouderen. Voornamelijk in verband met het oog op valpreventie. Hierdoor is er gekeken naar de oorzaken van vallen, met de nadruk lag hierbij op antipsychotica, antidepressiva en benzodiazepinen. Echter, het gebruik van cardiovasculaire medicatie, met name diuretica en digoxine, wordt vaak niet genoemd. Deze medicatie kwam alleen ter sprake als onderdeel van polyfarmacie en het algemeen gebruik van medicatie. In dit literatuuroverzicht zal de rol van cardiovasculaire medicatie, specifiek diuretica en digoxine, op vallen als bijwerking door ouderen volgens een bio-‐psychosociaal model onderzocht worden.
Achtereenvolgens wordt er gekeken naar vallen als bijwerking van polyfarmacie, vallen als bijwerking van benzodiazepinen, antidepressiva en antipsychotica, en het gebruik
van cardiovasculaire medicatie door ouderen. Ten slotte wordt er gekeken naar de rol van diuretica en digoxine bij vallen als bijwerking, door ouderen.
Zoekproces
Voor dit literatuuroverzicht is er met behulp van literatuur gezocht naar een antwoord op de vraag naar de rol van cardiovasculaire medicatie, specifiek diuretica en digoxine, op vallen als bijwerking door ouderen volgens een bio-‐psychosociaal model. Voor het vinden van de artikelen is gebruik gemaakt van meerder databases en
internetsites, zoals Pubmed, Sciencedirect en scholar.google.com. Via de catalogus en catalogusPlus van de UvA is er gebruik gemaakt van psycINFO. Tevens is er gezocht naar E-‐journals via het account van de UvA. Bij gevonden artikelen is er tevens gekeken naar waardevolle onderzoeken die vermeld waren in de literatuurlijst voor extra verdieping. Tijdens het zoeken is er gebruik gemaakt van de volgende zoekwoorden: falling, elderly,
adverse drug reaction, adverse drug effect, falls, geriatric patients, prevention, polypharmacy, consequences falling elderly, digoxin, diuretics, benzodiazepines, antidepressants.
Hoofdstuk 2
Vallen als Bijwerking van Medicatie bij Ouderen
Invloed van Medicatie op Vallen
Met het ouder worden, gaan mensen steeds meer medicatie gebruiken. Het aantal geneesmiddelen dat men dan gebruikt, neemt toe door de aanwezigheid van meerdere ziekten. Ongeveer 70 procent van de ouderen gebruikt minimaal één geneesmiddel en 15,4 procent neemt vijf of meer verschillende geneesmiddelen (Lawlor, Patel, &
Ebrahim, 2003). Een van de gedragsrisicofactoren voor vallen was polyfarmacie (World Health Organization, 2007). Doordat het gebruik van meerdere soorten medicatie gezien wordt als een risicofactor, is het belangrijk om hier aandacht aan te besteden. Het
gebruik van medicatie neemt toe wanneer ouderen in een verzorgingstehuis terecht komen (Van Dijk, de Vries, van den Berg, Brouwers, & de Jong-‐van den Berg, 2000).
Bij het gebruik van meerdere soorten medicatie moet er goed gelet worden op het gebruik van het juiste geneesmiddel, de juiste dosis en de juiste manier van inname van het geneesmiddel. Hierbij moeten artsen voorzichtig zijn met het voorschrijven van medicatie zodat de verschillende soorten geneesmiddelen niet gaan interacteren. Gebruik van één soort medicatie kan ook een risicofactor zijn (Chang et al., 2004). Sommige geneesmiddelen staan bekend als risico verhogend met betrekking tot vallen. Dit zijn de zogenaamde Fall-‐Risk-‐Increasing Drugs (FRID). Hieronder vallen
antipsychotica, antidepressiva, sedativa en cardiovasculaire medicatie zoals diuretica, digoxine en type IA anti-‐aritmica (Van der Velde, Stricker, Pols, & van der Cammen, 2006). Deze soorten medicatie, in het bijzonder de antipsychotica, antidepressiva en benzodiazepinen, worden geassocieerd met vallen (Atkin, Veitch, Veitch, & Ogle, 1999; Huang et al., 2012; Deandrea et al., 2013).
Antidepressiva, antipsychotica en benzodiazepinen komen vaak naar voren als medicatie met betrekking tot vallen. Zo werd er door Ensrud et al. (2002) gekeken of het gebruik van medicatie voor het centrale zenuwstelsel invloed had op de kans om te vallen. Hieruit bleek dat zelfstandig wonende oudere vrouwen een verhoogde kans hadden om te vallen, wanneer zij antidepressiva en of benzodiazepinen gebruikten. Tevens is er gekeken of het risico op vallen kleiner wordt bij het gebruik van Selective
Serotonin-‐Reuptake Inhibitors (SSRI) in plaats van tricyclische antidepressiva. Hier is uit
gebleken dat SSRI’s de kans op vallen niet verminderen. Door het gebruik van benzodiazepinen, antidepressiva en antipsychotica en door de vermelding van deze
geneesmiddelen als FRID worden deze geneesmiddelen nader besproken. Hierbij wordt gekeken naar vallen als bijwerking van het gebruik van benzodiazepinen, antidepressiva en antipsychotica.
Benzodiazepinen
Benzodiazepinen zijn geïnduceerd als anxiolytica, maar zijn tevens geïnduceerd voor bijvoorbeeld slapeloosheid en epilepsie. Dit komt door de anxiolytische,
spierrelaxerende, anti-‐convulsieve en hypnotische eigenschappen. Tevens worden benzodiazepinen voorgeschreven bij onrust en slikproblemen bij ouderen (“FK. Benzodiazepinen”, 2014). De anxiolytische werking van benzodiazepinen vindt plaats door de verhoging van de activiteit van de neurotransmitter Gamma-‐Aminobutyric Acid (GABA). Dit zou kunnen plaatsvinden in de amygdala en de Cortico-‐Striatale-‐Thalamisch-‐
Corticale lus (CSTC-‐lus). Benzodiazepinen grijpen hier aan op de GABA-‐A receptoren.
Benzodiazepine gevoelige GABA-‐A receptoren hebben sub-‐units, namelijk de α1 tot en met α3 units en de γ sub-‐ units. Deze receptoren bevinden zich waarschijnlijk op een postsynaptische locatie en mediëren een fasische inhibitie in het postsynaptisch neuron. In het postsynaptisch neuron komt vervolgens GABA vrij. De GABA-‐A receptoren met de sub-‐units α2 en α3 zijn betrokken bij angst, tevens zijn ze geassocieerd met
spierverslapping. Bij slaap zijn de sub-‐units α1 betrokken.
De GABA-‐A receptoren zijn gevoelig voor GABA zelf en benzodiazepinen. Deze receptoren hebben vijf sub-‐units, een centraal chloride kanaal en bindingsplaatsen voor GABA en benzodiazepinen. Wanneer GABA zich bindt aan die bindingsplaatsen gaat het chloride kanaal open en gaat er meer chloride doorheen. GABA kan het openen van het chloride kanaal bevorderen, maar dit heeft een limiet. Wanneer zowel GABA als
benzodiazepinen zich binden aan de receptoren, wordt de frequentie waarmee de chloride kanalen openen verhoogd. Hierdoor ontstaat er meer inhibitie.
Dit geldt voor zowel de GABA-‐A receptoren die betrokken zijn bij slaap, als de receptoren die betrokken zijn bij angst. Kortom, benzodiazepinen gedragen zich als positieve allosterische modulatoren. Er is geen activiteit wanneer benzodiazepinen binden aan de bindingsplaatsen van de GABA-‐A receptor zonder de aanwezigheid van GABA (Stahl, 2011).
Benzodiazepinen zijn voornamelijk bedoeld voor een kortdurende behandeling. Dit hangt samen met de kans op afhankelijkheid van de medicatie. Er kan tevens
tolerantie optreden. Dit kan gebeuren wanneer de medicatie langer gebruikt wordt. De patiënt kan zo afhankelijk worden van de benzodiazepine en onttrekkingssymptomen gaan vertonen bij het stoppen (“FK. Benzodiazepinen”, 2014).
De meest voorkomende bijwerkingen zijn beïnvloeding van de
rijvaardigheid, afvlakking en lichte ontremming. Tevens hebben benzodiazepinen een negatieve invloed op het reactievermogen, alertheid, concentratievermogen en
motorische vaardigheid. De invloed op de rijvaardigheid is voornamelijk afhankelijk van de dosis en het tijdstip van inname (“FK. Benzodiazepinen”, 2014; “FK. Slapeloosheid en hypnotica”, 2015). Benzodiazepinen worden vaak voorgeschreven aan ouderen. Van de zelfstandig wonende ouderen zou 31 procent benzodiazepinen gebruiken (Fourrier, Letenneur, Dartigues, Moore, & Bégaud, 2001). In Nederlandse zorginstellingen zou 74 procent van de ouderen psycholeptica gebruiken, het merendeel hiervan zijn
Figuur 1 Binding benzodiazepine aan GABA receptor (2015). Opgehaald van
benzodiazepinen (van Dijk et al., 2000). Van deze benzodiazepinen ligt de voorgeschreven dagelijkse dosis lager dan de geadviseerde dagelijkse dosis. De medicatie wordt echter langer gebruikt dan 30 dagen. Het geneesmiddel wordt dan minder effectief, maar de bijwerkingen blijven. Bij het gebruik van benzodiazepinen met een korte tot zeer korte halfwaardetijd, wordt de kans voor ouderen om te vallen groter (Passaro, Volpato, Romagnoni, Manzoli, Zuliani, & Fellin, 2000). Deze bijwerkingen kunnen er zo voor zorgen dat ouderen niet meer goed kunnen reageren of alert genoeg zijn om vallen te voorkomen.
Antidepressiva
Naast benzodiazepinen is er binnen de antidepressiva veel onderzoek gedaan naar de relatie tussen tricyclische antidepressiva, de Selective Serotonin Re-‐uptake
Inhibitors (SSRI) en vallen. Onder de tricyclische antidepressiva vallen amitriptyline,
clomipramine, doxepine, imipramine en nortriptyline. Onder de SSRI’s vallen fluoxetine, paroxetine en sertraline (van Dijk et al., 2000; “FK. Depressie en antidepressiva”, 2014).
SSRI’s remmen de heropname van serotonine door het blokkeren van de
heropname pomp, met als gevolg de een toename van de neurotransmitter serotonine aan de somatodendritische kant van het neuron. Vervolgens raken de 5HT1A
autoreceptoren gedesensitiseerd en serotonine kan zo niet langer de eigen vrijlating inhiberen. Hierdoor wordt er veel serotonine vrijgelaten vanuit de axonen en verhogen zo de vrijlating van serotonine in de synapsspleet. In de synapsspleet word serotonine niet heropgenomen. Door de hoeveelheid serotonine in de synapsspleet raken de postsynaptische serotonine receptoren gedesensitiseerd, dit vermindert de negatieve affecten van depressie (Stahl, 2011). Bijwerkingen van SSRI’s zijn bijvoorbeeld maag-‐ en darmklachten, hoofdpijn en slapeloosheid.
Anders dan de SSRI’s zijn tricyclische antidepressiva niet selectief. Tricyclische antidepressiva blokkeren de heropname pompen van dopamine, noradrenaline en/of en serotonine. Door het blokkeren van de noradrenaline transporter en de serotonine transporter, wordt er gezorgd dat de noradrenaline en serotonine die in de synapsspleet achter blijven niet heropgenomen worden. Dit zorgt net als bij de SSRI´s voor een
antidepressief effect.
Tricyclische antidepressiva zouden ook een antagonistische werking hebben op de 5HT2A en 5HT2C receptoren (Stahl, 2011). Echter, tricyclische antidepressiva zouden ook sedatieve, anticholinerge en antihistaminerge eigenschappen hebben. Dit kan sedatief werken, leiden tot gewichtstoename, droge mond, slecht zicht, urineretentie en constipatie (Stahl, 2011; “FK. Depressie en antidepressiva inleidende tekst”, 2014).
Door de verschillende eigenschappen van tricyclische antidepressiva kunnen er veel bijwerkingen optreden. De bijwerkingen van tricyclische antidepressiva zijn onder andere gerelateerd aan de parasympaticolytisch werking, bijvoorbeeld een droge mond, obstipatie en duizeligheid. Hiernaast kan cognitief disfunctioneren, agitatie en
verwardheid voorkomen. Een andere belangrijke bijwerking voor ouderen is het optreden van orthostatische hypotensie en duizeligheid. Deze bijwerkingen kunnen grote gevolgen hebben voor ouderen, aangezien dit tot vallen kan leiden. Doordat ouderen gevoelig zijn voor de anticholinerge werking van tricyclische antidepressiva en de kans op orthostatische hypotensie gaat vaak de voorkeur uit naar het gebruik van SSRI’s bij ouderen. Ongeacht het gebruik van tricyclische medicatie of SSRI’s, zou er echter een risico blijven op vallen en fracturen (“FK. Depressie en antidepressiva inleidende tekst”, 2014).
Het gebruik van antidepressiva wordt geassocieerd met een verhoogd risico van 54 procent om regelmatig te vallen. SSRI’s zouden minder negatieve gevolgen hebben
Figuur 2 Aangrijping SSRI in synapsspleet (2015). Opgehaald van
http://www.toxipedia.org/display/toxipedia/Selective+Se rotonin+Reuptake+Inhibitors
voor ouderen. Echter, dit lijkt geen betrekking te hebben op het vallen van ouderen. Ouderen die SSRI’s gebruiken, blijken vaker te vallen dan ouderen die geen SSRI’s gebruiken. Het lijkt zelfs dat ouderen die SSRI’s gebruiken vaker vallen dan ouderen die tricyclische antidepressiva krijgen (Ensrud et al., 2002). Vallen zou kunnen komen door de bijwerkingen van de SSRI’s. Bij een verhoging van de dosis gaat tevens het aantal vallen omhoog. Dit geldt voor zowel SSRI’s als tricyclische antidepressiva. De kans op vallen wordt niet kleiner wanneer ouderen, in plaats van tricyclische antidepressiva, SSRI’s voorgeschreven zouden krijgen (Thapa, Gideon, Cost, Milam, & Ray, 1998). In Nederland wordt er voor ouderen de voorkeur gegeven om SSRI’s te gebruiken in plaats van tricyclische antidepressiva. Opmerkelijk is dan ook, dat er voor ouderen in een verzorgingstehuis meer tricyclische antidepressiva voorgeschreven worden dan SSRI’s. Echter, van de tricyclische antidepressiva wordt wel een relatief lagere dosis
voorgeschreven (van Dijk et al., 2000) .
Antipsychotica
Antipsychotica worden door ouderen gebruikt voor verschillende aandoeningen. Redenen voor gebruik zijn dementie, delier, psychoses, agitatie en affectieve stoornissen (Schneeweiss, Setoguchi, Brookhart, Dormuth, & Wang, 2007). Bij dementie worden antipsychotica voorgeschreven om mogelijke agitatie en psychotische ontregeling te controleren (Gill et al., 2007; Gauthier et al., 2010)
Dopamine-‐2 (D-‐2) receptoren in het mesolimbische dopamine circuit worden geblokkeerd door de antipsychotica. Hierdoor nemen de positieve psychotische
symptomen af. Conventionele antipsychotica blokkeren alle D-‐2 receptoren, aangezien de medicatie in de gehele hersenen terecht komt. Hierdoor is er ook sprake van vele bijwerkingen, voornamelijk hinderlijke extrapiramidale symptomen (Stahl, 2011). Atypische antipsychotica werken voornamelijk op de D2-‐ en 5 HT2A-‐ receptoren.
Atypische antipsychotica hebben minder bijwerkingen dan conventionele
antipsychotica. De groep atypische antipsychotica is echter geen homogene groep. Deze antipsychotica verschillen van conventionele antipsychotica om een paar redenen. De belangrijkste redenen zijn de werking van atypische antipsychotica als serotonine dopamine antagonist en de snelle dissociatie. De serotonine dopamine antagonist zorgt voor een vermindering van de extrapiramidale symptomen, deze zijn wel aanwezig bij
conventionele antipsychotica. Dopamine wordt namelijk geremd door de 5HT2A
receptor terwijl dopamine door de 5HT1A receptor wordt versneld. De antagonist stopt de remming van dopamine waardoor de extrapiramidale symptomen en de negatieve symptomen verminderen. Dit geldt tevens voor de positieve symptomen zoals
hallucinaties. Extrapiramidale symptomen komen voor als bijwerking bij conventionele antipsychotica. Een voordeel van de atypische antipsychotica is dat hierbij minder extrapiramidale symptomen optreden. Door snelle dissociatie blijft het geneesmiddel lang genoeg aan de receptor gebonden om te werken. Echter, de binding is niet lang genoeg om de extrapiramidale symptomen te veroorzaken.
Atypische antipsychotica worden vaak voorgeschreven aan ouderen. Van de 37.241 ouderen in het onderzoek van Schneeweiss et al. (2007) gebruikten 24.359 ouderen atypische antipsychotica. Dit vanwege minder mogelijke bijwerkingen dan de conventionele antipsychotica waardoor het gebruik van atypische antipsychotica beter zou zijn voor ouderen. Dit lijkt echter geen betrekking hebben op vallen. Bij het gebruik van atypische antipsychotica zou er juist een verhoogd risico op vallen naar voren zijn gekomen (Lord, Anstey, Williams, & Ward, 1995). Het risico om te vallen wordt namelijk vergroot wanneer men begint met een antipsychotica (Neutel, Perry, & Maxwell, 2002). In vergelijking met conventionele antipsychotica is de kans op vallen niet minder dan bij een atypische antipsychotica (Huang et al., 2012). Niet alleen het gebruik van alleen een antipsychoticum kan leiden tot vallen. Er is naar voren gekomen dat ouderen een hoger risico hebben om te vallen wanneer er een antipsychoticum gebruikt werd in combinatie met een ander psychotroop geneesmiddel. Verder wordt het atypische antipsychoticum Olanzapine geassocieerd met een hoger valrisico. Er zou een interactie zijn tussen het gebruik van het atypische antipsychoticum Risperidon en het hebben van een
geschiedenis met betrekking tot vallen. De bijwerkingen die tot stand komen door het gebruik van atypische antipsychotica blijven aanwezig. Ondanks de afwezigheid van extrapiramidale symptomen, zouden deze bijwerkingen kunnen leiden tot vallen (Hien et al., 2005).
Vallen kan gezien worden als een bijwerking van het gebruik van
benzodiazepinen, antidepressiva en antipsychotica. Benzodiazepinen hebben mogelijk invloed op vallen door de aard van de bijwerkingen. Binnen de antidepressiva zijn zowel SSRI’s als tricyclische geassocieerd met vallen door ouderen. Bij antipsychotica worden
zowel conventionele als atypische antipsychotica, geassocieerd met vallen. Het beginnen met een antipsychotica zou het valrisico al vergroten. Verder wordt het gebruik van verschillende soorten geneesmiddelen, de toename van de dosering en het gebruik van meerdere soorten geneesmiddelen tegelijkertijd geassocieerd met vallen. Hierbij gaat het voornamelijk om de hoeveelheid en aantal soorten van de gebruikte medicatie. Om deze redenen wordt er nader gekeken naar de rol van polyfarmacie.
Hoofdstuk 3
Vallen als bijwerking: Farmacovigilantie
Definitie en de Oorzaak van Polyfarmacie
Polyfarmacie is het gebruik van meerdere soorten geneesmiddelen tegelijk. Er is echter geen duidelijk definitie met betrekking tot het aantal geneesmiddelen. Er wordt zowel gesproken over meerdere geneesmiddelen of het gebruik van vier of meer geneesmiddelen. Over het algemeen wordt met polyfarmacie bedoeld, het gebruik van vier of meer geneesmiddelen (Lien, Gillespie, Struthers, & McMurdo, 2002; Viktil, Blix, Moger, & Reikvam, 2006; Huang et al., 2012; Belooseskey, Nenaydenko, Gross Nevo, Adunsky en Weiss, 2013; Van Strien, Koek, van Marum, & Emmelot-‐Vonk, 2013). In Nederland is er sprake van polyfarmacie bij het gebruik van vijf of meer geneesmiddelen (Jobse, Mulder, ter Borgh, & Grundmeijer, 2009; Lemmens & Weda, 2013).
Bij ouderen is er in grote mate sprake van polyfarmacie. In Nederland krijgt bijna 45 procent van de ouderen vijf of meer geneesmiddelen voorgeschreven. Dit loopt op tot 51 procent bij ouderen boven de 75 jaar. Bijna 20 procent van de ouderen boven de 75 krijgt zelfs meer dan tien geneesmiddelen voorgeschreven (van Dijk, Verheij, &
Schellevis, 2009). Door het vele medicatiegebruik van ouderen, is het van belang om de rol van polyfarmacie te verduidelijken. Met deze reden word er gekeken naar vallen als bijwerking van polyfarmacie.
Sommige van de chronische aandoeningen die aanwezig zijn bij ouderen, zijn voorspellers voor polyfarmacie. Bij hartfalen, ademhalingsproblemen en hypertensie is er een grotere kans op polyfarmacie (Viktil et al., 2006; Junius-‐Walker, Theile, &
Hummers-‐Pradier, 2007). Dit komt doordat deze aandoeningen behandeld dienen te worden via meerdere routes. Wanneer er sprake is van co-‐morbiditeit neemt het aantal geneesmiddelen toe. Onder ouderen wordt cardiovasculaire medicatie vaak gebruikt (Crentsil, Ricks, Xue, & Fried, 2010), samen met de inname van gastro-‐intestinale en neurologische medicatie (Belooseskey et al., 2013). De meest gebruikte geneesmiddelen door ouderen van 65 jaar en ouder, bij wie er sprake is van polyfarmacie, zijn anti-‐ trombotica, bètablokkers, cholesterolverlagers, maagzuurremmers, ACE-‐remmers, sedativa, orale bloedglucose-‐verlagende middelen, NSAID’s, corticosteroïden, laxantia, diuretica en ASTMA/COPD middelen (Lemmens & Weda, 2013).
Het gebruik van meerdere soorten medicatie, polyfarmacie, kan leiden tot bijwerkingen en geneesmiddel gerelateerd problemen. Deze kunnen ontstaan door
interactie tussen verschillende geneesmiddelen, interactie tussen de medicatie en voeding en miscommunicatie tussen de arts en patiënt, en het niet gepast voorschrijven van medicatie. Ook de therapietrouw kan afnemen naarmate het aantal geneesmiddelen toeneemt (Beloosesky et al., 2013; Vinks, de Koning, de Lange, & Egberts, 2006). Zo kan een patiënt bijvoorbeeld de behandeling stoppen omdat het niet duidelijk is hoe of waarom de geneesmiddelen ingenomen moeten worden (Ramsay & Tucker, 1981). Tevens kunnen problemen veroorzaakt worden door de behandelend arts. Hierbij kan er gedacht worden aan het voorschrijven van medicatie voor een niet meer aanwezige aandoening, dubbelbehandeling, onjuiste dosering, off-‐label gebruik, onderbehandeling, het voorschrijven van medicatie met onjuiste of onpraktische toedieningsvorm of miscommunicatie tussen artsen. Geneesmiddel gerelateerde problemen kunnen ontstaan door de medicatie zelf, hieronder valt de aanwezigheid van een contra-‐ indicatie, interactie tussen medicatie en de behandeling van een bijwerking. De
geneesmiddelengroepen die naar voren kwamen met de hoogste risico op een potentieel geneesmiddel gerelateerd probleem waren NSAIDs, digoxine, hydrokinine, diuretica, verapamil/ditiazem en bètablokkers.
Door de bijwerkingen van medicatie kunnen medicatie gerelateerde problemen leiden tot een ziekenhuisopname (Mager, 2014). Bij ouderen die na een val opgenomen worden in het ziekenhuis is bij een groot deel sprake van polyfarmacie (Russell, Hill, Blackberry, Day, & Dharmage, 2006; Boffin, Moreels, Vanthomme, & Van Casteren, 2014). Volgens Budnitz, Lovegrove, Shehab, en Richards (2011) zijn er vier
medicatiesoorten betrokken bij ziekenhuisopname van ouderen. In 67% van de
ziekenhuisopnames waren warfarine, insuline, orale anti plaatjes aggregatieremmers en orale hypoglycemische middelen betrokken, alleen of gecombineerd. Onder de medicatie gerelateerde problemen die geleid hadden tot ziekenhuisopname behoort vallen.
Polyfarmacie vormt zo een risicofactor voor vallen (Ministerie van
Volksgezondheid, Welzijn en Sport, 2009). De meest gebruikte geneesmiddelgroepen bij de ouderen vallen voor een groot deel onder de FRID (van der Velde et al., 2006). Het zou kunnen zijn dat deze geneesmiddelen zorgen voor een verhoogd valrisico buiten de polyfarmacie om. Echter, polyfarmacie zou kunnen zorgen voor een verhoogd valrisico, onafhankelijk van de FRID. Uit het onderzoek van Ziere et al. (2005) kwam naar voren dat de kans om te vallen significant steeg bij de toename van het aantal in te nemen geneesmiddelen per dag. Echter, polyfarmacie bleek alleen een risicofactor te zijn,
wanneer er minstens één FRID aanwezig was. Polyfarmacie zelf zou geen risicofactor vormen, behalve in aanwezigheid van een FRID.
Gevaren voor Ouderen bij Polyfarmacie
Door de hoeveelheid geneesmiddelen die ouderen gebruiken, kunnen zij te maken krijgen met de nadelige effecten van polyfarmacie (Field et al., 2004). Niet alleen de medicatie kan anders gaan werken, het lichaam kan medicatie ook ander gaan
verwerken. Dit wordt veroorzaakt door een veranderde farmacokinetiek en farmacodynamiek. Ter verduidelijking van de verandering wordt eerst de farmacokinetiek behandeld en vervolgens de farmacodynamiek.
Farmacokinetiek
Binnen farmacokinetiek worden processen beschreven die de medicatie ondergaat in het lichaam. Hieronder vallen absorptie, distributie, metabolisatie en eliminatie (Hutchison & O’Brien, 2007; “FK. Farmacokinetiek,” 2015).
Ten eerste de absorptie van medicatie. Opname van orale medicatie door het gastro-‐intestinale systeem neemt niet af, transdermale absorptie vermindert wel
degelijk. Dit komt door de verminderde weefsel doorbloeding. Hier is tevens sprake van bij absorptie subcutaan en bij toediening via het spierweefsel (Turnheim, 2003). De oudere huid is droger door een lager lipide gehalte. Dit kan zorgen voor een mindere absorptie bij percutaan toegebrachte lipofiele medicatie (Hutchison & O’Brien, 2007). Door een verminderde absorptie wordt medicatie niet goed opgenomen met mindere werking tot gevolg.
De distributie van medicatie is afhankelijk van de veranderingen in het lichaam. Bij veroudering neemt het percentage vetweefsel toe, 25 tot 30 procent. Het
lichaamsvocht en de spiermassa nemen af met respectievelijk 10 tot 15 procent en 25 tot 30 procent (Turnheim, 2003; Hutchison & O’Brien, 2007). Door de afname van spiermassa neemt de lean body mass, dit is het lichaamsgewicht zonder het gewicht van het lichaamsvet, af. De verdeling van vet-‐ en wateroplosbare verbindingen verandert. Door de toename van vetweefsel hebben lipofiele stoffen, zoals diazepam, een groter verdelingsvolume, waardoor de halfwaardetijd toeneemt. Hydrofiele stoffen hebben een kleiner verdelingsvolume door de afname van het lichaamsvocht (Turnheim, 2003; “FK. Geneesmiddelen bij ouderen”, 2015). Wanneer er sprake is van een verlaagd plasma-‐
albumine gehalte blijft er bij zeer hydrofiele stoffen een hogere concentratie in het plasma achter. Dit wordt veroorzaakt door een tekort aan bindingsmogelijkheden met eiwitten (“FK. Geneesmiddelen bij ouderen”, 2015). Voor deze stoffen is een lagere dosis gewenst. Bij een standaard dosis worden de concentraties van de medicatie in het lichaam te hoog, met mogelijk toxisch effect als gevolg (Hutchison & O’Brien, 2007). Door de afname van de grootte van de lever, 25 tot 35 procent (Turnheim, 2003), en een verminderde hepatische bloedstroom, afname van ongeveer 35 procent
(Hutchison & O’Brien, 2007) vermindert de metabolische verwijdering van sommige geneesmiddelen. Medicatie met een hoog first-‐pass-‐effect, de eerste leverpassage van een geneesmiddel, zoals verapamil, metoprolol, imipramine en levodopa, krijgt door de afname van het volume van de lever een hogere biologische beschikbaarheid. De werkzame stoffen van deze geneesmiddelen komen zo in een hogere mate op de bedoelde plek aan. Voor deze medicatie is een lagere dosering bij ouderen gewenst (Hutchison & O’Brien, 2007).
Het laatste proces is eliminatie. Zo neemt de glomerulaire filtratiesnelheid af door de afname van het aantal en de dichtheid van de glomeruli. Verder nemen de massa van de nieren, de renale bloedstroom en de tubulaire secretie, afscheiding van stoffen vanuit het bloed naar de urine, af (Hämmerlein, Derendorf, & Lowenthal, 1998; Turnheim, 2003; Hutchison & O’Brien, 2007; “Geneesmiddelen bij ouderen”, 2015). De
veranderingen, die bij tweederde van de ouderen plaatsvinden, zorgen voor een
vermindering van het urineconcentrerend vermogen, de renale bloedvoorziening daalt, het herstellend vermogen neemt af en het maximale tubulaire transport wordt beperkt. Hierdoor neemt de renale eliminatie af. De dosering van medicatie met renale klaring, uitscheiding van de stof door de nieren, moet daarom verlaagd worden. Hier onder vallen ACE-‐remmers, diuretica, aminoglycosiden, gliptanen en chinolonen (“FK. Geneesmiddelen bij ouderen”, 2015).
Farmacodynamiek
Binnen de farmacodynamiek wordt er gekeken naar de farmacologische aangrijpingspunten in het lichaam met betrekking tot enzymen of ionkanalen en receptoren. Farmacodynamische reacties zijn afhankelijk van receptoraantal en affiniteit, signaal transductie, cellulaire reacties en homeostatische regulatie
reacties kunnen veranderen door ouderdom of ziekte. Het is gebleken dat de
farmacodynamiek voornamelijk veranderd is met betrekking tot het cardiovasculaire systeem en het centraal zenuwstelsel (“FK. Farmacogenetica”, 2015). Er zijn maar een paar effecten bekend over de veranderingen van farmacodynamiek bij ouderen. Bij ouderen kunnen er veranderingen plaatsvinden met betrekking tot homeostase. Het duurt langer om de originele rusttoestand te bereiken. De
thermoregulatie kan aangedaan zijn (“FK. Geneesmiddelen bij ouderen”, 2015). Door een verminderde baroreceptorfunctie is er een verzwakte reactie en reflex. Dit heeft een grotere kans op posturale hypotensie als gevolg, voornamelijk bij inname van
antihypertensiva, α-‐blokkers, diuretica, nitroglycerine en fenothiazinen. Bij posturale hypotensie is er een grotere kans voor ouderen op een syncope of om te vallen. (Hämmerlein, et al.,1998; Turnheim, 2003; “FK. Geneesmiddelen bij ouderen”, 2015). Afname van mechanismen met betrekking tot de vocht en elektrolytenhuishouding kunnen optreden door onder andere renale disfunctie. Hieruit volgt het verminderde vermogen om te gaan met plotselinge veranderingen in deze vocht en
elektrolytenhuishouding. Dit zorgt voor een hogere vatbaarheid voor bijwerkingen zoals hyponatriëmie, hyperkaliëmie en dehydratie (Hämmerlein, et al., 1998; Hutchison & O’Brien, 2007).
Tevens vinden er veranderingen plaats op het niveau van receptoren. Dit zorgt voor een verminderde gevoeligheid van β1-‐adrenerge receptoren, met als gevolg een verminderde reactie op β1-‐adrenerge agonisten en een verhoogde reactie op β-‐blokkers (Ramsay & Tucker, 1981; Turnheim, 2003; Hutchison & O’Brien, 2007).
Door afname van het volume van de hersenen en neuronen verlies, en afname van het aantal synapsen, zijn de hersenen gevoelig voor het effect van medicatie. Door de afname van het acetylcholine gehalte worden ouderen vatbaarder voor de
anticholinerge effecten van tricyclische antidepressiva en neuroleptica (Turnheim, 2003). Het aantal dopaminerge D2-‐receptoren neemt toe in de oudere hersenen. Anticholinerge en dopaminerge middelen leiden hierbij tot een verhoogde vatbaarheid voor een delier. Door veranderingen in het gamma-‐aminoboterzuur (GABA)
neurotransmitter systeem neemt de sensitiviteit voor benzodiazepinen toe. Dit leidt tot een hogere vatbaarheid voor ataxie, sedatie en cognitieve achteruitgang bij ouderen (Turnheim, 2003; Hutchison & O’Brien, 2007).
De veranderingen in farmacokinetiek en farmacodynamiek die door ouderdom ontstaan, kunnen zorgen voor een hogere gevoeligheid en reactiviteit bij ouderen voor medicatie. Ouderen reageren hierdoor anders op medicatie dan jongeren en
volwassenen. Zo kan er een onverwachte of versterkte reactie optreden (Hutchison & O’Brien, 2007). Onderzoek naar geneesmiddelen wordt vaak gedaan bij mannen tussen de 20 en 50 jaar met weinig ziektelast en co-‐morbiditeit. Hierdoor is er weinig
onderzoek bij ouderen en vrij weinig kennis over de werking van geneesmiddelen bij ouderen. De veranderende farmacodynamiek bij ouderen is tevens geassocieerd met vallen. Wanneer er meerdere geneesmiddelen gebruikt worden, kunnen
farmacokinetiek en farmacodynamiek verschillende invloeden hebben op de reactie op de geneesmiddelen. Zo worden er extra gevaren gevormd bij het
geneesmiddelengebruik voor ouderen. De veranderde farmacodynamiek en
farmacokinetiek kunnen zo een negatieve rol spelen bij polyfarmacie. Polyfarmacie heeft een negatieve invloed op de kans om te vallen. Vallen kan zo gezien worden als een bijwerking van polyfarmacie.
De werking van FRID en de medicatie die het meest voorgeschreven wordt aan ouderen lijken aan te geven wat de grootste medicamenteuze risicofactoren zijn om te vallen. Zowel bij de rol van polyfarmacie als de veranderingen van farmacokinetiek en farmacodynamiek komt cardiovasculaire medicatie naar voren. Het vele gebruik en de veranderde gevoeligheid voor en reactie op cardiovasculaire medicatie die gepaard gaan met ouderdom, tonen het belang aan om verder in te gaan op deze medicatie, met name digoxine en diuretica.
