UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
UvA-DARE (Digital Academic Repository)
Familial hypercholesterolemia. The determination of phenotype
Jansen, A.C.M.
Publication date
2003
Link to publication
Citation for published version (APA):
Jansen, A. C. M. (2003). Familial hypercholesterolemia. The determination of phenotype.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s)
and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open
content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please
let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material
inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter
to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You
will be contacted as soon as possible.
Samenvatting g
Samenvatting g
Familiairee Hypercholesterolemie (FH) is een dominant erfelijke aandoening van het lipiden (vet)) metabolisme. De oorzaak is een afwijking in het gen dat verantwoordelijk is voor de aanmaakk van de LDL (low-density-lipoprotein)-receptor. Hierdoor is het aantal LDL-receptoren inn de lever verminderd en stijgtt het LDL-cholesterol {ook wel het 'slechte cholesterol') in het bloedd zo'n twee tot drie maal. Kenmerkend voor deze veel voorkomende aandoening (ongeveerr 1:400 in Nederland) is de aanwezigheid van peesxanthomen (peesverdikkingen vann onder andere de achiiiespezen en van de strekpezen van de handen), xantheiasmata (geügee verhevenheden van de huid op de oogleden) en ook een arcus lipoides (cholesterolring)) in de ogen. Het sterk verhoogde LDL-cholesterol leidt tot een versnelde atherosclerosee (aderverkalking), hierdoor is er een grote kans op vroegtijdige hart- en vaatziekten.. In het algemeen geldt dat de kans om vóór het 60e jaar te overlijden zo'n vier tott vijf maal hoger is voor patiënten met FH dan in de normale bevolking.
Hoewell alle patiënten met FH een mutatie hebben in hetzelfde gen, blijkt er een aanzienlijke variatiee te bestaan in het optreden en de ernst van hart- en vaatziekten. Tot op heden is het onduidelijkk waardoor deze variatie veroorzaakt wordt. In dit proefschrift wordt geprobeerd dee onderliggende mechanismen bij het ontstaan van hart- en vaatziekten bij FH te ontrafelen, mett een speciale nadruk op de invloed van genetische varianten.
Inn het algemeen wordt verondersteld dat verschillende risicoverhogende factoren, zoals klassiekee risicofactoren, omgevingsfactoren en erfelijke aanleg, samen met het LDL-receptordefectt leiden tot het wel of niet optreden van hart- en vaatziekten bij FH. Hoofdstuk
22 is een overzichtsartikel dat recente ontwikkelingen op dit gebied beschrijft en de huidige
standd van zaken in de literatuur weergeeft. Leeftijd, geslacht, LDL-cholesterol en een belaste familie-anamnesee voor hart- en vaatziekten zijn erkende risicofactoren voor het optreden vann hart- en vaatziekten op jonge leeftijd bij FH. Wat betreft biochemische parameters; lipoproteïne(a),, HDL-cholesterol en triglyceriden waarden spelen mogelijk een rol, maar onderzoekenn naar deze factoren hebben sterk wisselende uitkomsten opgeleverd. Het type LDL-receptorr mutatie blijkt ook van belang, maar kan niet alles verklaren. Binnen families mett dezelfde mutatie verschilt het optreden van hart- en vaatziekten namelijk soms sterk. Dee mogelijke bijdrage aan een verhoogd risico door erfelijke variaties in diverse genen die betrokkenn zijn bij het ontstaan van hart- en vaatziekten is zeer interessant. Helaas zijn tot opp heden nog niet veel onderzoeken verricht naar de invloed hiervan bij FH. Bovendien zijn dee enkele onderzoeken die zijn uitgevoerd klein wat betreft het aantal onderzochte patiënten.
GIRaFH-onderzoek k
Dee laatste decennia is het onderzoek naar erfelijke variaties in het DNA in een
stroomversnellingg geraakt. De rol van diverse genen (stukjes DNA die coderen voor één eiwit,, enzym of eigenschap) en veel voorkomende erfelijke variaties hierin (polymorfismen) wordtt langzaamaan duidelijk. Van veel genen wordt gedacht dat zij een mogelijke rol bij hett ontstaan van hart- en vaatziekten hebben, aangezien zij een belangrijke rol spelen bij bijvoorbeeldd het reguleren van de bloeddruk, de vetstofwisseling, ontstekingsreacties of de stolling.. Het is nog onduidelijk of ze inderdaad een effect hebben op het ontstaan van hart-enn vaatziekten, daarom worden deze genen 'kandidaatgenen voor atherosclerose' genoemd. Binnenn FH is nog zeer weinig onderzoek verricht naar de rol van polymorfismen in deze kandidaatgenen.. Wij hebben het GIRaFH- {Genetic Identification of Risk Factors in Familial Hypercholesterolemia)) onderzoek opgezet om voor het eerst in een zeer grote groep FH-patiëntenn de rol van deze kandidaatgenen te kunnen onderzoeken.
Hett laboratorium van de afdeling Vasculaire Geneeskunde in het Academisch Medisch Centrumm in Amsterdam beheert een DNA-bank met meer dan 9300 DNA-monsters van patiëntenn met een sterk verhoogd cholesterolgehalte. Wij selecteerde at random 4000 patiënten,, afkomstig van 27 Lipidenpoliklinieken, uit deze database.
Eenn team van speciaal getrainde medewerkers bezocht alle ziekenhuizen en doorzocht 40000 medische dossiers. In totaal bleken 2400 patiënten van 18 jaar en ouder te voldoen aann de strikte klinische criteria voor de diagnose FH en toestemming te geven voor het onderzoek.. Van deze patiënten werd uitgebreide informatie verzameld over de aanwezigheid vann klassieke risicofactoren, laboratoriumuitslagen en het voorkomen van hart- en vaatziekten aann de hand van medische dossiers en vragenlijsten. Aanvullende informatie werd opgevraagdd bij huisartsen en ziekenhuizen waar patiënten in het verleden onder behandeling warenn geweest. Bij twijfel over de aanwezigheid van hart- en vaatziekten werd een beslissing genomenn door de leden van een onafhankelijke commissie, bestaande uit een cardioloog, eenn vaatchirurg en een neuroloog. Het genotyperen van de DNA-monsters werd verricht in dee laboratoria van Roche Molecular Systems in Californië, Verenigde Staten.
Hett verzamelen van de gegevens van dit grote cohort FH-patiënten bood ons de gelegenheid dee rol van klassieke risicofactoren te bestuderen. De uitkomsten hiervan worden beschreven inn Hoofdstuk 3. Het cohort van 2400 FH-patiënten vertegenwoordigde 112.943 persoonsjaren,, waarin 782 (32.6%) patiënten tenminste één cardiovasculaire ziekte doormaakten.. Mannelijke geslacht, roken, hypertensie, diabetes mellitus, een verlaagd HDL-cholesteroll en een verhoogd lipoproteïne(a) bleken significante, onafhankelijke risicofactoren tee zijn. Hoewel dit eerder al vermoed werd, was de rol van deze risicofactoren binnen FH tochh nog onduidelijk, aangezien eerdere (kleinere) onderzoeken vaak wisselende uitkomsten haddenn laten zien. Een interessante bevinding was dat deze factoren samen 18.7% van de variatiee in het optreden van hart- en vaatziekten konden verklaren. Er werd geconcludeerd
Samenvatting g
datt waarschijnlijk nog andere factoren bijdragen aan het ontstaan van cardiovasculaire ziekten,, mogelijke genetische factoren. De rol van deze genetisch factoren wordt beschreven inn Hoofdstuk 6 en 7
Voorr het GIRaFH-onderzoek gebruikten wij een combinatie van erkende klinische criteria voorr het stellen van de diagnose FH. Desondanks vonden wij bij analyse van ons cohort verschillenn tussen twee grote subgroepen; namelijk de patiënten bij wie reeds een LDL-receptorr mutatie vastgesteld was, en diegenen bij wie de mutatie nog niet gevonden was, m a s rr iHio noVn^li irloorH l i i o r o n nr-. k i r i r i n n ^J^ M i n ^ - U n „ n* . L : I I . . . .1 .
. . . _ _ .. ^ j ^ , , , v „ .u u^ ^ . VJ, „ „ u . ^ i r v j | j U U - P I J v u i l vji_ N J 1 . I I C U I L C I I C I . L>tT/.C V C l i*_l 111ICI I V V U I Ü t J I I
beschrevenn in Hoofdstuk 4. Patiënten met een nog onbekende mutatie hebben een wat lagerr totaal cholesterolgehalte, een lager LDL-cholesterolgehalte, hogere triglyceriden en hogeree glucosewaarden. Dit wijst erop dat er binnen de groep die gediagnosticeerd is op basiss van klinische criteria mogelijk patiënten zijn met andere dyslipidemieën .
Klinischee criteria, zoals de hoogte van het LDL-cholesterol, de aanwezigheid van een arcus lipoidess of xanthomen, zijn niet sensitief genoeg voor het stellen van de diagnose. Het uitvoerenn van een DNA-onderzoek vormt de gouden standaard en hopelijk zijn de ontwikkelingenn op dit terrein zodanig dat binnenkort bij iedereen eenvoudig het hele gen kann worden gescreend.
Bijj het opzetten en uitvoeren van het GIRaFH-onderzoek zochten wij naar richtlijnen voor hett kwalitatief goed uitvoeren van retrospectief onderzoek, waarbij het medisch dossier als belangrijkstee bron dient. Hoewel deze vorm van onderzoek zeer veel wordt gebruikt, bleken dezee richtlijnen, die voor andere typen onderzoek wel bestaan, te ontbreken. Daarom ontwikkeldenn wij onze eigen richtlijnen, waarbij we gebruik maakten van aanbevelingen voorr andere typen onderzoek in de literatuur en onze ervaringen met het GIRaFH-onderzoek. Dezee richtlijnen worden beschreven in Hoofdstuk 5. Hopelijk vormen zij een hulpmiddel voorr soortgelijke onderzoeken in de toekomst.
Inn Hoofdstuk 6 onderzochten wij de rol van 65 polymorfismen in 36 kandidaatgenen voor atherosclerosee bij het ontstaan van hart- en vaatziekten in het grote GIRaFH-cohort. Wij o n t d e k t e nn zes polymorfismen in genen die betrokken zijn bij de stolling, het lipidenmetabolisme,, de oxidatie van LDL-cholesterol en hypertensie, die het risico op hart-enn vaatziekten significant beïnvloedden.
Inn Hoofdstuk 7 onderzochten wij de relatie tussen dezelfde polymorphismen en mortaliteit inn de ouders van onze GIRaFH-patiënten. Opmerkelijk was dat vijf polymorphismen, betrokken bijj het ontstaan van hart- en vaatziekten, een significante invloed hadden op de overall mortaliteitt van de ouders. Wanneer wij de uitkomsten vergeleken met de resultaten van
Hoofdstukk 6 bleek dat variaties in het apolipoproteïne(apo)-C3-gen een belangrijke rol
spelenn bij zowel het ontstaan van hart- en vaatziekten, als ook bij het optreden van mortaliteit.
Inn Hoofdstuk 3 vonden wij dat een verlaagde HDL-cholesterol een belangrijke rol speelt bij hett ontstaan van hart- en vaatziekten bij FH. Geïntrigeerd door deze voorname rol, besloten wijj in Hoofdstuk 8 de onderliggende genetische varianten van HDL-cholesterol te bestuderen.. De gecombineerde aanwezigheid van variaties in 25 verschillende gen loei bleekk zo'n 12.5% van de totale variatie in HDL-cholesterol te kunnen verklaren. In combinatie mett vijf andere beïnvloedende factoren (HDL-cholesterol, geslacht, roken, alcoholgebruik, BMII en bètablokker gebruik) steeg dit percentage naar 32.5%.
Inn Hoofdstuk 9 onderzochten wij het verband tussen hyperhomocysteinemie, het MTHFR-genotypee en het ontstaan van atherosclerose in een groep van 981 FH-patiënten. Patiënten mett hart-en vaatziekten in het verleden hadden hogere homocysteinewaarden dan gezonde FH-patiënten.. Verhoogde odds ratios werden hierbij gevonden en hieruit zou kunnen worden afgeleidd dat homocysteine een oorzakelijke risicofactor is voor het ontstaan van hart- en vaatziekten.. Echter, patiënten met het MTHFR TT-genotype, een erfelijke aanleg voor een verhoogdd homocysteinegehalte vanaf de geboorte, hadden inderdaad hogere homocysteinewaarden,, maar zij hadden niet meer hart- en vaatziekten en hun intima media thicknesss {IMT; een echometing van de slagaderen om de mate van atherosclerose vast te stellen)) was niet verdikt. Daarnaast waren homocysteinewaarden zelf ook niet gerelateerd aann IMT. Deze bevindingen maken de kans dat homocysteine inderdaad een oorzakelijke risicofactorr is onwaarschijnlijk. Onze bevindingen in Hoofdstuk 3 ondersteunen deze conclusie,, daar wij in die onderzoeksgroep ook geen relatie tussen homocysteine en hart-enn vaatziekten konden vinden.
Paraoxonasee (PON-1) is een enzym dat geassocieerd is met HDL-cholesterol en dat mogelijk eenn beschermende rol speelt bij het ontstaan van hart- en vaatziekten. In Hoofdstuk 10 bestudeerdenn wij de rol van plasma PON-1-concentraties en zes functionele polymorfismen opp het ontstaan van hart- en vaatziekten bij 187 FH-patiënten. De resultaten bevestigen de hypothesee dat PON-1 beschermt tegen hart- en vaatziekten. De relatie tussen de genotypen, PON-11 -waarden en hart- en vaatziekten wijst op een mogelijke invloed van omgevingsfactoren opp de genetische aanleg.
Belangrijkstee bevindingen
Mannelijkk geslacht, roken, hypertensie, diabetes mellitus, een verlaagd HDL-cholesterol enn een verhoogd lipoproteïne(a) zijn significante, onafhankelijke risicofactoren voor hett onstaan van hart- en vaatziekten bij FH.
Samenvatting g
Polymorfismenn in genen die coderen voor p r o t r o m b i n e , angiotensinogeen, apolipoproteïne-A44 en a-adducine zijn geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico,, terwijl polymorfismen in genen die coderen voor paraoxonase-2 en apolipoproteïne-C33 gerelateerd zijn aan een verlaagd risico.
OverallOverall mortaliteit binnen FH is zeker ook gebaseerd op variaties in genen voor
cardiovasculairee aandoeningen.
Polymorfismenn in genen die coderen voor apolipoproteïne-C3, de p2-adrenerge receptor
enn apolipoproteïne-B zijn gerelateerd aan een toename in mortaliteit, terwijl varianten inn genen die coderen voor tumor necrosis factor (3 en de G protein B3 subunit gerelateerd zijnn aan een betere overleving binnen FH.
Hett apolipoproteïne-A1-C3-A4-A5-gencluster lijkt een belangrijke rol te spelen bij zowel hett optreden van hart- en vaatziekten, als ook bij mortaliteit binnen FH.
Hett gebruik van gestandaardiseerde richtlijnen voor het verzamelen van data bij retrospectieff statusonderzoek verhoogt de kwaliteit van de onderzoeksgegevens. Hett DNA-onderzoek vormt de gouden standaard bij het stellen van de diagnose FH. Genetischee en omgevingsfactoren samen verklaren samen 32.5% van de variatie in HDL-cholesterol. .
Homocysteinee en cardiovasculaire aandoeningen zijn geassocieerd binnen FH, maar hyperhomocysteinemiee is waarschijnlijk eerder een gevolg dan oorzaak van dit ziekteproces. .
Paraoxonase-11 lijkt patiënten met FH te beschermen tegen hart- en vaatziekten. Het verbandd met de onderliggende genotypen lijkt te wijzen op een belangrijke invloed van omgevingsfactoren. .
Toepassingenn in d e kliniek en in wetenschappelijk o n d e r z o e k
Dee onderzoeksresultaten zijn van groot belang voor het vergroten van onze kennis over hett ontstaan van hart- en vaatziekten bij FH en de behandeling van FH-patiënten op onze Lipidenpoliklinieken.. De onderzoeksresultaten betreffende de klassieke risicofactoren en dee rol van lipoproteïne(a) en HDL-cholesterol zijn direct van toepassing op de dagelijkse praktijk.. Tot voor kort lag de nadruk bij de behandeling van deze patiënten op het verlagen vann het LDL-cholesterol met behulp van cholesterolverlagende medicatie. Het GIRaFH-onderzoekk was niet opgezet om de invloed van LDL-cholesterol te kunnen bestuderen. Bij eerderee FH-onderzoeken is echter reeds onomstotelijk bewezen dat het LDL-cholesterol eenn sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van atherosclerose. Daarom adviseren wij dan ook datt de behandeling met statines centraal moet blijven staan bij heterozygote FH. De onderzoeksresultatenn uit dit proefschrift leren ons echter dat het bij de preventie van hart-enn vaatziekten bij FH tevens van groot belang is meer aandacht te besteden aan klassieke risicofactoren,, zoals roken, en het opsporen en behandelen van hypertensie en diabetes
mellitus.. Daarnaast moet bij alle patiënten het lipoproteïne(a) bepaald worden voor een beteree individuele risicostratificatie. Bij patiënten met een verlaagd HDL-cholesterol moet dee behandeling erop gericht zijn dit te verhogen. Thans zal dit veelal nog in de vorm van life-stylee beïnvloeding zijn: stoppen met roken, gewichtsreductie en meer bewegen. Medicamenteuss zijn er momenteel nog weinig opties, maar waarschijnlijk komen op korte termijnn nieuwe medicijnen hiervoor beschikbaar, zoals bv. CETP-remmers. Het routinematig metenn van homocysteine of het bepalen van het MTHFR-genotype is nog prematuur, aangezienn de consequenties hiervan niet duidelijk zijn en we eerst de resultaten van grote onderzoekenn met 'harde eindpunten' moeten afwachten. Klinische criteria voor het stellen vann de diagnose FH zijn niet erg sensitief en daarom wordt een DNA-onderzoek aanbevolen voorr het stellen van de juiste diagnose.
Dee uitslagen van het genetisch onderzoek zijn meer van belang voor de langere termijn. Genetischee associatiestudies van deze grote omvang zijn zeer waardevol voor het opsporen vann mogelijke relaties tussen gen en ziekte. Echter, de interpretatie van dergelijke onderzoeksuitslagenn is complex. Voordat de resultaten toepasbaar zijn voor de dagelijkse klinischee praktijk en DNA-onderzoek naar bepaalde mutaties kan worden toegepast bij de individuelee patiënt, is het in ieder geval van belang de resultaten te bevestigen in andere onderzoekenn {prospectieve onderzoeken en onderzoeken naar pathofysiologische mechanismen).. Familiaire Hypercholesterolemie wordt in het algemeen beschouwd als goed modell voor het bestuderen van het ontstaan van atherosclerose bij de mens. Onze onderzoeksresultatenn kunnen dan ook zeker van belang zijn voor het vergroten van de kenniss over het ontstaan van hart- en vaatziekten in de algemene bevolking. Voordat de resultatenn echter naar personen zonder FH geëxtrapoleerd worden, bevelen wij nader onderzoekk van de rol van deze kandidaatgenen bij deze populatie aan.
Wijj vonden zes polymorfismen die gerelateerd zijn aan het ontstaan van hart- en vaatziekten, enn vijf polymorfismen die gerelateerd zijn aan mortaliteit binnen FH. Wij hopen dat onze resultatenn zullen dienen als basis voor verder nationaal en internationaal wetenschappelijk onderzoek.. Extra aandacht hierbij verdient het apolipoproteïne-A1-C3-A4-A5-gencluster, aangezienn mutaties in dit gen belangrijk bleken te zijn bij zowel hart- en vaatziekten als bij mortaliteit. .
Dee klinische implicaties van onze genetische onderzoeken op de langere termijn zijn intrigerend.. Het genotyperen van patiënten voor sets van polymorfismen zou in de toekomst kunnenn bijdragen aan een betere individuele cardiovasculaire risico-inschatting en het instellen vann 'medicatie op maat'.
Inn aansluiting hierop, en in overeenkomst met de door ons geïdentificeerde polymorfismen, zouu het zeer interessant kunnen zijn gerandomiseerde klinische onderzoeken uit te voeren, waarbijj patiënten, ingedeeld naar genotype, behandeld worden met geneesmiddelen zoals
Samenvatting g
oralee anticoagulantia of plaatjesaggregatieremmers (polymorfismen in protrombine), antihypertensivaa (polymorfismen in angiotensinogeen-gen, a-adducine-gen en G-protein-B3-subunit-gen)) en fibraten of PPARa-agonisten, die werken via beïnvloeding van apolipoproteïne-C33 en apolipoproteïne-A1 genen (variaties in Apo-A1-C3-A4-A5-gencluster).
Hett uiteindelijke doel is het mogelijk maken van een betere risico-inschatting voor de individuele FH-patiëntt en het optimaliseren van de behandeling. De huidige onderzoeksresultaten hebben onss een belangrijke stap dichter bij dit doel gebracht. De uitslagen van het genetisch onderzoek vormenn een belangrijke stap voorwaarts in het ontrafelen van dp nndprlingpndp mprhanismpn bijj het ontstaan van hart- en vaatziekten bij FH.
