Standpunt thermale ablatie bij colorectale levermetastasen

(1)

(2)

De overheid stelt de inhoud en omvang van het basispakket van de

Zorgverzekeringswet (Zvw) vast. In de Zvw en in de daarop gebaseerde lagere regelgeving – het Besluit zorgverzekering (Bzv) en de Regeling zorgverzekering (Rzv) - is het basispakket omschreven. De zorgverzekeraars zijn verplicht om het in de regelgeving omschreven basispakket – ook wel de te verzekeren prestaties genoemd – op te nemen in de zorgverzekeringen die zij op de markt brengen. Een interventie behoort alleen tot het te verzekeren basispakket, als deze valt onder een van de omschrijvingen in de regelgeving. In dit rapport draait het om toetsing aan de volgende artikelen.

Artikel 10 Zorgverzekeringswet

Het krachtens de zorgverzekering te verzekeren risico is de behoefte aan: a. geneeskundige zorg, waaronder de integrale eerstelijnszorg zoals die door huisartsen en verloskundigen pleegt te geschieden;

[…]

Artikel 2.1 Besluit zorgverzekering

2. De inhoud en omvang van de vormen van zorg of diensten worden mede bepaald door de stand van de wetenschap en praktijk en, bij ontbreken van een zodanige maatstaf, door hetgeen in het betrokken vakgebied geldt als verantwoorde en adequate zorg en diensten.

[…]

Artikel 2.4 Besluit zorgverzekering

1. Geneeskundige zorg omvat zorg zoals huisartsen, medisch-specialisten, klinisch-psychologen en verloskundigen die plegen te bieden, zintuiglijk gehandicaptenzorg als bedoeld in artikel 2.5a, zorg bij stoppen-met-rokenprogramma als bedoeld in artikel 2.5b, geriatrische revalidatie als bedoeld in artikel 2.5c en paramedische zorg als bedoeld in artikel 2.6,.

(3)

THERMALE ABLATIE BIJ COLORECTALE

LEVERMETASTASEN

RAPPORT VOOR ZORGINSTITUUT NEDERLAND

Auteurs: Joan Vlayen, Kirsten Holdt Henningsen, Llenalia Garcia Fernandez, Mattias Neyt Inhoudsdeskundigen: Dick Richel, Koert de Jong, Warner Prevoo, Martijn Meijerink

Datum: 11 maart 2016

Contactgegevens: Joan Vlayen, joan.vlayen@me-ta.eu

Bijlage 2

(4)

Inhoudstafel

1 INLEIDING ... 7

2 OPERATIONALISATIE ONDERZOEKSVRAGEN ... 8

2.1 U

ITWERKING

PICO ... 8

2.2 Z

OEKSTRATEGIE

... 9

2.3 S

ELECTIE

... 10

2.4 B

EOORDELING VAN DE METHODOLOGISCHE KWALITEIT

... 10

2.5 D

ATA

-

EXTRACTIE

... 11

2.6 M

ETA

-

ANALYSE

... 11

2.7 T

OEKENNEN VAN NIVEAU VAN BEWIJS

... 12

2.8 R

ICHTLIJNEN

... 14

2.9 E

CONOMISCH LITERATUUROVERZICHT

... 14

2.9.1 UITWERKING PICO ...14 2.9.2 Zoekstrategie ...15 2.9.3 Selectieprocedure ...15

3 LITERATUUROVERZICHT EFFECTIVITEIT ... 16

3.1 O

PBRENGST LITERATUURZOEKTOCHT

... 16

3.2 S

YSTEMATISCHE REVIEWS NAAR EFFECTIVITEIT BEHANDELING

... 17

3.3 E

FFECTIVITEIT

RFA ... 17

3.3.1 Algemene beschrijving primaire studies ...17

3.3.2 Effect op totale overleving ...21

A) RFA + systemische therapie vs. systemische therapie alleen ... 21

B) RFA vs. chirurgie alleen ... 21

C) RFA + chirurgie vs. chirurgie alleen ... 21

3.3.3 Effect op kwaliteit van leven ...22

3.3.4 Complicaties ...22

(5)

3.3.6 Behandelrespons ...24

3.4 E

FFECTIVITEIT

MWA ... 26

3.4.1 Algemene beschrijving primaire studies ...26

3.4.2 Effect op totale overleving ...28

A) MWA vs. chirurgie alleen ... 28

B) MWA + chirurgie vs. chirurgie alleen ... 28

C) MWA vs. palliatieve chemotherapie ... 29

D) Case series ... 29

3.4.3 Effect op kwaliteit van leven ...29

3.4.4 Complicaties ...29

C) Case series ... 29

3.4.5 Progressie-vrije overleving, lokale controle, recidief ...30

C) Case series ... 30

3.5 B

ESTAANDE RICHTLIJNEN

... 31

3.5.1 Methodologische kwaliteit ...31

3.5.2 Overzicht van aanbevelingen ...32

3.6 L

OPENDE STUDIES

... 33

4 LITERATUUROVERZICHT ECONOMISCH LUIK ... 33

4.1 S

ELECTIERESULTATEN

... 33

4.1.1 HTA instellingen ...33 4.1.2 Elektronische databanken ...33

4.2 L

ITERATUURBESPREKING

... 34

4.2.1 Algemene informatie ...35 4.2.2 Kosten ...38 4.2.3 Overleving ...42 4.2.4 Levenskwaliteit ...45 4.2.5 Onzekerheid...47 4.2.6 Resultaten ...48 A) Abbott et al.72 ... 48

(6)

B) Gazelle et al.73 ... 48

C) McKay et al.74 ... 49

ARAMETRISCHE OVERLEVINGSCURVES

... 179

(7)

Afkortingen

95%BI 95% betrouwbaarheidsinterval 95%CI 95% confidence interval

ACR American College of Radiology

ASCO American Society of Clinical Oncology

ASCRS American Society of Colon and Rectal Surgeons bCRLM Bilobaire colorectale levermetastase

CCO Cancer Care Ontario

CEA Carcinoembryogenic antigen

CEA Cost-effectiveness analysis (kosteneffectiviteitsanalyse) CoI Conflict of interest

CRC Colorectal cancer

CRLM Colorectal liver metastasis

CUA Cost-utlity analysis (kostenutiliteitsanalyse) DFS Disease-free survival

EORTC QLQ-C30 European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30

EQ-5D EuroQol 5 dimensies

ESMO European Society for Medical Oncology FOLFOX 5-Fluorouracil, Leucovorin en Oxaliplatin HAI Hepatic arterial infusion

HR Hazard ratio

HRQoL Health-related quality of life HTA Health Technology Assessment ICER Incremental cost-effectiveness ratio IKNL Integraal Kankercentrum Nederland ITT Intention to treat

(8)

KCE Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg LITT Laser-induced thermotherapy

LYG life-year gained (gewonnen levensjaar)

MA Meta-analysis

MID Minimally important difference MWA Microwave ablatie

NCCN National Comprehensive Cancer Network

NICE National Institute for Health and Care Excellence

NS Not significant

OS Overall survival

PFS Progression-free survival

QALY Quality-adjusted life-year (levensjaar aangepast voor levenskwaliteit) QoL Quality of life

RCT Randomized controlled trial RFA Radiofrequente ablatie RFS Recurrence-free survival

RR Relative risk

SD Standard deviation

SIGN Scottish Intercollegiate Guidelines Network SIRT Selective internal radiation therapy

SR Systematic review

TACE Transarteriële chemo-embolisatie TAE Transarterial embolization

(9)

1 INLEIDING

Het Zorginstituut Nederland (ZINL) heeft in 2009 het standpunt ingenomen dat locoregionale technieken - behalve a. hepatica infusie - niet voldoen aan de stand van de wetenschap en de praktijk voor niet-resectabele levermetastasen en dus geen verzekerde zorg zijn. Sindsdien heeft ZINL een aantal technieken herbeoordeeld voor colorectale levermetastasen, waaronder TACE en LITT in 2012 (negatief standpunt) en Yttrium-90 radioembolisatie in 2011 (negatief standpunt) en 2014 (definitief standpunt volgt begin 2016). Het standpunt van 2009 is voor andere locoregionale technieken (nog) niet herzien.

In de landelijke richtlijn voor Colorectaal carcinoom worden aanbevelingen gedaan voor de toepassing van thermale ablatie en stereotactische radiotherapie bij colorectale levermetastasen. (Percutane) lokale thermale ablatie (radiofrequente ablatie [RFA] of microwave ablatie [MWA]) is geen alternatief voor chirurgische resectie, maar kan worden toegepast bij resectabele levermetastasen die minder geschikt zijn voor chirurgische resectie door inoperabiliteit (hoge leeftijd, comorbiditeit), een ongunstige locatie voor resectie en status na uitgebreide abdominale chirurgie. Lokale thermale ablatie wordt gebruikt bij levermetastasen van een relatief beperkte omvang (tot 3 cm). Verder kan (open/laparoscopische) thermale ablatie gecombineerd worden met chirurgische resectie. Het Zorginsituut Nederland heeft aan een onafhankelijke onderzoeksgroep (ME-TA) de opdracht gegeven na te gaan in hoeverre RFA en MWA voldoen aan de stand van de wetenschap en de praktijk bij colorectale levermetastasen. De volgende onderzoeksvragen zullen beantwoord worden:

1. Wat is de effectiviteit en veiligheid van RFA en MWA voor de behandeling van colorectale levermetastasen?

2. Wat is de plaats van RFA en MWA in nationale en internationale richtlijnen?

3. Wat is de kost(eneffectiviteit) van RFA en MWA voor de behandeling van colorectale levermetastasen volgens gepubliceerde kosten(effectiviteits)studies?

(10)

2 OPERATIONALISATIE ONDERZOEKSVRAGEN

2.1 UITWERKING PICO

In Tabel 1 wordt de afbakening van de eerste onderzoeksvraag weergegeven wat betreft de populatie, interventie, vergelijking, uitkomsten en type studie (PICOS schema).

Tabel 1. PICOS schema onderzoeksvraag 1.

P = population Patiënten met colorectale levermetastasen: resectabel, eventueel onderverdeling in:

_{solitaire/multipele metastasen}  inoperabele patiënten

 chirurgisch niet goed benaderbaar door ligging niet-resectabel, onderverdeling in:

 eerste/tweedelijns behandeling

 salvage behandeling bij chemorefractaire patiënten I = intervention 1. RFA

2. MWA

C = comparator Resectabel: in opzet curatieve partiële leverresectie Niet-resectabel: palliatieve setting

 eerste/tweedelijns behandeling: chemotherapie

_{salvage behandeling: maximaal ondersteunende therapie} O = outcomes Kritische uitkomstmaten:

 Totale overleving: na 5 jaar voor resectabele metastasen, na 3 jaar voor 1ste_/2de_{lijnsbehandeling voor niet-resectabele}

metastasen, na 2 jaar voor salvage therapie voor niet-resectabele metastasen

 Kwaliteit van leven: lichamelijk, psychisch en sociaal obv gevalideerde vragenlijsten; na 5 jaar voor resectabele metastasen, na 3 jaar voor 1ste_/2de_{lijnsbehandeling voor}

niet-resectabele metastasen, na 2 jaar voor salvage therapie voor niet-resectabele metastasen

 Bijwerkingen/complicaties Belangrijke uitkomstmaten:

(11)

metastasen, na 3 jaar voor 1ste_/2de_{lijnsbehandeling voor}

niet-resectabele metastasen, na 2 jaar voor salvage therapie voor niet-resectabele metastasen

 Respons

 Residu/recidief: lokale controle (geen lokale tumorgroei bij een volledige ablatie), lokale tumorprogressie (lokale tumorgroei bij een niet-volledige ablatie), lokaal recidief (lokale tumorgroei bij een volledige ablatie); na 5 jaar voor resectabele metastasen, na 3 jaar voor 1ste_/2de_{lijnsbehandeling voor niet-resectabele}

metastasen, na 2 jaar voor salvage therapie voor niet-resectabele metastasen

S = study designs (Systematische reviews van) gerandomiseerde studies, gecontroleerde studies, vergelijkende observationele studies met multivariate analyse en/of matching, niet-vergelijkende studies enkel indien geen (of onvoldoende) vergelijkende studies gevonden worden

Wat betreft de uitkomsten werden de volgende definities gehanteerd:

Uitkomst Event

Totale overleving Overlijden door elke oorzaak

Relapsevrije overleving Elk recidief of kankerspecifiek overlijden

Ziektevrije overleving Elk recidief of kankerspecifiek overlijden (incl. 2de primaire colorectale tumor)

Recidiefvrije overleving Elk recidief of overlijden

Progressievrije overleving Elk recidief op afstand (niet lokaal) of overlijden Lokale progressievrije overleving Elk lokaal recidief of overlijden

2.2 ZOEKSTRATEGIE

De volgende elektronische databanken werden doorzocht:  Medline (systematische reviews en primaire studies)  EMBASE (systematische reviews en primaire studies)

(12)

 Cochrane Library:

o Cochrane Database of Systematic Reviews (systematische reviews) o HTA database en DARE (systematische reviews)

o CENTRAL (primaire studies)

De zoekstrategie werd systematisch opgebouwd, gebruikmakend van de termen uit het PICOS schema. Er werd geen tijdslimiet gehanteerd.

In appendix 1 worden de zoekstrategieën per database weergegeven (inclusief de zoekresultaten).

De zoektocht werd uitgevoerd op 6 en 7 juli 2015.

2.3 SELECTIE

Een dubbelselectie werd uitgevoerd door twee onafhankelijke onderzoekers (JV, KHH), volgens inclusiecriteria die in het PICOS schema zijn genoemd. Enkel studies gepubliceerd in full-text in het Engels of Nederlands werden geselecteerd. Abstracts werden enkel in overweging genomen indien de methodologische kwaliteit van de studie voldoende kon beoordeeld worden en de data-extractie volledig kon gebeuren, eventueel na contact met de auteurs. Studies met verschillende types levertumoren werden enkel geïncludeerd indien de gegevens over colorectale levermetastasen apart konden worden geëxtraheerd.

Meningsverschillen werden opgelost met discussie. Indien de twee onderzoekers geen consensus konden bereiken over de inclusie van een studie, gaf de mening van een derde onderzoeker (LGF) de doorslag.

Er werd eerst geselecteerd op titel en abstract en daarna op het volledige artikel. Bij twijfel op basis van de informatie in de titel en abstract, werd het artikel geselecteerd voor beoordeling op volledige tekst. Redenen voor exclusie op basis van de volledige tekst worden gegeven in appendix 2.

Systematische reviews en andere vormen van evidence synthese werden enkel geselecteerd als bron van primaire studies.

2.4 BEOORDELING VAN DE METHODOLOGISCHE KWALITEIT

Dubbelbeoordeling van de kwaliteit van de te includeren studies werd uitgevoerd door twee onafhankelijke onderzoekers (JV, KHH) aan de hand van de volgende beoordelingsformulieren:

- Systematische reviews: Amstar

(13)

Voor ongecontroleerde studies (inclusief case series) werden, bij gebrek aan een wereldwijd aanvaard gevalideerd instrument, de volgende criteria beoordeeld: adequate definitie van de ziekte, duidelijke beschrijving van de baseline karakteristieken, inclusie van een representatieve cohort, adequate vaststelling van de ziekte met valide methode, gestandaardiseerde verzameling van uitkomstgegevens, en objectieve meting van uitkomsten.

Discordante scores werden opgelost door discussie. Indien de twee onderzoekers geen consensus konden bereiken, gaf de mening van een derde onderzoeker (LGF) de doorslag. De resultaten van deze beoordeling worden gerapporteerd samen met de resultaten van de data-extractie (zie hieronder).

2.5 DATA-EXTRACTIE

Er werd een overzicht gegeven van de karakteristieken van de geïncludeerde studies, in tabelvorm en beschrijvend. De data in de tabellen werden door één onderzoeker (KHH, LGF) ingevoerd en door een tweede onderzoeker (JV) gecontroleerd.

De resultaten worden weergegeven per uitkomst, met waar nodig herberekening van de resultaten op basis van de gegevens uit het artikel.

2.6 META-ANALYSE

Er werd a priori vooropgesteld dat indien de evidence base dit toeliet, er een meta-analyse zou uitgevoerd worden. Deze afweging werd in eerste instantie op klinische criteria gemaakt, namelijk of de studies voldoende vergelijkbaar zijn qua populatie, interventie, controlegroep en uitkomsten. Een random effects model geniet de voorkeur, tenzij bij afwezigheid van statistische heterogeniteit tussen de verschillende studies. De individuele resultaten werden grafisch voorgesteld in een forest plot (appendix 6).

Voor de volgende vergelijkingen en uitkomsten was een meta-analyse mogelijk: - RFA versus chirurgie alleen:

o Totale overleving (1. alle studies; 2. enkel solitaire levermetastasen) o Ziektevrije overleving

o Recidiefvrije overleving

o 30-dagen mortaliteit (1. alle studies; 2. enkel solitaire levermetastasen) o Complicaties (1. alle studies; 2. enkel solitaire levermetastasen)

- RFA + chirurgie versus chirurgie alleen: o Totale overleving

(14)

o Ziektevrije overleving o Recidiefvrije overleving o_{60-dagen mortaliteit}

Voor time-to-event uitkomsten (overleving) werd de generic inverse variance methode gebruikt. Enkel gecorrigeerde hazard ratio’s (bvb. op basis van een multivariate analyse) werden geïmputeerd.

Voor dichotome uitkomsten (complicaties) werd de Mantel-Haenszel methode gebruikt voor de berekening van de risk ratio.

Wanneer 10 of meer studies beschikbaar waren voor een meta-analyse werd publicatiebias beoordeeld door middel van een funnel plot.

De meta-analyses werden uitgevoerd met Review Manager versie 5.3.

2.7 TOEKENNEN VAN NIVEAU VAN BEWIJS

Een niveau van bewijs werd toegekend met behulp van GRADE (http:/www.gradeworkinggroup.org/), en dit op basis van de kwaliteitsbeoordeling en de resultaten van de data-extractie. Het niveau van bewijs werd toegekend op het niveau van de uitkomsten en dit telkens voor de volledige body of evidence. Hierbij werd er van uitgegaan dat evidence gebaseerd op gerandomiseerde studies of systematische reviews van gerandomiseerde studies een hoge bewijskracht heeft, terwijl evidence gebaseerd op observationele studies een lage bewijskracht heeft (Tabel 2).

Tabel 2. Niveau van bewijs volgens het GRADE systeem.

Niveau van

bewijs Studietype Toelichting

Hoog Gerandomiseerde studie (of SR van een

gerandomiseerde studie)

Het is zeer onwaarschijnlijk dat verder onderzoek de zekerheid van de effectschatting wijzigt

Matig Het is waarschijnlijk dat verder onderzoek een belangrijke impact heeft op de zekerheid van de effectschatting, en de effectschatting mogelijk zelf ook verandert

Laag Observationele studie Het is zeer waarschijnlijk dat verder onderzoek een belangrijke impact heeft op de zekerheid van de effectschatting en de effectschatting verandert Zeer laag Elk ander type Elke effectschatting is zeer onzeker

De bewijskracht is echter niet alleen afhankelijk van het type studie, maar ook van o.a. de methodologische kwaliteit van de studie, de consistentie tussen verschillende studies, de grootte van de effectschatting, enz. (Tabel 3). Zo kunnen belangrijke methodologische tekortkomingen de bewijskracht van een studie doen dalen, terwijl zeer betrouwbare en grote effectschattingen de bewijskracht kunnen doen stijgen. De criteria voor het doen dalen of doen stijgen van de bewijskracht zijn samengevat in Tabel 3.

(15)

Tabel 3. Criteria voor up- en downgraden van bewijskracht volgens GRADE.

Criteria die bewijskracht doen DALEN (downgraden)

Beperkingen in studiedesign

(-1) bij ernstige (-2) bij zeer ernstige beperking

 Onvoldoende zekerheid over blindering bij toewijzing van interventie, blindering van patiënten, behandelaars en effectbeoordelaars

 Grote mate van uitval (bijv. >20%)  Afwijken van ‘intention to treat’ - principe

 Vroegtijdig stoppen vanwege (on)gunstig resultaat bij tussenevaluatie

 Niet rapporteren van alle uitkomstmaten (vooral het weglaten van uitkomstmaten zonder effect) Inconsistentie (-1) bij belangrijke (-2) bij zeer belangrijke inconsistentie

 Grote verschillen in schattingen (statistische heterogeniteit) van uitkomsten tussen onderzoeken wijzen op reële verschillen in het onderliggende behandelresultaat  Beschreven heterogeniteit zonder dat hiervoor een verklaring is, vermindert de kwaliteit

van het bewijs

 Er kan sprake zijn van klinische heterogeniteit als gevolg van o.a. verschillen in de interventies, patiënten of uitkomstmaten tussen studies

Indirect bewijs

(-1) bij enkele (-2) bij majeure onzekerheid i.v.m. directheid

 Twee onderzoeken (A vs. placebo en B vs. placebo) leveren indirect bewijs van de grootte van het effect van A vs. B

 Populaties, interventies, de referentie waarmee wordt vergeleken of de uitkomsten waar het om gaat verschillen van de populaties, interventies, referenties of uitkomsten waar je een aanbeveling over wilt doen

Onnauwkeurigheid

Onnauwkeurige of schaarse data: (-1) ernstig (-2) zeer ernstig

 Beoordeel hiervoor de grootte van de onderzochte populatie en het betrouwbaarheidsinterval rond de effectschatting (uitkomstmaat)

 Grote studies waaraan veel patiënten deelnemen leveren meestal een uitkomst met een klein betrouwbaarheidsinterval. Hoe kleiner het betrouwbaarheidsinterval, des te preciezer benadert het resultaat de “werkelijkheid”

 Beoordeel de waarden binnen het betrouwbaarheidsinterval op hun klinische wenselijkheid (benefit) of toelaatbaarheid (harm)

Publicatiebias

(-1) bij grote (-2) bij zeer grote kans op

publicatiebias

 Indien publicatie van de studies afhangt van de grootte, de richting of de statistische significantie van de studieresultaten, dan is er sprake van publicatiebias

Voorbeeld: beperkt aantal onderzoeken ten gunste van interventie die allemaal gesponsord zijn door de industrie

Criteria die bewijskracht doen STIJGEN (upgraden)

Grootte effect  Groot effect of sterk bewijs van associatie (indien RR >2,0 of RR <0,5) gebaseerd op consistent bewijs van 2 observationele onderzoeken zonder plausibele confounders (+1)

 Zéér groot effect of zeer sterk bewijs van associatie (indien RR > 5,0 of RR< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder majeure bedreiging van de validiteit (+2) Dosis-respons

gradiënt

(16)

Plausibele confounding

 Confounder: factor gerelateerd aan te onderzoeken risicofactor én aan uitkomst. Hierdoor kan bestaand verband minder groot zijn dan het werkelijke verband of zelfs afwezig zijn

 (Het omgekeerde kan ook: een verband dat in werkelijkheid afwezig is, kan worden gesuggereerd - maar dit is hier niet van toepassing)

 Indien alle plausibele (mogelijke) confounders het aangetoond effect verminderd hebben (+1)

Het toekennen van een bepaald niveau van bewijskracht gebeurde door twee onderzoekers (JV, KHH), onafhankelijk van elkaar. Indien de twee onderzoekers geen consensus konden bereiken, gaf de mening van een derde onderzoeker (LGF) de doorslag. De redenen voor het toekennen van een bepaald niveau van bewijs werden gedocumenteerd (appendix 4). GRADE werd niet toegepast op case series, gezien dergelijke studies volgens GRADE sowieso van zeer lage kwaliteit zijn.

2.8 RICHTLIJNEN

Er werd gezocht naar bestaande richtlijnen over het nut van RFA en MWA voor colorectale levermetastasen in de volgende databases: National Guideline Clearinghouse en Guidelines International Network; en daarnaast op de websites van richtlijnorganisaties en beroeps- en wetenschappelijke organisaties (IKNL: www.oncoline.nl; KCE: www.kce.fgov.be; NICE:

www.nice.org.uk; SIGN: www.sign.ac.uk; ESMO: www.esmo.org; ASCO: www.asco.org; NCCN: www.nccn.org; CCO: www.cancercare.on.ca). De zoekstrategieën werden systematisch opgebouwd, afgeleid van de eerder genoemde zoekstrategie.

Twee reviewers (JV, LGF) selecteerden de richtlijnen en beoordeelden ze met behulp van het AGREE II instrument (www.agreecollaboration.org). Als de twee onderzoekers niet tot consensus konden komen, gaf de mening van een derde onderzoeker (KHH) de doorslag. Er werd een samenvattend overzicht (tabelvorm en beschrijvend) gegeven van de mate waarin bestaande richtlijnen evidence based zijn. Daarbij werd per richtlijn (en indien nodig per aanbeveling) de score op het methodologische domein van het AGREE instrument weergegeven. Voor elke richtlijn werden de aanbevelingen over het gebruik van RFA en MWA voor de behandeling van colorectale levermetastasen geëxtraheerd, indien mogelijk met de graad van aanbeveling en niveau van bewijskracht.

2.9 ECONOMISCH LITERATUUROVERZICHT

2.9.1 UITWERKING PICO

In Tabel 4 wordt de afbakening van de economische onderzoeksvraag weergegeven wat betreft de populatie, interventie, comparator, en uitkomsten (PICO schema). De eerste twee elementen zijn een kopie van de medische in- en exclusiecriteria. Voor de comparator breiden we de inclusie uit naar vergelijkingen tussen verschillende RFA en MWA benaderingen. Zo willen we bijvoorbeeld studies die een kostenvergelijking maken tussen percutane en open chirurgie RFA niet direct uitsluiten. Voor wat betreft de uitkomsten

(17)

includeren we in eerste instantie volwaardige economische evaluaties: kostenminimalisatie-, kosteneffectiviteit-, kostenutiliteit-, kosten-baten en kosten-gevolg analyses. Daarnaast includeren we ook kostenanalyses die twee of meer relevante interventies met elkaar vergelijken. Pure kostenanalyses van één bepaalde techniek zonder vergelijking met een relevant alternatief worden uitgesloten.

Tabel 4. Selectiecriteria voor economische evaluaties

Inclusie criteria Exclusie criteria

Populatie Zie medisch luik Interventie Zie medisch luik

Comparator Zie medisch luik + inclusie van vergelijkend onderzoek naar verschillende benaderingen van RFA en MWA

Uitkomsten/ Design Volwaardige economische evaluaties* en vergelijkende kostenanalyses Niet-vergelijkende kostenanalyses en andere types van studies

* We spreken van een volwaardige economische evaluatie indien een interventie wordt vergeleken met een andere interventie en waarbij zowel kosten als effecten in rekening worden gebracht.

2.9.2 ZOEKSTRATEGIE

In onze zoektocht naar relevante economische literatuur werden verschillende elektronische databanken en websites doorzocht. Analoog met de medische zoekstrategie werd eerst op zoek gegaan naar Health Technology Assessment (HTA) rapporten (augustus 2015) door het consulteren van CRD’s HTA database (Centre for Reviews and Dissemination) en websites van HTA instellingen (INAHTA leden en niet-leden zoals NICE (Appendix 1, Tabel 12). Voor het identificeren van reviews en primaire economische evaluaties werden vervolgens de volgende elektronische databanken geraadpleegd: Medline, EMBASE en CRD’s Economic Evaluation Database (augustus 2015). Er werden in eerste instantie geen taal- of tijdsrestricties opgelegd. Een overzicht van de zoekstrategie inclusief zoektermen en -resultaten is in Appendix 1 terug te vinden.

2.9.3 SELECTIEPROCEDURE

Alle geïdentificeerde referenties werden beoordeeld aan de hand van de vooropgestelde criteria (Tabel 4). Dit gebeurde in twee fasen. Eerst werd de relevantie beoordeeld op basis van titel, abstract en keywords (indien aanwezig). De reden voor exclusie werd vermeld (zie verderop in Figuur 8) en van relevante artikelen werd de full-text opgevraagd. Vervolgens werd de relevantie van deze artikelen finaal beoordeeld op basis van de volledige tekst. Additionele relevante referenties werden gezocht in de referentielijsten van deze artikelen. De selectieprocedure werd uitgevoerd door een econoom (MN). Om de kwaliteit van deze procedure te verbeteren werd het al dan niet opnemen van referenties op basis van

(18)

medische in/exclusie criteria gecontroleerd en verbeterd door een onderzoeker van het team met een medische achtergrond (JV). In geval van twijfel werd de inclusie tussen deze twee onderzoekers bediscussieerd.

3 LITERATUUROVERZICHT EFFECTIVITEIT

3.1 OPBRENGST LITERATUURZOEKTOCHT

De zoektocht leverde een totaal van 3504 referenties op. Na exclusie van 1108 dubbels en 459 referenties in een uitgesloten taal bleven er 1937 unieke referenties over die in aanmerking kwamen voor selectie (Figuur 1). Op basis van titel en abstract werden 1622 referenties uitgesloten.

De overige 315 referenties werden in een tweede ronde op basis van de volledige tekst beoordeeld. Hiervan werden 270 referenties geëxcludeerd. In appendix 2 wordt een gedetailleerd overzicht gegeven van de geëxcludeerde studies (op basis van de volledige tekst) met de reden(en) voor exclusie.

Figuur 1. Selectieresultaten effectiviteit behandeling.

In totaal werden 45 referenties geïncludeerd: acht systematische reviews 1-8_{, twee}

gerandomiseerde studies 9, 10_{, 23 vergelijkende observationele studies}11-33_{en tien case}

(19)

Alle gerapporteerde gegevens die relevant zijn voor de onderzoeksvragen werden samengevat in evidence tables (zie appendix 5).

3.2 SYSTEMATISCHE

REVIEWS

NAAR

EFFECTIVITEIT

BEHANDELING

Acht systematische reviews evalueerden de effectiviteit van RFA en/of MWA bij patiënten met colorectale levermetastasen 1-8_{. Slechts één van deze reviews bleek uiteindelijk van}

slechte kwaliteit te zijn 6_{: hoewel de auteurs een uitgebreide literatuurzoektocht deden,}

scoorde de review slecht op de meeste andere kwaliteitscriteria. De overige reviews waren van goede tot uitstekende kwaliteit (Figuur 2).

De resultaten van deze systematische reviews worden verder besproken in de discussie, evidence tables zijn te vinden in Tabel 24 van appendix 5.

Figuur 2. Risk of bias van de geïncludeerde reviews $_.

$_{Zie appendix 3 voor de gedetailleerde beoordelingen.}

3.3 EFFECTIVITEIT RFA

3.3.1 ALGEMENE BESCHRIJVING PRIMAIRE STUDIES

Eén gerandomiseerde studie (de CLOCC trial) vergeleek systemische behandeling met of zonder RFA in 119 patiënten met in opzet niet-resectabele colorectale levermetastasen, maar zonder detecteerbare extrahepatische metastasen 9_{. Niet-resectabel werd gedefinieerd}

als de ‘onmogelijkheid om alle tumorletsels volledig te verwijderen’. Patiënten kwamen voor de studie in aanmerking indien maximaal 50% van de lever was aangetast, en indien volledige behandeling van alle leverletsels mogelijk geacht werd, hetzij met RFA alleen, hetzij met een combinatie van resectie van resectabele letsels en RFA van de niet-resectabele letsels. In beide armen werd gedurende 6 maanden FOLFOX gegeven (oxaliplatin 85 mg/m² en 5FU + leucovorin) en vanaf oktober 2005 ook bevacizumab. Het

(20)

mediane aantal levermetastasen bedroeg 4 (maximaal 9), 18,5% had een solitaire levermetastase. De maximale diameter bedroeg 4 cm voor letsels die met RFA konden behandeld worden. Deze studie startte oorspronkelijk als een fase 3 studie, maar werd gereduceerd naar een fase 2 studie omwille van de trage inclusie van patiënten. De studie heeft een hoog risico op bias door de (bijna onvermijdelijke) afwezigheid van blindering. Bovendien ondergingen 27 patiënten in de combinatie-arm ook chirurgie, hetgeen de resultaten wellicht vertekende (Figuur 3). Ook in de chemotherapiegroep ondergingen zes patiënten chirurgie (één die niet geschikt bleek voor chemotherapie maar wel resectabel was en vijf die resectabel werden na chemotherapie) en twee patiënten een combinatie van RFA en chirurgie (na progressie met chemotherapie). De GRADE-beoordeling van deze studie zijn te vinden in Tabel 17 van appendix 4.

Figuur 3. Risk of bias van Ruers 2012 $_.

Eénentwintig observationele studies vergeleken RFA alleen versus chirurgie alleen en/of chirurgie met RFA: dertien studies vergeleken RFA met chirurgie alleen 12-15, 22, 23, 25-28, 30-32_,

vijf studies vergeleken RFA + chirurgie met chirurgie alleen 16, 17, 19, 21, 29_{, en drie studies}

vergeleken RFA met RFA + chirurgie of chirurgie alleen 11, 20, 24_{. Geen enkele van deze}

studies vergeleek RFA met chemotherapie. In totaal werden in deze studies 3551 patiënten geïncludeerd (RFA: N=1002; RFA + chirurgie: N=349; chirurgie alleen: N=2200). Zes studies includeerden enkel patiënten met solitaire levermetastasen 13-15, 22, 23, 27_{. Acht studies sloten}

patiënten met extrahepatische metastasen uit 11, 13, 14, 22-24, 27, 32_{. Eén studie includeerde enkel}

patiënten met synchrone metastasen 31_{, en een andere studie includeerde enkel patiënten}

met metachrone metastasen 32_.

In elke studie zijn er aanwijzingen dat de toewijzing aan de therapie gebeurde op basis van patiënt- of tumorkenmerken (confounding by indication). De belangrijkste redenen om RFA te overwegen waren comorbiditeit (0-41%), onvoldoende resterend leverweefsel na resectie en/of technische factoren (bv. moeilijke ligging) (5-67%), beslissing van de patiënt (0-61%) of extrahepatische ziekte (indien geen exclusiecriterium) (0-19%). Deze selectieve toewijzing aan een behandeling leidde in de meeste studies tot belangrijke verschillen in basiskenmerken tussen de verschillende behandelgroepen.

(21)

Al deze studies voerden een multivariate analyse uit of matchten de behandelgroepen op basis van de belangrijkste prognostische factoren, maar deze factoren verschilden van studie tot studie, en in geen enkele studie kon volledig gecorrigeerd worden voor de

confounding by indication. Vijf studies rapporteerden de prognostische factoren niet 11, 15, 17, 19, 21_{. In de 16 overige studies waren de meest gebruikte factoren de interventie (N=15), de}

grootte van de metastasen (N=15), geslacht (N=13), leeftijd (N=12), synchroniciteit (N=11) en het al dan niet toedienen van chemotherapie (N=11) (Tabel 5).

Verder zijn er grote verschillen in de manier waarop de uitkomsten gedefinieerd werden. In geen enkele studie, tenslotte, waren de patiënten geblindeerd (en de effectbeoordelaars vermoedelijk ook niet), in acht studies gebeurde de datacollectie retrospectief (Figuur 4). De GRADE-beoordeling van deze studies is te vinden in Tabel 18 tot en met Tabel 20 van appendix 4.

Figuur 4. Risk of bias van vergelijkende observationele studies RFA $_.

(22)

Tabel 5. Prognostische factoren gebruikt voor multivariate analyse of matching.

Studie Leeftijd Geslacht ASA

status Primaire tumor Synchroniciteit metastase Locatie metastasen Aantal metastase Grootte Extrahepatische ziekte Chemotherapie CEA Interventie stadium T- stadium N- snijvlak Status Graad

Agcaoglu 2013 x x x x x x x x x x x x Aliyev 2013 x x x x x x x x Aloia 2006 x x x x x x x Boame 2014 x x x x x x x x Gleisner 2008 x x x x x x x x x Hur 2009 x x x x x x x x x x x Jasarovic 2014 x x x x x x x x Kim 2011 x x x x x x x x Lee 2015 x x x x x x x x x x x x Lee 2012 x x x x Lee 2008 x x x x x x McKay 2009 x x x x x x x x x x Nikfarjam 2009 x x x x x x x x x x x x x x Nishiwada 2014 x x x x x x x x x x x Otto 2010 x x x x x x x x Park 2008 x x x x

(23)

3.3.2 EFFECT OP TOTALE OVERLEVING

A) RFA + SYSTEMISCHE THERAPIE VS. SYSTEMISCHE

THERAPIE ALLEEN

Ruers et al. rapporteerden een 30-maanden overleving van 61,7% (95%BI 48,2 tot 73,9%) in de combinatiegroep versus 57,6% (95%BI 44,1 tot 70,4%) in de groep behandeld met systemische therapie alleen 9_{. De mediane overleving bedroeg 45,3 versus 40,5 maanden}

(hazard ratio = 0,74; 95%BI 0,46 tot 1,19; p = 0,22). In 2015 werden resultaten op langere termijn gerapporteerd in abstractvorm. Na een mediane follow van 9,7 jaar was er wel een significant betere totale overleving in de combinatiegroep (hazard ratio = 0,58; 95%BI 0,38 tot 0,88) 46_{. De mediane overleving (na 9,7 jaar follow-up) bedroeg 45,6 versus 40,5}

maanden.

B) RFA VS. CHIRURGIE ALLEEN

Negen observationele studies (N=1462) rapporteerden gecorrigeerde hazard ratio’s voor totale overleving en konden gepoold worden 11-13, 15, 20, 22, 23, 26, 28_{. Behandeling met RFA werd}

uitgevoerd bij patiënten die niet resectabel waren (omwille van de eerder genoemde redenen) en ging gepaard met een slechtere totale overleving dan chirurgie alleen, die uitgevoerd werd bij resectabele patiënten (hazard ratio = 1,92; 95%BI 1,44 tot 2,56; zie Figuur 9 van appendix 6). Twee andere studies 24, 31_{rapporteerden enkel niet-gecorrigeerde}

hazard ratio’s (type behandeling bleek op basis van univariate analyse geen prognostische factor): toevoeging van deze studies aan de meta-analyse veranderde weinig aan het resultaat (hazard ratio = 1,71; 95%BI 1,34 tot 2,19).

Vijf studies konden gepoold worden voor totale overleving voor solitaire levermetastasen alleen 13, 15, 22, 23, 28_{. Ook hier ging RFA gepaard met een slechtere totale overleving dan}

chirurgie alleen (hazard ratio = 1,77; 95%BI 1,18 tot 2,65; zie Figuur 14 van appendix 6). Aloia et al. rapporteerden een gecorrigeerde odds ratio; ook in deze studie gaf RFA een slechtere totale overleving (odds ratio 3,22; 95%BI 1,74 tot 5,96) 14_.

C) RFA + CHIRURGIE VS. CHIRURGIE ALLEEN

Vijf observationele studies (N=1036) rapporteerden gecorrigeerde hazard ratio’s en konden gepoold worden voor totale overleving 11, 16, 17, 19, 20_{. Geen significant verschil in overleving}

werd gevonden (hazard ratio = 1,29; 95%BI 0,71 tot 2,32; zie Figuur 17 van appendix 6). Eén andere studie 24_{rapporteerde enkel niet-gecorrigeerde hazard ratio’s (type behandeling}

bleek op basis van univariate analyse geen prognostische factor): toevoeging van deze studie aan de meta-analyse veranderde weinig aan het resultaat (hazard ratio = 1,32; 95%BI 0,81 tot 2,16). Ook in deze studies werd RFA uitgevoerd bij patiënten die in opzet niet resectabel waren, en chirurgie bij resectabele patiënten.

(24)

Govindarajan et al. rapporteerden de overleving voor recurrente colorectale levermetastasen, maar vonden geen significant verschil tussen RFA + chirurgie versus chirurgie alleen voor solitaire metastasen (p=0,49) of multiple metastasen (p=0,18) 21_.

3.3.3 EFFECT OP KWALITEIT VAN LEVEN

Enkel Ruers et al. rapporteerden het effect van RFA op kwaliteit van leven, gemeten met de EORTC QLQ-C30 schaal 9_{. In totaal werden 110 van de 119 patiënten in de analyse}

opgenomen. De globale kwaliteit van leven zakte tijdens RFA-behandeling met gemiddeld 27 punten ten opzichte van de gemeten basiswaarde, maar kon vóór de start van de systemische behandeling (4-8 weken na RFA) terug stijgen tot een niveau van ongeveer 10 punten onder de basiswaarde. Nadien waren de scores gelijkwaardig in beide groepen, maar een statistische vergelijking werd niet gerapporteerd.

3.3.4 COMPLICATIES

A) RFA + SYSTEMISCHE THERAPIE VS. SYSTEMISCHE

THERAPIE ALLEEN

Ruers et al. rapporteerden één postoperatief overlijden ten gevolge van sepsis in de combinatiegroep 9_{. Er werden geen significante verschillen gevonden in de toxiciteit ten}

gevolge van de systemische behandeling.

B) RFA VS. CHIRURGIE ALLEEN

Tien observationele studies (N=1795) rapporteerden de postoperatieve of 30-dagen mortaliteit 12-14, 22-28_{. Meta-analyse toonde geen significant verschil tussen RFA en chirurgie}

alleen (relatief risico = 0,64; 95%BI 0,21 tot 1,95; zie Figuur 11 van appendix 6). Wanneer enkel de studies gepoold werden die resultaten rapporteerden voor solitaire levermetastasen, bleef het verschil niet significant (relatief risico = 1,00; 95%BI 0,11 tot 9,08; zie Figuur 15 van appendix 6) 13, 14, 22, 23, 27_.

Complicaties traden significant frequenter op na chirurgie dan na RFA alleen (10 studies; relatief risico = 0,47; 95%BI 0,28 tot 0,78; Figuur 12 van appendix 6) 12, 13, 15, 22-25, 28, 30, 31_.

Wanneer enkel de studies gepoold werden die resultaten rapporteerden voor solitaire levermetastasen, werd het verschil niet significant (4 studies; relatief risico = 0,31; 95%BI 0,05 tot 2,02; zie Figuur 16 van appendix 6) 13, 15, 22, 23_{. Bij deze resultaten moet wel}

opgemerkt worden dat de rapportage van complicaties heterogeen was. Het is daarom moeilijk om op basis van dit overzicht aan te geven wat de meest frequente complicaties waren. Ook werden de resultaten niet gecorrigeerd voor risicofactoren, wat de interpretatie moeilijk maakt.

C) RFA + CHIRURGIE VS. CHIRURGIE ALLEEN

Eén studie (N=113) rapporteerde de 30-dagen mortaliteit 28_{, twee studies (N=232) de}

60-dagen mortaliteit 16, 29_{en één studie (N=156) de 90-dagen mortaliteit}19_{. Allen waren niet}

(25)

tot 6,90; 90-dagen: relatief risico = 0,67; 95%BI 0,11 tot 3,88). Govindarajan et al. rapporteerden twee overlijdens binnen de 100 dagen na de ingreep in de groep van 96 patiënten die enkel chirurgie ondergingen versus geen overlijden in de combinatiegroep 21_.

Kim et al. rapporteerden geen mortaliteit ten gevolge van de behandeling 24_.

De gegevens over complicaties werden te heterogeen gerapporteerd om gepoold te worden. Faitot et al. rapporteerden postoperatieve ernstige complicaties (minstens graad 3) in 28% van de patiënten die enkel chirurgie ondergingen versus 13% van de patiënten in de combinatiegroep (p=0,017) 19_{. Kim et al. rapporteerden complicaties in 21% van de patiënten}

die enkel chirurgie ondergingen (278 patiënten; 13 bloedingen, 17 abcessen, 10 wondinfecties, 8 respiratoir falen, 11 ileus) versus 37% van de patiënten in de combinatiegroep (27 patiënten; 3 bloedingen, 3 abcessen, 3 wondinfecties, 1 respiratoir falen) (p<0,001) 24_.

3.3.5 PROGRESSIE-VRIJE OVERLEVING, LOKALE CONTROLE,

RECIDIEF

A) RFA + SYSTEMISCHE THERAPIE VS. SYSTEMISCHE

THERAPIE ALLEEN

Ruers et al. rapporteerden (na een mediane follow-up van 4,4 jaar) een significant betere mediane progressievrije overleving van 16,8 maanden (95%BI 11,7 tot 22,1) in de combinatiegroep versus 9,9 maanden (95%BI 9,3 tot 13,7) in de groep behandeld met systemische therapie alleen, hetgeen overeenkomt met een HR van 0,63 (95%BI 0,42 tot 0,95) 9_{. Van de 56 patiënten die uiteindelijk met RFA behandeld werden hadden 9 patiënten}

(16,1%) een lokaal recidief. Het percentage patiënten behandeld voor een eerste recidief bedroeg 88,1% in de combinatiegroep versus 86,8% in de groep behandeld met systemische therapie alleen.

B) RFA VS. CHIRURGIE ALLEEN

Drie observationele studies (N=406) rapporteerden gecorrigeerde hazard ratio’s voor recidiefvrije of progressievrije overleving 11, 22, 30_{. Eén studie rapporteerde vermoedelijk de}

recidiefvrije overleving, hoewel geen definitie gegeven werd 11_{. Behandeling met RFA,}

uitgevoerd bij niet-resectabele patiënten, ging gepaard met een slechtere recidiefvrije overleving dan chirurgie alleen, uitgevoerd bij resectabele patiënten (hazard ratio = 2,60; 95%BI 1,84 tot 3,68). De twee andere studies rapporteerden vermoedelijk de lokale progressievrije overleving (hoewel ook hier geen duidelijke definitie gegeven werd) en konden gepoold worden 22, 30_{. Behandeling met RFA, uitgevoerd bij niet-resectabele}

patiënten, ging gepaard met een slechtere lokale progressievrije overleving dan chirurgie alleen, uitgevoerd bij resectabele patiënten (hazard ratio = 9,44; 95%BI 3,60 tot 24,76; zie Figuur 13 van appendix 6). Eén studie includeerde specifiek patiënten met solitaire levermetastasen en vond eveneens een slechtere lokale progressievrije overleving na RFA dan na chirurgie alleen (hazard ratio = 4,61; 95%BI 1,16 tot 18,32) 22_.

Vijf observationele studies (N=1253) rapporteerden gecorrigeerde hazard ratio’s voor ziektevrije overleving en konden gepoold worden 12, 20, 24-26_{. Behandeling met RFA werd}

(26)

uitgevoerd bij patiënten die niet resectabel waren (omwille van de eerder genoemde redenen) en ging gepaard met een slechtere ziektevrije overleving dan chirurgie alleen, die uitgevoerd werd bij resectabele patiënten (hazard ratio = 1,49; 95%BI 1,23 tot 1,81; zie Figuur 10 van appendix 6).

De meeste studies rapporteerden geen gecorrigeerde resultaten voor het aantal recidieven. Gleisner et al. daarentegen deden een matched-control en propensity score analyse 20_{. Na 1}

jaar traden er significant meer recidieven (lokaal + extrahepatisch) op na RFA dan na chirurgie alleen (66% vs. 24%; p<0,001). Ook de lokale recidieven (in de lever) na 1 jaar verschilden significant (41% vs. 2%; p<0,001). Ook Lee et al. deden een propensity score analyse 25_{. Na RFA waren er significant meer recidieven in de lever dan na chirurgie alleen}

(p=0,021).

C) RFA + CHIRURGIE VS. CHIRURGIE ALLEEN

Twee observationele studies (N=465) rapporteerden gecorrigeerde hazard ratio’s voor recidiefvrije overleving en konden gepoold worden 11, 17_{. Behandeling met RFA + chirurgie}

werd uitgevoerd bij patiënten die in opzet niet resectabel waren en ging gepaard met een slechtere recidiefvrije overleving dan chirurgie alleen, die uitgevoerd werd bij resectabele patiënten (hazard ratio = 1,64; 95%BI 1,22 tot 2,20; zie Figuur 19 van appendix 6).

Drie observationele studies (N=708) rapporteerden gecorrigeerde hazard ratio’s voor ziektevrije overleving en konden gepoold worden 19, 20, 24_{. Er werd geen significant verschil}

gevonden tussen RFA + chirurgie en chirurgie alleen (hazard ratio = 1,19; 95%BI 0,73 tot 1,96; zie Figuur 20 van appendix 6).

De meeste studies rapporteerden geen gecorrigeerde resultaten voor het aantal recidieven. Gleisner et al. daarentegen deden een matched-control en propensity score analyse 20_{. Na 1}

jaar traden er significant meer recidieven op na RFA dan na chirurgie alleen (61% vs. 24%; p<0,001). Ook de lokale recidieven (in de lever) na 1 jaar verschilden significant (10% vs. 2%; p<0,001), net als de extrahepatische recidieven (41% vs. 13%; p<0,001). Ook Faitot et al. deden een matched-control analyse 19_{. Er werd geen significant verschil gevonden voor}

intrahepatisch (p=0,73) of extrahepatisch recidief (p=0,39).

3.3.6 BEHANDELRESPONS

Slechts één studie rapporteerde een vergelijking in behandelrespons tussen RFA en chirurgie alleen 31_{. Na RFA was er 100% complete respons na 1 maand. Na resectie waren}

er 94% R0-resecties (volledige resectie), 2% R1-resecties (microscopisch positieve snijvlakken) en 4% R2-resecties (macroscopisch niet-radicale resecties).

Conclusies voor kritische uitkomstmaten: RFA

 _{Op basis van één gerandomiseerde studie is er bewijs van lage kwaliteit dat de}

combinatie van RFA – al dan niet met chirurgie – met systemische therapie leidt tot een vergelijkbare totale overleving met systemische therapie alleen bij patiënten met in opzet niet-resectabele colorectale levermetastasen (30-maanden overleving:

(27)

61,7% versus 57,6%). Op basis van de gepubliceerde literatuur lijkt de meerwaarde van het toevoegen van RFA aan systemische therapie in deze populatie dan ook nog onvoldoende bewezen.

 _{Deze gerandomiseerde studie geeft bewijs van zeer lage kwaliteit dat de combinatie}

van RFA – al dan niet met chirurgie – met systemische therapie de kwaliteit van leven transiënt doet dalen in vergelijking met systemische therapie alleen bij patiënten met in opzet niet-resectabele colorectale levermetastasen.

 _{Deze gerandomiseerde studie levert ook bewijs van zeer lage kwaliteit dat de}

combinatie van RFA – al dan niet met chirurgie – met systemische therapie niet meer complicaties veroorzaakt dan systemische therapie alleen bij patiënten met in opzet niet-resectabele colorectale levermetastasen.

 _{De vergelijkende observationele studies die een risicocorrectie uitvoerden door}

middel van een multivariate analyse of matching vergeleken RFA uitgevoerd bij patiënten die niet resectabel waren met chirurgie uitgevoerd bij patiënten die wel resectabel waren. Ze geven bewijs van zeer lage kwaliteit dat de totale overleving na behandeling met RFA alleen slechter is dan na chirurgie alleen bij patiënten met colorectale levermetastasen. Dit geldt ook voor de subgroep van solitaire

levermetastasen. Deze conclusie moet echter met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden door de aanwezigheid van residuele confounding.

 _{Op basis van deze observationele studies is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat}

RFA alleen gepaard gaat met minder complicaties dan chirurgie alleen bij patiënten met colorectale levermetastasen (dit geldt echter niet voor solitaire

levermetastasen), hoewel de postoperatieve mortaliteit niet verschilt.

 _{De vergelijkende observationele studies die een risicocorrectie uitvoerden door}

middel van een multivariate analyse of matching vergeleken RFA + chirurgie

uitgevoerd bij patiënten die in opzet niet resectabel waren met chirurgie uitgevoerd bij patiënten die wel resectabel waren. Ze geven bewijs van zeer lage kwaliteit dat de totale overleving na gecombineerde behandeling met RFA en chirurgie voor irresectabele metastasen vergelijkbaar is met die na chirurgie alleen bij patiënten met enkel resectabele colorectale levermetastasen. Deze conclusie is echter met de nodige voorzichtigheid te interpreteren door de aanwezigheid van residuele

confounding.

 _{Op basis van deze observationele studies is er conflicterend bewijs van zeer lage}

kwaliteit over het optreden van complicaties na de combinatie van RFA en chirurgie versus chirurgie alleen.

(28)

 Over het effect van RFA, al dan niet in combinatie met chirurgie, op de kwaliteit van leven bestaat geen bewijs op basis van vergelijkende studies.

3.4 EFFECTIVITEIT MWA

3.4.1 ALGEMENE BESCHRIJVING PRIMAIRE STUDIES

Eén gerandomiseerde studie uit 2001 vergeleek MWA met hepatectomie in 30 patiënten met multiple colorectale levermetastasen die in aanmerking kwamen voor chirurgie 10_{. Tumoren}

in de MWA-groep werden na laparotomie gecoaguleerd met 60-100 Watt gedurende 2-20 minuten, tumoren in de hepatectomiegroep werden behandeld met lobectomie, segmentectomie, subsegmentectomie en/of wedge resectie. Het gemiddelde aantal levermetastasen bedroeg 3,5 (range 2-9). Deze studie heeft een hoog risico op bias door de afwezigheid van een intention-to-treat analyse: 25% van de 40 oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten werden niet opgenomen in de analyses. Bovendien is het onduidelijk of de toewijzing aan de behandelgroepen blind gebeurde (Figuur 5).

Figuur 5. Risk of bias van Shibata 2000 $_.

Eén observationele studie vergeleek MWA + chirurgie met chirurgie alleen in 53 opeenvolgende patiënten met minstens 5 bilobaire colorectale levermetastasen 33_{. MWA}

werd uitgevoerd bij patiënten die geen volledige resectie konden ondergaan, terwijl chirurgie werd uitgevoerd bij resectabele levermetastasen. In deze studie werd een multivariate analyse uitgevoerd met de volgende parameters: leeftijd, geslacht, primaire tumorkarakteristieken (locatie, Dukes stadium, histologie), metastase karakteristieken (type, aantal, grootte, preoperatief CEA), andere metastasen, en behandeling.

Een andere observationele studie vergeleek een groep van 20 patiënten die MWA ondergingen omwille van multiple niet-resectabele colorectale levermetastasen met 2 historische cohorten: een cohort van 36 patiënten die chirurgie ondergingen voor resectabele levermetastasen en een cohort van 25 patiënten die palliatieve behandeling (chemotherapie)

(29)

kregen voor niet-resectabele levermetastasen 18_{. Vier van de 20 patiënten die behandeld}

werden met MWA ondergingen tevens een lokale resectie. Patiënten behandeld met MWA hadden een significant groter aantal tumoren en meer synchroon gedetecteerde tumoren dan de twee andere groepen. In deze studie werd eveneens een multivariate analyse uitgevoerd met de volgende parameters: behandeling, leeftijd, geslacht, radiologisch T-stadium, grootte van de metastasen, aantal metastasen, en synchrone versus metachrone detectie.

Beide vergelijkende observationele studies hadden een hoog risico op bias door afwezigheid van blindering en retrospectieve datacollectie (Figuur 6). Bovendien was er sprake van

confouding by indication.

Figuur 6. Risk of bias van vergelijkende observationele studies MWA $_.

Ten slotte werden ook nog tien case series geïncludeerd 34-43_{. In totaal werden in deze case}

series 689 patiënten met colorectale levermetastasen behandeld met MWA. In 7 studies werd een aanzienlijk deel van de patiënten ook met chirurgie behandeld (range 51-91%) 34-38, 40, 42_{. Slechts 2 studies rapporteerden aparte resultaten voor solitaire metastasen}39, 41_{. Zeven}

studies hadden een hoog risico op bias door retrospectieve datacollectie en/of contaminatie door behandeling met chirurgie 34-38, 40_{(Figuur 7). De andere drie studies hadden een}

(30)

Figuur 7. Risk of bias van case series MWA $_.

De GRADE-beoordelingen voor MWA zijn te vinden in Tabel 21 tot en met Tabel 23 van appendix 4.

3.4.2 EFFECT OP TOTALE OVERLEVING

A) MWA VS. CHIRURGIE ALLEEN

Shibata et al. rapporteerden een 3-jaars overleving van 23% na hepatectomie versus 14% na MWA 10_{. De gemiddelde overleving bedroeg 25 versus 27 maanden. Deze verschillen}

waren niet significant.

Engstrand et al. vonden een 4-jaars overleving van 41% in de groep behandeld met MWA alleen 18_{. In het historische cohort behandeld met chirurgie alleen werd een 4-jaars}

overleving van 70% gevonden. Een statistische vergelijking tussen beide groepen werd echter niet gerapporteerd.

B) MWA + CHIRURGIE VS. CHIRURGIE ALLEEN

Tanaka et al. vonden geen significant verschil in overleving tussen MWA + chirurgie en chirurgie alleen (3-jaars: 50,9% vs. 48,8%) 33_{. De mediane overleving bedroeg 39 maanden}

na chirugie alleen versus 28 maanden na MWA + chirurgie. In een multivariate analyse bleek het al dan niet uitvoeren van MWA geen prognostische factor voor totale overleving.

(31)

C) MWA VS. PALLIATIEVE CHEMOTHERAPIE

Engstrand et al. vonden een 4-jaars overleving van 41% in de groep behandeld met MWA alleen 18_{. In het historische cohort behandeld met palliatieve chemotherapie werd een 4-jaars}

overleving van 4% gevonden. In een multivariate analyse bleek de behandelmodaliteit een significant voorspellende factor voor overleving (HR = 0,56; 95%BI 0,33 tot 0,96).

D) CASE SERIES

De mediane overleving varieerde in vijf studies tussen 24 en 36 maanden 36, 37, 40-42_{. Seki et}

al. rapporteerden een mediane overleving van 24 maanden na MWA alleen voor solitaire levermetastasen 41_.

De 3-jaars overleving varieerde in vier studies tussen 35% en 79% 36, 37, 42, 43_{. Na MWA alleen}

varieerde de 3-jaars overleving tussen 36% en 79% 42, 43_{. De 4-jaars overleving varieerde in}

twee studies tussen 35% en 58% 35, 38_{. De 5-jaars overleving varieerde in twee andere}

studies tussen 17% en 18% 36, 42_.

3.4.3 EFFECT OP KWALITEIT VAN LEVEN

Geen enkele studie rapporteerde het effect van MWA op kwaliteit van leven.

3.4.4 COMPLICATIES

A) MWA VS. CHIRURGIE ALLEEN

Shibata et al. vonden geen intra-operatieve of postoperatieve overlijdens na MWA of chirurgie alleen 10_{. Complicaties traden op bij 2/14 patiënten in de MWA-groep (1 leverabces,}

1 galwegfistel) en bij 3/16 patiënten in de chirurgiegroep (1 intestinale obstructie, 1 galwegfistel, 1 wondinfectie) (p = 0,87).

B) MWA + CHIRURGIE VS. CHIRURGIE ALLEEN

In de studie van Tanaka et al. stierf geen enkele patiënt binnen de 60 dagen postoperatief 33_.

Van de patiënten die een eerste resectie ondergingen kregen 6/37 een complicatie in de chirurgiegroep versus 3/16 in de gecombineerde groep (geen p-waarde gerapporteerd). Van de patiënten die een tweede resectie ondergingen kreeg geen enkele patiënt een complicatie in de chirurgiegroep versus 3/6 in de gecombineerde groep (p = 0,02).

C) CASE SERIES

Complicaties werden zeer heterogeen gedefinieerd en gerapporteerd. Correa-Gallego et al. rapporteerden complicaties in 27% van de patiënten na MWA 34_{. Eng et al. rapporteerden}

complicaties in 54% van de patiënten 35_{. Twee majeure complicaties (peri-hepatisch abces}

en galwegdrainage) waren toe te schrijven aan MWA. Groeschl et al. vonden een complicatie in 13% van de patiënten 37_{. Liang et al. vonden geen complicaties tijdens de}

(32)

vonden complicaties bij 30% van de patiënten 40_{. Stattner et al. rapporteerden een}

postoperatieve morbiditeit van 35% 42_.

Postoperatieve mortaliteit varieerde tussen 0% en 2% 38, 40, 42_.

3.4.5 PROGRESSIE-VRIJE OVERLEVING, LOKALE CONTROLE,

RECIDIEF

A) MWA VS. CHIRURGIE ALLEEN

Shibata et al. rapporteerden een gemiddelde ziektevrije periode van 13,3 maanden na chirurgie versus 11,3 maanden na MWA 10_{. In beide groepen daalde het CEA significant}

(MWA: van 18,5 naar 5,8 ng/ml, p < 0,05; chirurgie: van 13,5 naar 4,1 ng/ml, p < 0,01).

B) MWA + CHIRURGIE VS. CHIRURGIE ALLEEN

Tanaka et al. vonden geen significant verschil in lokale progressievrije overleving (recidief in lever) tussen MWA + chirurgie en chirurgie alleen (4-jaars: 39% vs. 35%; p = 0,86) 33_{. Na een}

mediane follow-up van 21 maanden kregen 28/34 patiënten een recidief na chirurgie alleen, waarvan 19 in de lever. Na een mediane follow-up van 19 maanden kregen 11/15 patiënten een recidief na MWA + chirurgie, waarvan 9 in de lever. Ook de ziektevrije overleving verschilde niet significant (3-jaars: MWA + chirurgie 17%, chirurgie alleen 11%). Op deze uitkomsten werd echter geen multivariate analyse toegepast.

C) CASE SERIES

Eng et al. rapporteerden een 3,5-jaars ziektevrije overleving van 19% 35_{, Stattner et al. een}

3-jaars ziektevrije overleving van 22% voor de volledige serie en 32% voor de patiënten die enkel MWA ondergingen 42_{. Twee studies vonden een mediane ziektevrije overleving van 8}

en 12 maanden 40, 42_{. Groeschl et al. rapporteerden een 3-jaars en 5-jaars recidiefvrije}

overleving van 34% en 9%, respectievelijk 36_{. In een tweede serie rapporteerden Groeschl et}

al. echter een 3-jaars recidiefvrije overleving van 0% 37_.

Lokaal recidief varieerde in tien studies met wisselende follow-up (gemiddelde/mediaan 15 tot 36 maanden) tussen 5% en 30% (mediaan 13%) 34-43_{. Leung et al. rapporteerden het}

1-jaars, 2-jaars en 3-jaars lokaal recidief enkel in een figuur (ongeveer 10%) 38_{. Recidief in het}

algemeen (lokaal + op afstand) trad op in 39% tot 67% van de gevallen (mediaan 59%) 35-37, 40_{. Wang et al. rapporteerden een 2-jaars recidief van 48% en een 3-jaars recidief van 59%} 43_.

Volledige ablatie werd bekomen bij 77% tot 98% 36, 37, 39-41_.

Conclusies voor kritische uitkomstmaten: MWA

 _{Op basis van één gerandomiseerde studie is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat de}

(33)

behandeling met chirurgie alleen bij patiënten met multiple resectabele colorectale levermetastasen (gemiddelde overleving 27 versus 25 maanden).

 _{Deze gerandomiseerde studie geeft bewijs van zeer lage kwaliteit dat MWA alleen}

gepaard gaat met even veel complicaties als chirurgie alleen bij patiënten met multiple resectabele colorectale levermetastasen.

 _{Op basis van één observationele studie met risicocorrectie is er bewijs van zeer}

lage kwaliteit dat de totale overleving na behandeling met MWA plus chirurgie, uitgevoerd bij in opzet niet-resectabele tumoren, gelijkwaardig is aan die na chirurgie alleen (uitgevoerd bij in opzet resectabele tumoren) bij patiënten met bilobaire colorectale levermetastasen. Deze conclusie dient echter met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden door de aanwezigheid van residuele confounding.

 Op basis van deze observationele studie is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat de combinatie van MWA en chirurgie leidt tot meer complicaties dan chirurgie alleen bij patiënten met bilobaire colorectale levermetastasen.

 _{Op basis van één observationele studie met risicocorrectie is er bewijs van zeer}

lage kwaliteit dat MWA leidt tot een betere totale overleving dan palliatieve chemotherapie bij patiënten met niet-resectabele colorectale levermetastasen.

 _{Over het effect van MWA op de kwaliteit van leven bestaat geen bewijs.}

3.5 BESTAANDE RICHTLIJNEN

De hoger vermelde zoektocht naar richtlijnen leverde een totaal van 15 referenties die op titel en abstract werden beoordeeld. Hiervan werden 2 referenties uitgesloten, aangezien ze intussen werden geüpdated 47, 48_{. De 13 overige referenties werden geëvalueerd op de}

volledige tekst en ook allen geïncludeerd 49-61_{. De twee referenties die geïdentificeerd werden}

via de zoektocht naar primaire studies werden intussen ook geüpdated 44, 45_.

3.5.1 METHODOLOGISCHE KWALITEIT

De 13 geïncludeerde richtlijnen werden beoordeeld met het AGREE II instrument (appendix 3).

In de drie ESMO richtlijnen ontbrak een beschrijving van de literatuurzoektocht 51, 58, 59_{. ACR}

heeft een algemene beschrijving van de gebruikte methodologie in al haar richtlijnen, maar deze beschrijving bevat weinig details, en de zoektocht is beperkt tot Medline 49_{. Ook de}

zoektocht voor de NCCN richtlijnen is beperkt tot Medline en Engelstalige literatuur 60, 61_{. De}

IKNL en SIGN richtlijnen zijn wel degelijk gebaseerd op een systematisch literatuuroverzicht, maar de richtlijnen bevatten hierover weinig detail 52, 57_{. De ASCRS, CCO, KCE en NICE}

(34)

richtlijnen bevatten een degelijke beschrijving van de literatuurzoektocht, maar enkel de CCO en NICE richtlijnen beschrijven ook selectiecriteria 50, 53-56_{. Enkel de KCE en NICE richtlijnen}

bevatten gedetailleerde informatie over de methodologische kwaliteit van de geïncludeerde studies 53, 55_{. Een expliciete link tussen de literatuur en de uiteindelijke aanbevelingen is}

aanwezig in de CCO, IKNL, KCE, NICE en SIGN richtlijnen 52, 53, 55-57_.

3.5.2 OVERZICHT VAN AANBEVELINGEN

Een overzicht van de aanbevelingen per richtlijn wordt gegeven in Tabel 28 van appendix 5. In vier richtlijnen worden RFA en MWA niet vermeld 50, 51, 54, 56_{, in een vijfde richtlijn wordt}

RFA wel vermeld, maar werd er geen aanbeveling over geformuleerd 59_.

De ACR richtlijn bevat op zich geen duidelijke aanbevelingen, maar RFA werd als niet geschikte behandeling beschouwd voor colorectale levermetastasen 49_{. De}

wetenschappelijke onderbouwing hiervoor is echter onduidelijk. Ook de beide NCCN richtlijnen bevatten geen duidelijk aflijnbare (kern)aanbevelingen over RFA en MWA, maar schrijven wel het volgende 60, 61_{: “The panel does not consider ablation to be a substitute for}

resection in patients with completely resectable disease. In addition, resection or ablation (either alone or in combination with resection) should be reserved for patients with disease that is completely amenable to local therapy. Use of surgery, ablation, or the combination, with the goal of less-than-complete resection/ablation of all known sites of disease, is not recommended.” Ter wetenschappelijke onderbouwing verwijst NCCN naar verschillende

reviews, de CLOCC trial, en enkele observationele studies 3, 9, 20, 62-66_{. Ook de ESMO richtlijn}

uit 2012 bevat geen duidelijk aflijnbare (kern)aanbevelingen over RFA en MWA, maar ziet wel een plaats voor RFA wanneer er contraindicaties zijn voor chirurgie of niet-resectabele oligometastasen tot 3-4 cm 58_{. ESMO verwijst hiervoor naar de CLOCC trial en een}

systematische review 9, 64_.

De NICE en SIGN richtlijnen zijn gebaseerd op een literatuuroverzicht dat dateert van respectievelijk februari en maart 2011, waardoor enkele recente publicaties nog niet beschikbaar waren 55, 57_{. De NICE richtlijn, die momenteel een update ondergaat, beveelt het}

opstarten van prospectieve studies aan. SIGN vindt dat in situ ablatie overwogen kan worden voor colorectale levermetastasen, maar verwijst hiervoor naar een oudere richtlijn 67_.

De KCE richtlijn schrijft om RFA te overwegen bij patiënten met colorectale levermetastasen die resectabel zijn (om te komen tot een volledige respons met behoud van voldoende leverfunctie), en verwijst hiervoor naar de NICE, SIGN en CCO richtlijnen 53_{. Voor}

niet-resectabele levermetastasen wordt RFA niet aanbevolen, en hiervoor wordt verwezen naar de CLOCC trial en Cochrane review 3, 9_.

De IKNL richtlijn is het meest uitgebreid in haar aanbevelingen over RFA en MWA 52_{. IKNL}

ziet lokale thermale ablatie niet als alternatief voor chirurgische resectie bij patiënten met resectable levermetastasen, maar wel als geschikte behandeling voor irresectabele levermetastasen, al dan niet in combinatie met chirurgische resectie van resectabele letsels voor een in opzet radicale ingreep. Percutane lokale thermale ablatie kan volgens IKNL ook worden toegepast als lokale behandeling bij patiënten met colorectale levermetastasen die minder geschikt zijn voor chirurgische resectie door hoge leeftijd, comorbiditeit, een