Totale genoomanalyse
bij de mens
Impact op genetica,
gezondheidszorg en maatschappij
1. DNA, chromosoom, gen en genoom
2. Genetische diagnostiek
3. ‘Next generation sequencing’
4. Totale genoomanalyse
•
Voor onderzoek
•
In de kliniek
METAFORUM
Totale genoomanalyse
Prof. Jan Aerts (bio-informatica)
Prof. Pascal Borry (medische ethiek) Prof. Koen Devriendt (humane genetica) Prof. Kris Dierickx (medische ethiek) Prof. Gert Matthijs (humane genetica) Prof. Yves Moreau (bio-informatica) Prof. Erik Schokkaert (economie) Prof. Ann Swillen (orthopedagogie)
Prof. Hilde Van Esch (humane genetica) Mevr. Griet Verhenneman (ICT-recht) Prof. Joris Vermeesch (humane genetica) 25 stellingen
metafase-
Chromosomale afwijkingen: Down syndroom – trisomie 21
De dubbele helix
1953
James Watson en Francis Crick
X-stralen diffractie van DNA - 1943
Rosalind Franklin
A,C,G,T
nucleotiden A=G, C=T
Sequentie
Gen
Exonen – intronen
1. DNA, chromosoom, gen en genoom
2. Genetische diagnostiek
3. ‘Next generation sequencing’
4. Totale genoomanalyse
•
Voor onderzoek
•
In de kliniek
• recessieve aandoening
(meest frequente, lethale monogene erfelijke aandoening) • 1/2000 • gen : CFTR (1989) 250kb – 27 exonen – 1480 aminozuren • diagnostische test, dragerschapsonderzoek, prenataal onderzoek • neonatale test (?) screening (?)
Distribution of Cystic Fibrosis Mutations
(Data from the CF Genetic Analysis Consortium- July, 1995)
ATP-binding R-domain
Membrane spanning Membrane spanning ATP-binding
1 2 3 4 5 6a 6b 7 8 9 10 11 12 13 14a 14b 15 16 17a 17b 18 19 20 21 22 23 24 5' 3' Missense Nonsense AA deletion Frameshift Splice site Variation Total Amino acid
Borstkankergenen: BRCA1 en BRCA2
Kans op borstkanker bij BRCA1/2 mutatie
Leeftijd Algemeen BRCA1/2 35 jaar 3/1000 1/100
45 jaar 1/100 3/10
55 jaar 3/100 5/10
85 jaar 1/10 8/10
2 grote genen:
BRCA1 (op chromosoom 17): 7.094 baseparen (1863 aminozuren) BRCA2 (op chromosoom 13): 10.390 baseparen (3418 aminozuren)
Borstkankeronderzoek CME - UZLeuven
3027 families
• patiënten (DNA) onderzocht: ≈ 2600
• families met mutaties in BRCA1/2: 370
• gezonde familieleden onderzocht: 1372
Aantal predictieve testen per jaar:
0 100 200 300 400 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09 20 10 20 11 pred pred
Genetische
diagnostiek vandaag:
beperkingen
Genetisch defect gekend, maar diagnostiek is moeilijk zeer grote genen
zeer heterogene aandoeningen
1. DNA, chromosoom, gen en genoom
2. Genetische diagnostiek
3. ‘Next generation sequencing’
4. Totale genoomanalyse
•
Voor onderzoek
•
In de kliniek
Instrument 10 KEuro bp/week 5000 Kost (CFTR) 7000 Euro 1990 2000 2011
volledig genoom voor 3000 € Instrument 100 KEuro bp/week 100 K Kost (CFTR) 700 Euro Instrument 1 MEuro bp/week 500 Gb Kost (CFTR) 1 Euro Instrument 1 MEuro bp/week 0.02-1 Gb Kost (CFTR) 100 Euro Capaciteit/run >capaciteit/jaar! 2007
4. Totale genoomanalyse
•
Voor onderzoek
•
In de kliniek
ATTGTACGTGATGACCAGTGGAAT ACCGTAAGGTAAAGTACCGTGTAC TTGGTTGGAACGTAGACTGAATGC CAACCCTGGTATTGGTGTCCCGTG TACAAGGTTAGTAATGTACCATTGA TTCCGTAATACGTGTGGCGCGTGC GTAACACACTGACTGACCATCCTG GTAGCTAGTCAAGTCGTAGCTGTC GTGACGTAACGTATATGACACACG TCAGTACGGTCAGTACACACATGC TGTGGTGCAGTACAGATACAGTAC AGATTAGCAGAAATGCAGATTTAGT
Wetenschappelijk onderzoek
Deciphering Developmental Disorders (DDD) aims to improve the diagnosis and care of children in the UK who fail to develop normally due to changes in their genetic makeup.
Stelling
Het dient maatschappelijk aangemoedigd te worden
dat genomische data en patiëntengegevens zo
vrijelijk mogelijk ter beschikking worden gesteld voor
wetenschappelijk onderzoek.
In het debat is het essentieel een onderscheid
te maken tussen
een niet-geïnterpreteerde genoomsequentie
en geïnterpreteerde genomische informatie.
enthousiasme
verwachtingen
(tijds)druk
In de kliniek
- erfelijkheidsrisico’s ?
- vermeende oorzaken worden weerlegd
- predictieve test voor late-onset aandoeningen
- prognose – soms ook patiëntgerichte therapie
langetermijnvisie
verantwoord gebruik
prioriteiten
Lange QT syndroom ? LQT1 LQT2 LQT3 LQT4 LQT5 LQT6 LQT7 LQT8 LQT9 LQT10 LQT11 LQT12 LQT13 ATTGTACGTGATGACCAGTGGAAT ACCGTAAGGTAAAGTACCGTGTAC TTGGTTGGAACGTAGACTGAATGC CAACCCTGGTATTGGTGTCCCGTG TACAAGGTTAGTAATGTACCATTGA TTCCGTAATACGTGTGGCGCGTGC GTAACACACTGACTGACCATCCTG GTAGCTAGTCAAGTCGTAGCTGTC GTGACGTAACGTATATGACACACG TCAGTACGGTCAGTACACACATGC TGTGGTGCAGTACAGATACAGTAC AGATTAGCAGAAATGCAGATTTAGT ATTGTACGTGATGACCAGTGGAAT ACCGTAAGGTAAAGTACCGTGTAC TTGGTTGGAACGTAGACTGAATGC CAACCCTGGTATTGGTGTCCCGTG TACAAGGTTAGTAATGTACCATTGA TTCCGTAATACGTGTGGCGCGTGC GTAACACACTGACTGACCATCCTG GTAGCTAGTCAAGTCGTAGCTGTC GTGACGTAACGTATATGACACACG TCAGTACGGTCAGTACACACATGC TGTGGTGCAGTACAGATACAGTAC AGATTAGCAGAAATGCAGATTTAGT ATTGTACGTGATGACCAGTGGAAT ACCGTAAGGTAAAGTACCGTGTAC TTGGTTGGAACGTAGACTGAATGC CAACCCTGGTATTGGTGTCCCGTG TACAAGGTTAGTAATGTACCATTGA TTCCGTAATACGTGTGGCGCGTGC GTAACACACTGACTGACCATCCTG GTAGCTAGTCAAGTCGTAGCTGTC GTGACGTAACGTATATGACACACG TCAGTACGGTCAGTACACACATGC TGTGGTGCAGTACAGATACAGTAC AGATTAGCAGAAATGCAGATTTAGT
sequentie databank LQTS? ATTGTACGTGATGACCAGTGGAAT ACCGTAAGGTAAAGTACCGTGTAC TTGGTTGGAACGTAGACTGAATGC CAACCCTGGTATTGGTGTCCCGTG TACAAGGTTAGTAATGTACCATTGA TTCCGTAATACGTGTGGCGCGTGC GTAACACACTGACTGACCATCCTG GTAGCTAGTCAAGTCGTAGCTGTC GTGACGTAACGTATATGACACACG TCAGTACGGTCAGTACACACATGC TGTGGTGCAGTACAGATACAGTAC AGATTAGCAGAAATGCAGATTTAGT LQT1 LQT2 LQT3 LQT4 LQT5 LQT6 LQT7 LQT8 LQT9 LQT10 LQT11 LQT12 LQT13 Expert- en analyse systeem klinische vraag LQTS ? LQT5 Medisch Dossier
Stelling
De (niet-geïnterpreteerde) genoomsequentie
is een annex van het medisch dossier met een aparte status als
niet-geïnterpreteerde data.
De genoomsequentie wordt bewaard
zo kan de medische zorg voor een specifiek medisch
probleem geoptimaliseerd worden
door een continue interpretatie van de
genoomsequentie
ATTGTACGTGATGACCAGTGGAAT ACCGTAAGGTAAAGTACCGTGTAC TTGGTTGGAACGTAGACTGAATGC CAACCCTGGTATTGGTGTCCCGTG TACAAGGTTAGTAATGTACCATTGA TTCCGTAATACGTGTGGCGCGTGC GTAACACACTGACTGACCATCCTG GTAGCTAGTCAAGTCGTAGCTGTC GTGACGTAACGTATATGACACACG TCAGTACGGTCAGTACACACATGC TGTGGTGCAGTACAGATACAGTAC AGATTAGCAGAAATGCAGATTTAGT mutatie(s) in genen voor lipverhemelte- spleet ? Expert- en analyse systeem Klinische vraag : • oorzaak • erfelijkheidsrisico • prognose Medisch Dossier sequentie databank
Interpretatie van de DNA sequentie :
- enkel op basis van gevalideerde genotype-fenotype correlaties
- rekening houdend met alle bijkomende variabelen
die de betekenis van een bepaalde variant mee bepalen: - familiale antecedenten
- persoonlijke antecedenten - klinische bevindingen
- resultaten van andere tests …
Hoge eisen aan de gebruikers
en het expert systeem
sequentie databank Klinische vraag : verhoogde erfelijkheidsrisico’s ? Medische Dossiers ATTGTACGTGATGACCAGTGGAAT ACCGTAAGGTAAAGTACCGTGTAC TTGGTTGGAACGTAGACTGAATGC CAACCCTGGTATTGGTGTCCCGTG TACAAGGTTAGTAATGTACCATTGA TTCCGTAATACGTGTGGCGCGTGC GTAACACACTGACTGACCATCCTG GTAGCTAGTCAAGTCGTAGCTGTC GTGACGTAACGTATATGACACACG TCAGTACGGTCAGTACACACATGC TGTGGTGCAGTACAGATACAGTAC AGATTAGCAGAAATGCAGATTTAGT dragerschap voor mutatie(s) in genen voor autosomaal recessieve of X-gebonden aandoeningen ? Expert- en analyse systeem
sequentie databank klinische vraag : prognose, behandeling … Medisch Dossier Borstkanker ATTGTACGTGATGACCAGTGGAAT ACCGTAAGGTAAAGTACCGTGTAC TTGGTTGGAACGTAGACTGAATGC CAACCCTGGTATTGGTGTCCCGTG TACAAGGTTAGTAATGTACCATTGA TTCCGTAATACGTGTGGCGCGTGC GTAACACACTGACTGACCATCCTG GTAGCTAGTCAAGTCGTAGCTGTC GTGACGTAACGTATATGACACACG TCAGTACGGTCAGTACACACATGC TGTGGTGCAGTACAGATACAGTAC AGATTAGCAGAAATGCAGATTTAGT Welke mutatie(s) / varianten in genen die type kanker bepalen
Expert- en analyse systeem
Stelling
Gen A7 Gen C38 Gen B1 Gen J01 omgeving 1 omgeving 11 omgeving 9 omgeving 3 omgeving 17 omgeving 35 Gen ZA8 Gen LL4 Gen E2 Gen ZA2 Gen O0 Gen 7l Gen M81 Gen Z21 Gen F3 Gen 007 Gen N45 Gen IIDe arts kan de genoomsequentie bevragen,
enkel vanuit een welbepaalde klinische vraagstelling
waarvoor hij bevoegd is.
Genetische resultaten :
• medische implicaties voor persoon zelf • implicaties ivm erfelijkheid ?
- erfelijkheidsrisico’s - familieleden :
* dragerschapsdiagnose * predictieve testing
* prenatale / preimplantatie diagnose
Hart- en vaatziekten
Type 2 diabetes mellitus Hypertensie Inflammatoire darmziekten Arthritis, Reuma Psychiatrische aandoeningen Kanker Gestalte Intelligentie Fysieke kracht Attractiviteit Persoonlijkheid
1 gen vele genen
MONOGEEN POLYGEEN MULTIFACTORIEEL
Omgevingsfactoren
Screeningsinstrument?
• Opportuniteiten - Preventie
- Langer gezonder leven • Bedreigingen
- Overschatting van de
voordelen van screening - Over-medicalisering
Het wordt mogelijk om
systematisch bijkomende genomische informatie
met klinische utiliteit te genereren,
los van een specifieke medische vraag.
Het is echter niet haalbaar
om voor iedereen en op individuele basis
de noodzakelijke, uitgebreide counseling te voorzien
binnen de huidige georganiseerde gezondheidszorg
.Niet-gezochte bevindingen
• (On)verwacht?
• Alle info past in doel van medische zorg (het bevorderen van het
algemeen gezondheidsgebonden welzijn)
• Regelmatige contacten: vooraf ter sprake brengen • Typologieën
– Criterium: netto voordeel voor patiënt
Vrije en geïnformeerde toestemming
Recht om te weten
• Goede, begrijpbare informatie tijdens counseling vooraf
• Totale genoomanalyse – Te veel informatie
voor patiënten
– Alle mogelijke uitkomsten te voorzien?
• Aangepaste ‘informed consent’
– Filters4. Totale genoomanalyse
•
Voor onderzoek
•
In de kliniek
Een totale genoomanalyse vanuit een persoonlijk of
lifestyle interesse help de consument vandaag niet
vooruit.
Voorstanders
Autonomie Empowering Preventie Gebruiksvriendelijk PrivacyBezwaren
Klinische utiliteit Gebrekkige testinformatie Medische supervisie Counselling Vrijwillige toestemming Testen van minderjarigen Belasting van hetgezondheidszorgsysteem Onderzoeksactiviteiten
