Towards personalised treatment of patients with colorectal liver metastases Hof, Joost
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2019
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Hof, J. (2019). Towards personalised treatment of patients with colorectal liver metastases. Rijksuniversiteit Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Appendix
Nederlandse samenvatting Dankwoord
Curriculum vitae
Nederlandse samenvatting
Het onderzoek in dit proefschrift beschrijft patiënten met uitzaaiingen van dikkedarmkanker in de lever (colorectale levermetastasen, CRLM). Dikkedarmkanker is het type kanker met de op drie na hoogste incidentie en de op twee na hoogste mortaliteit in Europa.
De overleving na diagnosestelling van dikkedarmkanker is sterk verbeterd de afgelopen decennia. Vooral in de patiëntengroep met endeldarmkanker zijn de overlevingskansen vergroot, namelijk van een 10-jaars overleving van 27% tussen 1960-1970 naar 56% tussen 2006-2010. Alhoewel de overleving sterk verbeterd is, sterven er in Nederland nog steeds meer dan 5000 patiënten per jaar als gevolg van deze aandoening.
De belangrijkste oorzaak van overlijden ten gevolge van dikkedarmkanker is de verspreiding van kankercellen door het lichaam die metastasen vormen. De lever is het orgaan waarin het meest frequent metastasen uitgroeien en de helft van alle patiënten met dikkedarmkanker ontwikkelt uiteindelijk CRLM. Genezing is niet mogelijk voor 75-80%
van de patiënten met CRLM door uitgebreide levermetastasering, metastasen elders in het lichaam of comorbiditeit. De gouden standaard voor een in opzet curatieve behandeling is partiële leverresectie. Een deel van de patiënten is niet curabel middels een partiële leverresectie om bovengenoemde redenen, waar een andere behandeling mogelijk wel kan leiden tot genezing. Deze behandeling betreft thermo-ablatie, waarin de tip van een naald in de tumor geplaatst wordt, die vervolgens een hoge temperatuur bereikt waardoor de CRLM vernietigd wordt. Er is veel variatie in eerdere studies met betrekking tot overlevingscijfers na behandeling met thermo-ablatie, waarin een aanzienlijk deel van de studies een inferieure patiëntenoverleving laat zien in vergelijking met een partiële leverresectie.
Het maken van een betrouwbare prognose na leverchirurgie van CRLM is complex.
De 5-jaars overleving na leverchirurgie varieert tussen de 14-60% en deze grote variatie kan slechts ten dele verklaard worden door klinische karakteristieken. Goede prognoses zijn belangrijk, omdat dit het beleid voor de individuele patiënt kan sturen, zoals het toedienen van chemotherapie en de intensiteit van de follow-up na chirurgie. Er zijn meerdere klinische modellen gepubliceerd, maar deze zijn onvoldoende betrouwbaar om het beleid van de individuele patiënt hierop te baseren. De moleculaire technologie is snel ontwikkeld de laatste jaren en verwacht wordt dat biologische markers (biomarkers) de prognose na chirurgische behandeling beter kunnen voorspellen dan klinische modellen.
Er zijn biomarkers die gevoeligheid voor bepaalde typen chemotherapie voorspellen, bijv.
mutaties in KRAS & BRAF genen, die ook als prognostische biomarkers beschouwd kunnen
187 Nederlandse samenvatting
worden. Echter, ook deze markers zijn niet accuraat genoeg om het beleid van individuele patiënten te sturen.
Het doel van dit proefschrift is tweeledig. Het eerste doel is de huidige klinische prognostische modellen verbeteren door middel van biomarkers. Er zijn twee groepen patiënten geïncludeerd die met elkaar zijn vergeleken: goede overlevers (geen recidief van dikkedarmkanker ten minste 60 maanden na leverchirurgie) en slechte overlevers (overlijden binnen 30 maanden ten gevolge van een recidief dikkedarmkanker na leverchirurgie). Meerdere experimenten zijn uitgevoerd op de chirurgisch gereseceerde preparaten van deze patiënten. Het tweede doel van dit proefschrift is het beschrijven van thermo-ablatie als behandeling van CRLM, waarin het primaire eindpunt de overleving van patiënten is.
Deel I: Prognostische biomarkers in chirurgisch gereseceerde colorectale levermeta- stasen
In hoofdstuk 2 wordt de bestaande literatuur over prognostische immunologische en moleculaire markers in tumorweefsel die is verkregen tijdens partiële leverresectie beschreven. Alhoewel niet alle studies eenduidige prognostische biomarkers laten zien, zijn er twee benoemenswaardige markers. De beste prognostische markers zijn de kwantificatie van intra-tumorale CD3+ T cellen en CXCR4 expressie. Een sterke infiltratie van CD3+ T cellen voorspelt een betere prognose, terwijl een sterke CXCR4 expressie een slechtere prognose voorspelt.
In hoofdstuk 3 wordt de mRNA expressie in tumorweefsel en aangrenzend tumorvrij leverparenchym bestudeerd met behulp van mRNA sequencing. De tumoren van goede overlevers hebben een verhoogde expressie van immuun-gerelateerde en stroma- gerelateerde genen ten opzichte van slechte overlevers. Vervolgens is deze mRNA expressie gevalideerd met immuunhistochemie, waarin naast patiënten uit het UMC Groningen ook een cohort uit het Erasmus MC is geïncludeerd. Uit analyse van deze cohorten blijkt dat bepaalde biomarkers in CRLM mogelijk geassocieerd zijn met een goede overleving: een hoge CD79A+ B cel expressie in het tumorstroma, een hoge Kappa/Lambda+ plasma cel expressie in het tumorstroma en een desmoplastisch groeipatroon van de tumor. De betrokkenheid van de B cel gerelateerde markers (CD79A en Kappa/Lambda) is een nieuwe bevinding, wat vragen oproept over de functie van B cellen in kanker immunologie.
In hoofdstuk 4 is de microRNA expressie in CRLM geanalyseerd met behulp van microarrays. MicroRNAs functioneren in de post-transcriptionele regulatie van mRNA en zijn vaak ontregeld in kanker. Na validatie met qPCR vinden we dat een hoge expressie van miR-196b en miR-19b geassocieerd kan worden met slechte overleving. Het blijft
A
vooralsnog lastig om een biologische betekenis te geven aan deze bevinding, omdat het onduidelijk is welke mRNA’s gereguleerd worden door miR-196b en miR-19b. Er is een aantal soortgelijke studies uitgevoerd en iedere studie presenteert andere prognostische microRNAs. Dit kan komen door verschillende patiëntkarakteristieken of ander behandelbeleid, wat de interpretatie van deze resultaten bemoeilijkt.
Hoofdstuk 5 beschrijft de analyse van copynumbervariaties in CRLM met behulp van CGH-arrays. Waar gezonde cellen twee kopieën hebben van elk chromosoom, hebben tumorcellen vaak een grote variatie in het aantal kopieën per chromosoom, variërend van een kopie tot soms wel acht kopieën. In ons onderzoek hebben patiënten met een slechte overleving vaker een relatief verlies van chromosoom 22. Hoewel een verlies van chromosoom 22 niet zeldzaam is in de oncologie, zijn de biologische consequenties hiervan onbekend. Om een mogelijke functie toe te dichten aan een verlies van chromosoom 22 is de relatie met de mRNA expressie data uit hoofdstuk 3 onderzocht. We vinden dat een verlaagde expressie van immuun-gerelateerde genen geassocieerd is of kan worden met een verlies van chromosoom 22. Het is nog onduidelijk of deze associatie ook causatie betreft.
Deel II: Thermo-ablatie als behandeling van patiënten met colorectale levermetasta- sen
Het tweede doel van dit proefschrift is het bestuderen van de overleving van patiënten na thermo-ablatie als behandeling van CRLM. In hoofdstuk 6 laten we zien dat thermo- ablatie, en in het bijzonder percutane ablatie, het aantal patiënten vergroot dat curatief behandeld kan worden voor een recidief CRLM. Thermo-ablatie maakt het behandelen van een recidief vaker mogelijk, voornamelijk omdat deze behandeling meermaals herhaald kan worden. Bij een klassieke leverresectie is dit niet altijd het geval. Hoewel patiënten vaker een recidief ontwikkelen na behandeling met thermo-ablatie, hebben patiënten die percutane thermo-ablatie als behandeling zijn ondergaan een vergelijkbare overleving na chirurgie als patiënten die een partiële leverresectie zijn ondergaan. De goede overlevingscijfers na thermo-ablatie zijn mogelijk het gevolg van een goede selectie van patiënten. Multivariabele analyse laat zien dat bekende klinische risicofactoren ook predictief zijn voor een slechte overleving in ons cohort: positieve lymfeklieren bij resectie van de primaire dikkedarmkanker, geen solitaire metastase, hoge CEA concentratie en de grootte van de CRLM.
Hoofdstuk 7 beschrijft de impact van thermo-ablatie in simultane chirurgie van zowel de primaire dikkedarmkanker en synchrone CRLM in één operatieve sessie. Er wordt laten zien dat thermo-ablatie een waardevolle behandeling is in een simultane operatie van
189 Nederlandse samenvatting
primaire dikkedarmkanker en CRLM. Patiënten die thermo-ablatie zijn ondergaan als behandeling van CRLM hebben een vergelijkbare overleving na chirurgie als patiënten die alleen een partiële leverresectie zijn ondergaan. Daarnaast hebben patiënten die zowel thermo-ablatie als een partiële leverresectie zijn ondergaan minder ernstige postoperatieve complicaties dan patiënten die alleen een partiële leverresectie zijn ondergaan. Patiënten die een abdominoperineale resectie zijn ondergaan als behandeling van de primaire dikkedarmkanker hebben vaker postoperatieve complicaties.
Conclusies
Het eerste doel van dit proefschrift is om de huidige klinische prognostische modellen na chirurgie van CRLM te verbeteren door middel van biomarkers. Door chirurgisch gereseceerde preparaten van patiënten te analyseren zijn verschillende prognostische biomarkers gevonden met betrekking tot mRNA expressie, eiwit expressie, microRNA expressie en copynumbervariaties. Deze biomarkers kunnen in de toekomst, na uitgebreide validatie op externe cohorten, mogelijk het behandelbeleid van patiënten met CRLM sturen. Het tweede doel van dit proefschrift is het analyseren van thermo-ablatie als behandeling van CRLM. Door thermo-ablatie komen meer patiënten in aanmerking voor een curatieve behandeling. In ons cohort laat deze behandeling een vergelijkbare patiëntenoverleving zien als de gouden standaard behandeling, een partiële leverresectie.
Thermo-ablatie is daarom een erg waardevolle behandeloptie voor CRLM.
A
Dankwoord
Op het moment van schrijven van dit dankwoord denk ik al met weemoed terug aan mijn tijd als promovendus. Alhoewel het laatste half jaar (lees: het schrijven van dit proefschrift) een zware dobber was, heb ik overall een geweldige tijd gehad. Mijn werkende leven had niet beter kunnen beginnen. De vrijheid om jezelf te ontwikkelen in een steeds groter en complexer wordend onderzoeksgebied heeft mij laten groeien tot een zelfstandige, onafhankelijke onderzoeker. Althans, dat is wat de richtlijnen verwachten van een Doctor of Philosophy (PhD). Ik kan me echter niet voorstellen dat ik zonder hulp van collegae, vrienden en familie het onderzoek (of het leven in het algemeen) succesvol heb kunnen uitvoeren. Ik wil daarom iedereen bedanken die mij heeft bijgestaan in de afgelopen drie jaar. Guys and gals, it’s been a blast!
Dr. K.P. de Jong, beste Koert. Dokter, toen de eerste mailtjes medio 2013 over en weer gingen, hebben wij beide waarschijnlijk niet gedacht dat het zo zou lopen. Na een mislukte poging mijn masterscriptie in New York te doen, dan toch maar ‘gewoon in Groningen’. Achteraf gezien is dit de basis geweest voor mijn promotietraject en ik zie het als een voorrecht dat ik dit onder jouw begeleiding heb mogen uitvoeren. Je bent scherp, draait niet om de hete brij heen en bent kritisch (op mij) als het moet. Bovendien ben je een briljant chirurg die altijd verbetering nastreeft. Jouw passie voor ablatie is bewonderenswaardig. Ik heb genoten van onze discussies en hoop dat er - ook in een klinische setting - nog vele zullen volgen.
Dr. K. Kok, beste Klaas. Als dagelijks begeleider kon ik altijd op je terugvallen. Je was immer beschikbaar voor een korte meeting om mij weer even in de juiste richting te duwen.
Jouw kennis en kunde op het gebied van de moleculaire genetica is uitmuntend en zonder jouw supervisie was dit proefschrift nooit gerealiseerd. Daarnaast hebben wij ook veel extracurriculaire activiteiten gedeeld. De gesprekken over politiek, sport en de dagelijkse rompslomp waren inspirerend en zetten aan tot denken. Ik ben je erg dankbaar voor je bijdrage, zowel op wetenschappelijk als sociaal gebied.
Prof. dr. R.H. Sijmons, beste Rolf. Als hoofd van de O&I sectie op de afdeling genetica heb ik je leren kennen als een enthousiaste en betrokken supervisor. Je schroomt niet de grenzen van je eigen kennis aan te geven en waar nodig externe expertise te raadplegen.
Door het creëren van een leervriendelijke omgeving is de kwaliteit van dit proefschrift sterk verbeterd.
191 Dankwoord
Dr. L. Visser, beste Lydia. Na de keuze om immuunhistochemie als validatie uit te voeren werd jij mijn ‘baas’ op het pathologie-lab. Je hebt me geholpen bij het kiezen van markers, de kleuringen zelf en de scoring. We hebben samen uren achter de 2-kops microscoop gezeten en daar bergen werk verzet. De resultaten varieerden van bruine prut tot prachtige specifieke aankleuring. Je eeuwige geduld en de kwaliteit om het bullshit-gehalte van mensen op een paar procent nauwkeurig in te schatten is uniek. Je kundigheid en ontspannen houding maakten het een feest om met je te werken.
Prof. dr. A.S.H Gouw, beste Annette. Je was al vanaf het aller begin betrokken bij mijn onderzoek, maar gaandeweg stond ik steeds vaker in je deuropening om je lastig te vallen.
Je bent een absolute vakvrouw en jouw liefde voor (lever)pathologie heb je absoluut kunnen overbrengen op mij. We hebben vaak gediscussieerd over de ’momentopnames van het slagveld’ en wat dit impliceert voor tumour biology, waardoor ik steeds beter denk te begrijpen hoe het zit. Maar wie maakt nou het hekje?
Daarnaast gaat mijn dank uit naar de beoordelingscommissie: Prof. dr. J.H.M van den Berg, Prof. dr. R.J. Porte en Prof. dr. J. Morreau. Bedankt voor de positieve beoordeling van mijn proefschrift.
Kate McIntyre, a big thanks for editing my entire thesis!
To my fellow (ex-)PhD students from the ‘old’ oncogenetics research group: Jun Li, Jiacong Wei and Paranita Ferronika. Jun, you guided me in analysing high-throughput data by pathway analysis and honoured me by making me your paranymph. Jiacong, my man.
Thank you for your scientific input and the fun & games. Paranita, I want to thank you for the scientific discussions, excellent food, the selfies (please stop; you too Jiacong!) and all other social events we participated in. In July 2018 we visited you in your hometown Yogyakarta and we had an amazing time thanks to your guidance. To all three of you:
#foreverlove!
Aan alle collegae van de pauze-groep: bazen, post-docs, promovendi, analisten en studenten. Het reilen en zeilen op de afdeling genetica werd hier besproken: research vs.
diagnostiek, reorganisaties, koelkast- en vriezercommissies, relativeren, roddels en veel gezeik om niets. Het was heerlijk om hier deel van uit te maken. Mijn twee paranimfen Jan Osinga en Rutger Modderman behoren ook tot deze groep.
A
Jan, wat ben je een geweldige kerel. The old guy on the lab. Op deze manier beschreef ik je altijd als er weer een nieuwe student was die jou zocht. In september 2014 was ik zelf die nieuwe student en destijds heb je me de pipet leren hanteren. Daarnaast was je altijd aanwezig in discussies over sport, politiek en sociaal-maatschappelijke vraagstukken. Jouw pensioen is een aderlating voor de afdeling.
Rutger, door jouw enthousiaste verhalen over voetbal besloot ik mijn oude hobby weer op te pakken en hebben we samen gespeeld in Lycurgus Heren 4. Echter, door mijn aanhoudende blessures (de hammies) heb ik in twee jaar tijd maar een handvol wedstrijden gespeeld. Op het lab en in de pauzes hadden we het hoogste woord, zowel over wetenschap als over ‘de zin en onzin van het leven’. Topgozer ben je.
Kai, jij bent een alleskunner. Chef optimalisatie. Af en toe sparren om mij als ‘domme dokter’ even te informeren over hoe biologie ook alweer werkt moeten we er maar in houden…
Daarnaast dank aan: Jody Arends (whaaatup!), Michiel Fokkens (labjas!), Kim de Lange (Kimmy G), Bianca van Rijkom (Bibi), Marlous van der Weijden, Soesma Jankipersadsing, Ludolf Boven (up up up!), Mathieu Platteel, Astrid Maatman, Krista van Dijk-Bos, Jelkje de Boer-Bergsma, Evelien Drenth (EVD), Dineke Verbeek (Prof), Cleo van Diemen, Helga Westers, Birgit Raddatz, Anna Rybczynska, Martijn Terpstra, Ana Monteiro Ferreira en de rest!
En aan promovendi/trainees/werknemers van de afdeling genetica: Michiel Voskuil (baassie!), Hedi Koning (chef afleiding), Valerie Colly, Ineke Tan, Lieke Spekhorst, Edgar Hoorntje, Floris Imhann, Arnau Vich Vila, Werna Uniken-Venema, Kieu Le (QQ), Maria Zorro, Lennart Johansson, Eddy de Boer, Mohamed Alimohamed (Mr. Momo), Alain Knopperts, Joram Mooiweer, Renée Moerkens, Fatimeh Ghorbani, Dianne Jansen en alle anderen!
EGD, dank voor de eeuwige relativering in deze bikkelharde samenleving: joh, laat gaan…
Paps en mams en schwessie, dank voor jullie onvoorwaardelijke liefde en vertrouwen. Een stabiel thuisfront is goud waard.
Lieve, lieve Sandy. Bedankt voor alles. Jij maakt het verschil.
193 Curriculum vitae
Curriculum vitae
Joost Hof werd geboren op 8 december 1990 in Emmen. Hij haalde in 2008 zijn VWO diploma aan het Hondsrug College in Emmen en startte aansluitend met de bachelor Bewegingswetenschappen aan de Rijksuniversiteit Groningen. Na afronding van deze bachelor begon hij in 2011 met de zij-instroom Geneeskunde. Na afronding hiervan ging hij naar Zuid-Afrika voor een medische stage in het Maitland Cottage Children’s Orthopaedic Hospital. In 2012 begon hij met de master Geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen.
Zijn coschappen deed hij in het Martini Ziekenhuis in Groningen en in het Medisch Spectrum Twente in Enschede. Na zijn wetenschappelijke stage bij de Genetica en HPB chirurgie werd hij in 2015 aangenomen voor het MD/PhD programma. Na het afronden van de master Geneeskunde startte hij eind 2015 met zijn onderzoek onder supervisie van Prof. dr. R.H. Sijmons, dr. K.P. de Jong en dr. K. Kok. Na ruim drie jaar gewerkt te hebben als promovendus ging hij eind 2018 aan de slag als arts-assistent niet in opleiding op de afdeling chirurgie van het UMCG.
