Waar staan we 10 jaar
na het Menselijk
Genoom project?
Lessen voor de XXI-ste eeuw, 19/11/2012
Genoom project?
Het voorbeeld van multiple sclerose.
An Goris
Doelstellingen startend vanuit MGP Structuur van ons erfelijk materiaal Werking van het erfelijk materiaal in gezondheid Werking van het erfelijk materiaal bij ziekte Vooruitgang in geneeskunde
1. Inleiding tot Multiple
1. Inleiding tot Multiple
Sclerose (MS)
Eerste beschrijvingen van MS
14de eeuw
Erkenning van een ziekte
Jean-Martin Charcot (1825-1893)
1. Afweersysteem tegen eigen lichaam
Bloed Bloed- Hersenen hersenbarrière
Beeld van MS in de kliniek
Klinisch beeld
Compston and Coles, Lancet Neurol 2008
1. Inleiding tot MS
2. Epidemiologische studies: waar en wanneer komt MS voor?
Geografisch voorkomen Saamis Russians Palestinians Native Siberians Occasional cases in Black Africa >60/100,000 No data Prevalence as MS patients per 100,000 inhabitants 10-60/100,000 <10/100,000 White English-speaking South Africans Caucasians Parsis Palestinians
Voorkomen binnen families
Algemene bevolking: ‘Life-time risk’ 1/500 ‘Life-time risk’ 1/500
Broer/zus van MS patiënt: 4%
Besluit: MS = complexe of multifactoriële ziekte
MS
Genetische factoren Omgevings factorenMS
Strategie voor elk type ziekte
Nodig
1. Kennis van het erfelijk materiaal
2. Technologie
3. Grote verzamelingen stalen van patiënten en gezonde controlepersonen
2. Inleiding tot genetica
Genetische variatie
x
A A C C
‘Single nucleotide polymorphism’ (SNP):
wijziging in één basepaar
A C T G A T G C A A C T G C T G C A
x
A A C C
A C
Allel: alternatieve vorm (< Grieks ‘allelos’ = elk
ander)
Genotype: de combinatie van 2 allelen (van
moeder en vader) (< Grieks ‘genos’ = ras)
Fenotype: een eigenschap/kenmerk (< Grieks
Genetische variatie: frequentie A C T G A T G C A A C T G C T G C A Zeldzaam (‘Mutatie’) Veel voorkomend (‘Polymorfisme’) Frequentie in de bevolking A C C C C C C C C C C C C C C C C C C C A C C C C C C C A C A A A A C C C C A C
Genetische variatie: effect A C T G A T G C A A C T G C T G C A Neutraal/klein (‘Polymorfisme’) Groot (‘Mutatie’) Effect op fenotype
(‘Polymorfisme’) Effect op fenotype (‘Mutatie’)
A C C C C C C C C C C C C C C C C C C C A C C C C C C C C C C C C C C C C C C C
2. Inleiding tot genetica
Haplotypes A C T G A T G C A C T A G T C A A C T G C T G C A C T A T T C A ‘Synoniemen’ A C T G A T G C A C T A G T C A A C T G C T G C A C T A T T C A
10-15 miljoen veel voorkomende varianten
Technologie: ‘micro-arrays’
Genoomwijde associatiestudies:
Veel voorkomende varianten in heel het genoom Hypothese-vrij
2. Inleiding tot genetica
Internationaal MS Genetica Consortium Whitehead Institute for Biomedical Research Charles University Prague Research
Incidence (per 100,000 inhabitants) More than 45 Less than 15
3. MS genetica
Families: beperkt
Associatiestudies: de eerste risicofactor
1972: HLA
Associatie: HLA-DR15 en MS A A B B B B B B B B B B A B B B A A B B A B B A B B A B B B A B B B A B B B A B B B B B B B A B B A B B A B B B B A B B B B B B B B A B B B B B A B B B A B B B B B A A B B A B B B B B B B B B Associatie
HLA en MS: extrapolatie naar België Personen met MS Belgische bevolking Risico op MS Alle 10 000 10 000 000 0.001 DR15/DR15 700 (7%) 100 000 (1%) 0.007 DR15/X 4 500 (45%) 2 300 000 (23%) 0.002 X/X 4 800 (48%) 7 600 000 (76%) 0.0006 x3 x3
Goris et al., Tissue Antigens 2008
HLA en MS: gradiënt Legend: 18% 70-130/100,000 20-70/100,000 < 20/100,000 > 130/100,000 Legend: 6% 8% 14%
Vele kleinere effecten
1972: HLA
35 jaar!
2007+
3. MS genetica
De eerste andere risicofactor: IL7R Personen met MS Belgische bevolking Risico op MS Alle 10 000 10 000 000 0.001 C/C 6068 (60.6%) 5 299 840 (53.0%) 0.0011 C/T 3443 (34.4%) 3 960 320 (39.6%) 0.00087 T/T 488 (5.0%) 739 840 (7.4%) 0.000666
Gregory et al., Nat Genet 2007
x1.3 x1.3
2011: Grootste genetische studie Populatie MS Controles Australië 648 --België 544 --Denemarken 332 --Duitsland 1100 1699 Finland 581 2165 Frankrijk 479 347 Ierland 61 --Nieuw-Zeeland 146 --Noorwegen 953 121 Polen 58 --Spanje 205 --UK 1854 5175 USA 1383 5370 Zweden 685 1928 Totaal 9772 17376 IMSGC&WTCCC2, Nature 2011
Genetische achtergrond Europa P ri n ci p a le co m p o n e n t 2 IMSGC&WTCCC2, Nature 2011 Principale component 1 P ri n ci p a le co m p o n e n t 2 België
Manhattan plot: 57 MS risicofactoren
3. Vooruitgang in MS
3. Vooruitgang in MS
genetica
Nog grotere studiepopulaties 20000 25000 30000 35000 40000 G ro o tt e st u d ie p o p u la ti e 2012: + 66? 2013: + ? 0 5000 10000 15000 20000 1 1.5 2 2.5 3 G ro o tt e st u d ie p o p u la ti e
Effectgrootte (relatief risico)
1972: HLA 2011: + 57 2012: + 66?
Ontbrekende genetische vatbaarheid
max. 50% verklaard verklaard
Kostprijs genoom sequencing daalt enorm 1995 $3 billion 2000 $300 million 2012 $3000 ? $30
4. Implicaties
R isi co -vo o rsp e llin g ? risicoallelen Aantal risicoallelen
Heterogeniteit verklaard?
Hogere genetische belasting
Prognose-voorspelling?
4. Implicaties
Rol van het immuunsysteem
Genoom 57 MS geassocieerde regio’s
Immuun systeem: lymfocyt proliferatie Immuun systeem: andere functie
Andere/ongekende functie
P=8.56x10-11
Overlap met andere autoimmuunziekten 45 % CeD CeD, IBD CeD, PBC CeD, T1D, IBD CeD, IBD, RA CeD, IBD, AS
CeD, T1D, IBD, AITD, VIT IBD IBD, Ps 45 % IBD, Ps PBC RA RA, VIT T1D T1D, PBC T1D, PBC, UC T1D, Ps
Nog geen overlap gekend
Overlap met Mendeliaanse ziekten Kinderleeftijd: Immunodeficiënties (Neurologische ziekten) Volwassenleeftijd: Autoimmuniteit (MS)
Voorbeeld TNFRSF1A
Voorbeeld TNFRSF1A
GEEN RISICO ALLEL DRAGER VAN RISICO ALLEL
4. Implicaties
Doelwitten voor behandeling
Bloed Bloed- Hersenen hersenbarrière 1. Afweercellen doden 2. Afweercellen afremmen 3. Doortocht bloed-hersen barrière verhinderen 4. Herstel
Biologische geneesmiddelen
Genetische risicofactoren wijzen weg naar
Waarom is MS genetica belangrijk?
• Genetische factoren wijzen op belangrijke ziektemechanismen, met name in het
immuunsysteem.
• Genetische factoren kunnen niet voorspellen wie
• Genetische factoren kunnen niet voorspellen wie
MS krijgt of wat het verloop is.
• Genetische factoren kunnen wijzen naar
Vooruitgang in complexe ziekten
20ste E 2003-2013 2013-…
Kennis •Voorkomen •Kaart van genoom •Toegankelijke data
•Biologie van genoom
Technologie •Variant per variant •Micro-arrays •Next-generation sequencing Stalen •Individuele groepen: 100’en •Internationale samenwerking:1000’en •Internationale samenwerking:10000’en groepen: 100’en samenwerking:1000’en samenwerking:10000’en Conclusie •Complexe ziekten
•Enkele factoren met groot effect
•Frequente risicofactoren •Zeldzame risicofactoren? Uitdaging •Welke risicofactoren? •Mechanismen •Naar patiënt •Ontbrekende erfelijkheid •Andere soorten risicofactoren?
