The puzzle of high-density lipoprotein in cardiovascular prevention

(1)

UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)

El-Harchaoui, A.

Publication date

2009

Link to publication

Citation for published version (APA):

El-Harchaoui, A. (2009). The puzzle of high-density lipoprotein in cardiovascular prevention.

General rights

It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s)

and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open

content license (like Creative Commons).

Disclaimer/Complaints regulations

If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please

let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material

inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter

to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You

will be contacted as soon as possible.

(2)

Samenvatting 161

samenvatting

Dit proefschrift bespreekt vanuit verschillende invalshoeken risicoreductie op hart- en vaat-ziekten (HVZ), met de nadruk op interventies gericht op bloedvetten. Het eerste gedeelte van dit proefschrift houdt zich bezig met de vraag of de risicoschatting op HVZ verbeterd kan worden door het toevoegen van nieuwe risicofactoren aan de bestaande risicofunctie. Het tweede gedeelte bespreekt het anti-atherogene deel van het cholesterol metabolisme. In dit deel wordt de rol van CETP en HDL cholesterol in de preventie van HVZ behandeld.

deel 1

In hoofdstuk 2 onderzoeken we het LDL deeltje. De huidige risicoschattingen voor HVZ maken gebruik van cholesterolconcentraties (LDL cholesterol) in alle LDL partikels. Er zijn echter aan-wijzingen dat niet ieder LDL deeltje in dezelfde mate schadelijk is voor de vaatwand. Er wordt aangenomen dat het hebben van meer kleine LDL partikels gepaard gaat met een hoger risico op het krijgen van HVZ dan het hebben van overwegend grote LDL deeltjes. Bij het meten van cholesterolconcentraties wordt geen onderscheid gemaakt tussen grote of kleine partikels. In een grote case-control studie, afkomstig uit het prospectieve EPIC-Norfolk bevolkingsonder-zoek, hebben we onderzocht of dit onderscheid ook daadwerkelijk klinische betekenis heeft. In deze studie hebben we bekeken of de grootte en het aantal LDL partikels betere voorspellers zijn voor HVZ dan de combinatie van de concentraties van het LDL cholesterol en non-HDL cholesterol. Het aantal LDL deeltjes bleek een betere voorspeller te zijn dan deeltjes-grootte en de concentratie LDL cholesterol. Wanneer echter ook rekening werd gehouden met de andere cholesterol parameters (HDL cholesterol en triglyceriden), verdween dit voordeel van het aan-tal LDL partikels. Het meten van partikelaanaan-tal leidt dus niet tot een betere risico-inschatting in vergelijking met de huidige risico analyses. Hieruit concluderen we dat het routinematig meten van het aantal partikels niet aan te bevelen is in de algemene populatie.

In hoofdstuk 3 bespreken we het HDL deeltje. In deze studie onderzoeken we de relatie tussen HDL grootte en HDL partikels en het risico op HVZ. We vonden dat beide parameters onafhan-kelijk geassocieerd waren met het risico op HVZ, maar daarnaast waren ze ook met verschil-lende andere risicofactoren geassocieerd. HDL grootte had een sterke relatie met de bekende risicofactoren van het metabool syndroom (namelijk de middel-heup ratio, apolipoproteine B en triglyceride concentraties). De relatie tussen HDL grootte en HVZ verdween na correctie voor deze metabole parameters. Echter, de relatie tussen HDL partikels en HVZ bleef overeind na correctie voor de metabole parameters. Deze bevindingen suggereren dat het HDL een heterogeen deeltje is, en dat de verschillende HDL subpopulaties verschillend met cardiovas-culaire risicofactoren en met cardiovasculair risico geassocieerd zijn. Deze bevindingen hebben belangrijke consequenties voor het huidige begrip en gebruik van HDL in de cardiovasculaire preventie.

(3)

Chapt

er 11

162

voor de metabole parameters vraagtekens op bij de causaliteit van HDL en suggereert het meer een associatieve rol. De nauwe relatie tussen HDL en metabole confounders suggereert dat het verhogen van het HDL in een metabole context niet automatisch de atherogene toestand verbeterd. Bovendien ondersteunt het de gedachte dat de capaciteit van HDL verhoging ter bescherming tegen cardiovasculaire ziektebeelden in gerandomiseerde studies onderzocht dient te worden, aangezien “epidemiologische associatie niet per definitie causaliteit bewijst”.

Ten tweede kunnen deze bevindingen directe consequenties hebben voor de ontwikkeling van therapeutische strategieën die HDL cholesterol als aangrijpingspunt hebben. HDL verho-gende therapieën die primair HDL grootte aanpakken, kunnen een andere uitwerking op het cardiovasculair risico hebben dan die welke HDL partikels als target hebben.

In hoofdstuk 4 vergelijken we of de verhouding van de apolipoproteine-B en A-I concentraties (apolipoproteine B/A-I ratio) de huidige risicoanalyses verbetert. De resultaten in deze studie laten zien dat de apolipoproteine B/A-I ratio geassocieerd is met het optreden van HVZ. Deze associatie bleef overeind na correctie voor zowel de traditionele cholesterolwaarden als na cor-rectie voor de Framingham risico score. In hetzelfde EPIC-Norfolk cohort als eerder beschreven, was de apolipoproteine B/A-I ratio sterker geassocieerd met HVZ dan de meest gangbare ratio van totaal cholesterol/HDL cholesterol. Echter, het onderscheidend vermogen van deze twee ratio’s ontliep elkaar niet wanneer ROC curves werden geconstrueerd. Met andere woorden: deze twee parameters verschillen niet in het vermogen om te discrimineren tussen personen met en zonder HVZ. Concluderend voegt het vervangen van de traditionele lipiden waarden door de ratio weinig toe aan risicoschatting in de algemene bevolking. De ratio heeft echter wel praktische voordelen waaronder een betrouwbare bepaling onder niet-nuchtere omstan-digheden. Daarnaast is met de ratio een nauwkeuriger risico-inschatting te maken van iemands neiging tot atherosclerose. Een voorbeeld hiervan is iemand met hogere triglyceriden die gepaard gaan met een hoger aantal apolipoproteine B deeltjes, wat staat voor een atherogener profiel.

Toekomstperspectieven

De zoektocht naar nieuwe factoren naast LDL cholesterol om het risico op HVZ aan te pakken heeft een aantal redenen. Ten eerste kunnen door uitbreiding van huidige analyses met LDL partikels en/of apolipoproteine A-I betere risico inschattingen gemaakt worden. Daarnaast kunnen beslissingen omtrent de agressiviteit van LDL verlagende therapie beter genomen worden, aangezien deze parameters informatie verschaffen over de lipiden atherogenicitieit welke in onvoldoende mate door LDL cholesterol gereflecteerd wordt. Ten tweede is het meta-bool syndroom een wereldwijd probleem aan het worden. Bij deze patiënten bestaan er grote discrepanties tussen LDL cholesterol en andere waardes zoals apolipoproteine B, LDL partikels

(4)

en non-HDL cholesterol. In deze populatie is het meten van LDL cholesterol niet nauwkeurig genoeg.

Wat zijn de klinische consequenties voor de toekomst? In de primaire preventie lijkt het meten van LDL partikels geen toegevoegde waarde te hebben. Als er een klinische toepasbaarheid voor LDL partikels bedacht kan worden, dan is dat het monitoren van patiënten die statines gebruiken. Er zijn echter meer studies nodig om deze kwestie te verhelderen. De toepasbaar-heid van de apolipoproteine B/A-I ratio is nog steeds een bron van discussie. Versctoepasbaar-heidene grote studies hebben aangetoond dat de ratio een goede voorspeller van hart en vaatziekten is in de algemene populatie (INTERHEART, AMORIS, Quebeq Prospecive Cardiovascular Study). Echter de verbetering in voorspellende waarde is beperkt aangezien alleen statistische signi-ficantie wordt gezien in geval van een grote statistische power (INTERHEART). Aan de andere kant zijn er veel praktische voordelen verbonden aan de apolipoproteine B/A-I ratio. Ten eerste kunnen zowel het apolipoprotein B als apolipoproteine A-I direct door gestandaardiseerde en internationaal goed gevalideerde technieken bepaald worden en is de reproduceerbaarheid van de bepalingen erg goed. Daarnaast kunnen de bepalingen ook in niet nuchter bloed ver-richt worden wat een groot voordeel is voor zowel het laboratorium als voor de patiënt. Ten slotte is er de additionele diagnostische waarde in een metabole setting (diabetes, metabool syndroom), welke zou kunnen leiden tot een betere keuze in medicatie . Deze overwegingen in acht nemend, is routine implementatie van apolipoproteine B en apolipoproteine A-I, als vervanging van het traditionele lipiden spectrum of als alternatief bovenop het traditionele spectrum verdedigbaar.

Wat betref het HDL wordt dit deeltje in de huidige opvatting als een potentieel therapeutisch aangrijpingspunt gezien in de strijd tegen HVZ. Het HDL deeltje is echter ook een complex lipoproteine met een verscheidenheid aan eigenschappen en verschijningsvormen, welke een effectieve farmacologische interventie bemoeilijkt. Bovendien laat de studie beschreven in hoofdstuk 3 zien dat verschillende aspecten van het HDL verschillend geassocieerd zijn met cardiovasculair risico en cardiovasculaire risicofactoren. Aangezien epidemiologische associatie niet per definitie causaliteit bewijst, voedt de nauwe relatie tussen HDL en metabole parameters de theorie dat het vermogen van HDL te beschermen tegen HVZ onderzocht moet worden in gerandomiseerde klinische trails.

deel ii

In het eerste hoofdstuk van het tweede deel (hoofdstuk 5) meten we de fecale cholesterol uitscheiding, als het eindproduct van het “reverse cholesterol transport systeem” (RCT) in een groep patiënten met genetisch laag HDL cholesterol. Uit dit onderzoek bleek dat patiënten met familiair hypoalfalipoproteinemie (FHA) significant minder neutrale sterolen excretie hadden

(5)

Chapt

er 11

164

sterolen uitscheiding. Deze correlatie tussen HDL cholesterol en sterolen uitscheiding sug-gereert dat endogeen HDL cholesterol een marker is voor de mate van cholesterol excretie uit het lichaam, ten minste in personen met aanzienlijk lage HDL cholesterol waardes. Hoewel een definitieve conclusie over de relatie tussen HDL en RCT op basis van deze studie niet getrokken kan worden, gezien de kleine omvang van de studie, geeft het aanleiding voor verder onder-zoek naar de ‘rate-limiting’ impact van circulerend HDL op totale lichaams RCT in mensen. Het cholesteryl ester transfer protein (CETP) speelt een sleutelrol in het lipiden metabolisme en in RCT door de uitwisseling van cholesterol en triglyceriden tussen lipoproteinen. Een hoge CETP activiteit leidt daardoor tot een verlaagde HDL cholesterol concentratie. In de studie beschreven in hoofdstuk 6 evalueren we of de concentraties van CETP de postprandiale veran-deringen in HDL cholesterol beïnvloeden. We vonden dat plasma CETP concentraties bijdragen aan de HDL cholesterol daling na het consumeren van een vetrijke maaltijd. Eenzelfde, maar minder uitgesproken daling werd ook gezien na het consumeren van een koolhydraatrijke maaltijd. De veranderingen in HDL cholesterol na een vetrijke maaltijd was omgekeerd en onafhankelijk gerelateerd aan de nuchtere CETP concentraties, nuchter HDL cholesterol en de postprandiale veranderingen in triglyceriden. Deze bevindingen laten zien dat CETP remmers effectiever zijn in de postprandiale toestand, wat gevolgen kan hebben voor CETP remmers die in ontwikkeling zijn.

Zoals eerder gemeld heeft CETP een effect op de HDL concentraties. Een antwoord op de vraag of een verlaagde CETP activiteit, en daarmee een verhoogd HDL cholesterol gehalte, leidt tot een verminderd risico op HVZ is nog onbeantwoord. Het is gebleken dat kleine variaties in het DNA (single nucleotide polymorphisms, SNP’s) die coderen voor CETP, aanleiding geven tot een verlaagde CETP activiteit en daarmee samenhangend een hoog HDL cholesterol. Deze SNP’s komen frequent voor in de algemene populatie. In hoofdstuk 7 bestuderen we de relatie tussen een bekende CETP SNP en het risico op het krijgen van HVZ. Hoewel deze SNP geasso-cieerd was met een levenslang verhoogd HDL gehalte als gevolg van genetisch bepaalde lage CETP concentraties, blijkt deze SNP niet geassocieerd te zijn met een verlaagd risico op HVZ. In tegenstelling tot onze studie laat een recente meta-analyse van 132 studies wel een geringe reductie in HVZ zien (1). Een andere studie (PREVEND) laat resultaten zien die overeenkomen met onze studie, namelijk dat de onderzochte SNP in deze studie geassocieerd waren met een verhoogd risico op HVZ ondanks het hoge HDL cholesterol (2). Hoewel een gebrek aan statistische power mogelijk een rol heeft gespeeld in onze uitkomsten, is de mogelijkheid van publicatiebias in de meta-analyse niet uit te sluiten. Deze uitkomsten benadrukken nogmaals dat de effecten van pharmacologische CETP remming zorgvuldig bestudeerd moeten worden.

(6)

hoofdstuk 8 bevat een overzicht van CETP remming als nieuwe therapie ter preventie van

HVZ. CETP remmers zijn in ontwikkeling vanwege hun capaciteit om het HDL cholesterol te verhogen. Uit dit review komt naar voren dat de relatie tussen CETP en het lipiden metabolisme complex is; deze blijkt voor een groot deel afhankelijk te zijn van de metabole context. Tijdens de voorbereiding van dit manuscript werden tussentijdse analyses van een grote eindpunten studie met een CETP remmer (torcetrapib) bekend gemaakt (ILLUMINATE) (3). Negatieve uitkomsten resulteerden in een vroegtijdige beëindiging van deze studie vanwege een hoge mortaliteit in de CETP arm. Kort na het staken van deze studie werden surrogate eindpunten studies met dit middel in patiënten met mixed dyslipidemie en familiaire hypercholosterolemie gepubliceerd (4,5). Ondanks een aanzienlijke verhoging van het plasma HDL cholesterol in al deze studies, liet torcetrapib geen regressie van de atherosclerose zien gemeten met IMT van de carotiden. Na beëindigen van de ILLUMINATE kwam er steeds meer data ter beschikking die lieten zien dat torcetrapib gepaard gaat met een aanzienlijke verhoging in aldosteron, met elektrolytstoornissen en met een verhoogde bloeddruk. Een post-hoc analyse van de twee IMT trials liet zien dat degene met de meeste bloeddrukstijging ook het meeste progressie in hun IMT metingen hadden (6). Recent is in een dierexperimenteel onderzoek naar voren gekomen dat torcetrapib de bloeddruk op een dosis-afhankelijke manier verhoogt, in samenhang met expressie van het RAAS-gen in de bijnieren en aorta. Daarentegen hebben dalcetrapib en anacetrapib, twee andere CETP remmers, geen effect op de bloeddruk en op expressie van het RAAS gen (7). In overeenstemming met deze observaties, zijn er tot nu toe geen relevante bijwerkingen op de bloeddruk geconstateerd in fase II onderzoeken met dalcetrapib en anace-trapib(8,9). Deze bevindingen suggereren dat de off-target effecten van torcetrapib compound specifiek zijn aangezien ze niet bij andere CETP remmers gezien worden.

hoofdstuk 9 biedt een uitgebreid literatuuroverzicht van de biologische mechanismen

waar-bij CETP een rol speelt. Daarnaast wordt ingegaan op CETP remming en de effecten op de circulerende lipiden, lipoproteinen, en het cholesterol uitwisselingsproces tussen de periferie, de circulatie en de lever. Tenslotte worden de mogelijke effecten van CETP remming op neu-trale sterolen excretie en op de anti-inflammatoire en anti-oxidatieve eigenschappen van HDL besproken.

Tenslotte worden in hoofdstuk 10 de resultaten van CETP remming in patiënten met erfelijk laag HDL besproken. In deze studie tonen we aan dat een milde verhoging van het HDL door CETP remming gunstige effecten sorteert, waaronder een afname van kleine LDL partikels en toename van de ‘anti-ontstekings capaciteit’ van het bloed. Deze resultaten suggereren dat HDL verhoging door het remmen van CETP een veelbelovende therapie lijkt ter preventie van manifest atherosclerose in patiënten met verlaagd HDL.

(7)

Chapt

er 11

166

Net als een hoog LDL, is een laag HDL een onafhankelijke risicofactor voor HVZ, althans in epidemiologische studies. Voordat effectieve therapie in de klinsche praktijk toegepast kan worden, is het belangrijk de biologische mechanismen achter laag HDL te ontrafelen. De rol van CETP in dit kader is nog steeds niet opgehelderd. Zonder uitzondering hebben alle CETP remmers gunstige effecten op het HDL cholesterol. Ondanks de positieve effecten op het HDL, is het effect van torcetrabip op atherosclerose teleurstellend. De off-target effecten van dit geneesmiddel hebben ongetwijfeld een rol gespeeld in deze negatieve resultaten. Echter, de vraag of CETP remming nuttig of juist schadelijk is, is nog steeds niet beantwoord. Studies met CETP remmers die geen bloeddruk verhoging geven (dalcetrapib, anacetrapib) zullen hier meer helderheid in moeten geven. In de tussentijd zal er meer onderzoek verricht moeten worden naar de beste manier om de therapeutische effectiviteit van HDL verhogende therapieën te kunnen objectiveren. Stimulering van het RCT systeem is een belangrijk mechanisme waarvan wordt aangenomen dat dit beschermd tegen atherosclerose. Meer onderzoek is nodig naar betrouwbare ontwikkeling van methodes om de werking van dit transportsysteem te meten. De ontwikkeling en validatie van dit soort nieuwe technieken zal vervolgens geëvalueerd moeten worden in HDL verhogende interventies. Met een dergelijke benadering kunnen HDL verhogende therapieën beter beoordeeld worden, wat dan hopelijk zal leiden tot een reductie van cardiovasculaire risico in de toekomst.

(8)

referenTies

1. Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Association of Cholesteryl Ester Transfer Protein Genotypes With CETP Mass and Activity, Lipid Levels, and Coronary Risk. JAMA 2008;299:2777-2788

2. Borggreve SE, Hillege HL, Wolffenbuttel BHR, et al. An Increased Coronary Risk Is Paradoxically Associated with Common Cholesteryl Ester Transfer Protein Gene Variations That Relate to Higher High-Density Lipo-protein Cholesterol: A Population-Based Study. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3382-3388

3. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events. N Engl J Med 2007;357:2109-2122

4. Kastelein JJP, van Leuven SI, Burgess L, et al. Effect of Torcetrapib on Carotid Atherosclerosis in Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007;356:1620-1630

5. Bots ML, Visseren FL, Evans GW, et al. Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial. The Lancet 370:153-160

6. Stroes ESG, Kastelein JJP, Bénardeau A, et al. Dalcetrapib: no off-target toxicity on blood pressure or renin-angiotensin aldosterone system-related genes in rats. Br J Pharm 2009

7. Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI, et al. Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Torcetrapib and Off-Target Toxicity: A Pooled Analysis of the Rating Atherosclerotic Disease Change by Imaging With a New CETP Inhibitor (RADIANCE) Trials. Circulation 2008;118:2515-2522

8. Evan AS, Erik SGS, George S, et al. Safety and Tolerability of Dalcetrapib Am J Cardiol 2009;104:82-91(Abstract) 9. Krishna R, Anderson MS, Bergman AJ, et al. Effect of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor, anace-trapib, on lipoproteins in patients with dyslipidaemia and on 24-h ambulatory blood pressure in healthy individuals: two double-blind, randomised placebo-controlled phase I studies. Lancet 2007;370:1907-1914