UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
UvA-DARE (Digital Academic Repository)
Cholinergic deficiency and inflammation in cognitive dysfunction
Lemstra, A.W.
Publication date
2008
Link to publication
Citation for published version (APA):
Lemstra, A. W. (2008). Cholinergic deficiency and inflammation in cognitive dysfunction.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
Summary 123
Although dementia is one of the leading causes of death in the Western world we are still a long way from fully understanding the mechanisms underlying neurodegenerative diseases. Pathological changes of specific proteins are at the basis of cognitive decline in neurodegenerative disease, but other pathological processes that accompany these diseases can account for specific symptoms. This thesis aimed to bring insight in some aspects concerning phenomenology and pathological mechanisms involved in cognitive dysfunction. Some of these processes can be targeted by current available medication. In this thesis we focused on cholinergic dysfunction and neuroinflammation, which are both known to play an important role in neurodegenerative diseases causing dementia. Cholinergic deficiency is the subject of Part I (Ch. 2,3, 4,5 & 6) of this thesis. Part II (Ch. 7 & 8) comprises studies on inflammation and delirium.
In Chapter 2 we hypothesize that a combination of symptoms including impairment of attention and concentration, anxiety, restlessness and hallu-cinations, delineate a specific central cholinergic deficiency syndrome (CDS). Cholinesterase inhibitors (CEIs) are licensed for treatment of dementia in Alzheimer’s disease (AD) but the effects of these drugs on the cognitive symptoms of dementia are very small. The CDS is suggested to occur in various neurodegenerative diseases like AD, Dementia with Lewy bodies (DLB) and Parkinson’s disease (PD) and may be a much better target for treatment with CEIs.
In Chapter 3 a prospective cohort study is presented that aimed to describe a clinical profile based on a combination of specific neuropsychological test-scores and clinical symptoms associated with a favourable response to CEI therapy. This study was conducted in 53 patients with dementia who started treatment with the CEI rivastigmine. Neuropsychological evaluation was performed at baseline and 6 months of treatment. Patients were labelled responders and non-responders based on change scores after 6 months in 3 clinical domains: cognition, activities of daily living and behaviour. After 6 months 19 responders and 15 non-responders were identified. The other patients dropped out mainly due to adverse reactions to the medication. Variability in reaction time and Continuous Perfomance Test-scores differed significantly at baseline between groups. A previously defined cluster of 4 items of the Neuropsychiatric Inventory was correlated with therapeutic response. Although the overall effects of CEIs are limited, there could be a subpopulation of patients who experience un-equivocal benefit. The results of this study suggest that patients who respond well to CEI therapy can be identified by deficits in attention, combined with a cluster of
124 Summary
behavioural symptoms, including hallucinations, apathy, anxiety and psychomotor disturbances. This may constitute the clinical profile of cholinergic deficiency.
Chapter 4 describes a study which explores the additional value of
base-line qEEG-parameters to clinical measures in discriminating responders from non-responders to rivastigmine-therapy. A prospective cohort study was conducted in 53 patients with dementia who started therapy with rivastigmine. Patients were labelled responders and non-responders based on change scores after 3 months in 3 clinical domains. Quantitative spectral EEG was performed at baseline and after 3 months of treatment. Twenty-three responders and 13 non-responders were identified. No significant differences in baseline qEEG-parameters were found between groups. A trend was found for increased frontocentral theta-activity in responders. Mean relative alpha power increased in the total study-population. In a logistic regression model qEEG-parameters did not improve the prediction of responders. QEEG can measure cerebral changes during treatment but does not predict response to rivastigmine. The findings of this study suggest that qEEG at baseline has no additional value to clinical features in identifying responders to CEI-treatment.
Chapter 5 is an illustration of a manifestation of cholinergic deficiency. A
core feature of DLB is neuroleptic sensitivity which could partly be explained by cholinergic deficits. In a cohort of 169 patients who had been clinically suspected to suffer from Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) 12 patients had autopsy-confirmed DLB. Clinical data were analysed to investigate possible clinical features which led to misdiagnosis. There was an association in time between administering neuroleptics and rapid clinical deterioration in 8 out of 9 patients. It is suggested that the neuroleptic sensitivity in DLB fuelled the misdiagnosis of CJD in the presented series. DLB and CJD share clinical features like cognitive decline, motor disturbances en psychiatric symptoms. Overlapping symptoms may cause physicians to mistake DLB for CJD. Diagnostic confusion between CJD and DLB may have important clinical consequences and may lead to treatment restrictions.
Rational and cost-effective use of CEIs has been the subject of the guidance of the United Kingdom’s National Institute of Clinical Excellence and health (NICE). This guideline caused a major uproar in societal and political sense in the UK in 2006. In Chapter 6 we give a reaction to these events. Currently, patients with dementia that are considered for treatment with one of the CEIs are in danger of being crushed between clinical opinion leaders, national guidelines, pharmaceutical companies, and politicians. Conscientious analysis of all available data should offer a rational solution for this escalating conflict. We argue that defining clinical characteristics of true responders could help to select patients who will really benefit from these drugs. Drug companies should release their data
Summary 125
for independent post-hoc analyses to find valid predictors for response to treat-ment with CEIs in patients with detreat-mentia.
Chapter 7 reports a prospective nested case-control study that
investi-gated the association of proinflammatory markers with delirium in not acutely ill, elderly patients. Pathophysiological mechanisms leading to delirium are not clear. Previous studies have shown an association between delirium and circulating inflammatory markers in acutely ill and postoperative patients. Age is a known risk factor and hypothesised to be accompanied by a low-grade inflammatory state. In light of the ageing/inflammation theory, levels of C-reactive protein (CRP), interleukin 6 (Il-6), insulin growth factor 1 (IGF-1) were measured pre-operatively in elderly patients admitted for hip-surgery. These levels were compared between 18 patients who later developed a post-operative delirium and 50 patients who did not. Patients were matched for age and disease severity. Pre-operative serum concentrations of CRP, Il-6 and IGF-1 did not differ between groups. IL-6 levels were associated with a measure of cognitive impairment. In the presented study no relationship was found between levels of pre-operative circulating pro-inflammatory markers and post-operative delirium in elderly patients.
Recent observations suggest that microglial cells play a role in mediating behavioral changes in systemic infections. In animal models for sepsis it has been shown that after inducing lipopolysaccharide, LPS, microglia in the brain were activated. In Chapter 8 a case-control study study is described that investigated whether activation of microglia can be detected in patients who died of sepsis. Brain tissue of 13 patients who died with sepsis was compared with that of 17 controls. Activated microglia were identified by expression of CD68 and MHC-class II antigens. In patients who died with sepsis there was a significant increase in activated microglia in the grey matter when stained with CD68 compared to controls. This effect was independent of the effect of age. This study showed for the first time in human brain tissue an association between a systemic infection and activation of microglia in the brain. Activated microglia during sepsis could play a role in behavioral changes associated with systemic infection.
In Chapter 9 the most important findings described in the previous chapters are discussed. We conclude that cholinergic deficiency probably can be clinically identified by deficits on attentional tests and clinical features such as apathy, hallucinations and psychomotor disturbances. The cholinergic deficiency syndrome is probably a better indication for therapy with cholinesterase inhibitors. Future research should focus on the validity of the cholinergic deficiency syndrome in various neurodegenerative diseases.
The role of inflammatory activity in neurodegenerative disease and ageing is discussed. We showed that systemic infection causes microglia activation in the
126 Summary
brain. Based on current literature we know that microglia also become activated as a result of ageing. Activated microglia maybe contribute to the development of delirium . Our findings showed the circulating pro-inflammatory cytokines are probably not responsible for delirium. The concept of primed microglia, the sub-sequent exacerbation of immunological response in the brain after an insult and the development of behavioral deficits should be further investigated in human brains.
Furthermore, recent studies showing that cholinergic neurons and the brain immune system interact with each other are reviewed. Both systems are affected in neurodegenerative disease and delirium. The cholinergic/inflammatory pathway as a potential target for therapeutic intervention is hypothezised.
Samenvatting 127
Hoewel dementie in de top tien staat van ziekten die bijdragen aan de mortaliteit in de westerse wereld zijn we nog een eind verwijderd van het volledig doorgronden van de mechanismen die ten grondslag liggen aan neuro-degeneratieve ziekten die leiden tot dementie. Pathologische veranderingen van specifieke eiwitten vormen de basis van cognitieve achteruitgang bij neurodege-neratieve ziekten. Daarnaast kunnen begeleidende pathologische processen bij deze ziekten optreden die bijdragen aan specifieke symptomen. Een aantal van die processen kunnen bestreden worden met medicijnen die momenteel op de markt zijn. In dit proefschrift hebben we ons gericht op cholinerge dysfunctie en neuro-inflammatie, twee processen waarvan we weten dat ze een belangrijke rol spelen bij neurodegeneratieve ziekten die gepaard gaan met dementie.
Cholinerge deficiëntie is het van Deel I (hoofdstuk 2, 3, 4, 5 & 6) van dit proefschrift. Deel II (hoofdstuk 7 & 8) omvatten studies naar inflammatie en delier.
In Hoofdstuk 2 wordt de hypothese geponeerd dat een combinatie van symptomen zoals stoornissen in de aandacht en concentratie, angst, rusteloos-heid en hallucinaties een specifiek syndroom omvatten, het centrale cholinerge deficiëntie syndroom (CDS). Cholinesterase remmers (CEIs) zijn geregistreerd voor de behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer (AD) maar de effecten van deze middelen op de cognitieve symptomen van dementie zijn be-perkt. Er wordt in dit hoofdstuk op basis van de literatuur gesuggereerd dat het CDS voorkomt bij verschillende neurodegeneratieve ziekten zoals AD, Dementie met Lewy Bodies (DLB) en de ziekte van Parkinson (PD). Het CDS is mogelijk een betere indicatie voor behandeling met CEIs.
In Hoofdstuk 3 wordt een prospectieve cohort-studie beschreven dat tot doel had een klinisch profiel te vormen uit een combinatie van scores op specifieke neuropsychologische testen en klinische symptomen die geassocieerd waren met een gunstige respons op CEI-behandeling. Deze studie werd uitgevoerd in een groep van 53 patiënten met dementie die werden behandeld met de cholinesterase-remmer rivastigmine. Voorafgaand aan en 6 maanden na behandeling werden de patiënten neuropsychologisch geëvalueerd. Patiënten werden onderverdeeld in responders of non-responders op basis van verschil-scores na 6 maanden in 3 klinische domeinen: cognitie, functioneren in het dage-lijks leven, gedrag. Na 6 maanden werden 19 responders en 15 non-responders geïdentificeerd. De overige patiënten waren uitgevallen voornamelijk door bijwer-kingen. Tussen beide groepen werden significante verschillen gevonden ten aanzien van de variabiliteit in reactietijd en de score op de Continuous Performance Test. Er werd een correlatie gevonden tussen een vooraf
128 Samenvatting
behandeling. Hoewel over het algemeen de effecten van CEIs beperkt zijn, is er mogelijk een subpopulatie die duidelijk baat heeft bij deze medicijnen.
De resultaten van deze studie suggereren dat patiënten die goed reageren op behandeling met een CEI vooraf herkend kunnen worden aan stoornissen in de aandacht in combinatie met een cluster van gedragsstoornissen waaronder hallucinaties, apathie, angst en psychomotorische onrust. Dit vormt tesamen mo-gelijk het klinische profiel passend bij cholinerge deficiëntie.
In Hoofdstuk 4 worden de resultaten weergegeven van een exploratieve studie naar de toegevoegde waarde van kwantitatieve EEG-parameters naast klinische maten bij het onderscheiden van responders en non-responders op behandeling met een CEI. Deze prospectieve cohort-studie werd uitgevoerd bij 53 patiënten met dementie die behandeld werden met rivastigmine. Patiënten werden onderverdeeld in responders of non-responders op basis van verschilsco-res na 6 maanden in 3 klinische domeinen. Kwantitatief EEG (qEEG)spectraal analyse werd verricht voorafgaande aan de behandeling en na 3 maanden. Op basis van de vooraf gedefinieerde responder-criteria waren er 23 responders en 13 non-responders. Er werden geen significante verschillen gevonden ten aanzien van de qEEG-parameters op baseline. Wel was er trend voor een verhoogde frontocentrale theta-activiteit bij de responders. In de gehele studie-populatie nam de gemiddelde relatieve alpha-power toe. In een logistisch regres-sie model verbeterde het toevoegen van qEEG-parameters het voorspellen van responders niet. Hoewel met behulp van qEEG cerebrale veranderingen gedurende de behandeling met rivastigmine kan worden waargenomen, is het op basis van onze resultaten niet aannemelijk dat qEEG voorafgaande aan de behandeling een toegevoegde waarde heeft bij het voorspellen van respons.
Hoofdstuk 5 is een illustratie van een van de manifestaties van cholinerge
deficiëntie. Een van de kernsymptomen van DLB, neuroleptische sensitiviteit, zou gedeeltelijk verklaard kunnen worden door een cholinerg defect. In een cohort van 169 patiënten die overleden met de diagnose ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) werd bij 12 patiënten bij obductie de diagnose DLB werd vastgesteld.
De gegevens van deze patiënten werden geanalyseerd op mogelijke klinische factoren die hebben bijgedragen aan deze foutieve diagnose. Er werd een associatie gevonden in tijd tussen het toedienen van neuroleptica en een snelle klinische achteruitgang bij 8 van 9 patiënten die deze medicatie ontvingen. Op basis hiervan wordt de suggestie gewekt dat de neuroleptische overgevoelig-heidsreactie in het kader van DLB heeft geleid tot de diagnose CJD in deze groep patiënten. DLB en CJD gaan gepaard met vergelijkbare symptomen zoals cognitieve achteruitgang, motorische stoornissen en psychiatrische verschijn-selen. Overlap in symptomatologie kan er bij de behandelend arts toe leiden dat
Samenvatting 127
DLB wordt aangezien voor CJD. Deze diagnostische verwarring kan vergaande klinische consequenties hebben en leiden tot beperkingen in de behandeling.
Een rationeel een kosteneffectief gebruik van CEIs is ook het onderwerp van een richtlijn van de Britse National Institute of Clinical Excellence and health (NICE). Deze richtlijn zorgde voor grote opschudding in zowel maatschappelijk als politiek opzicht in Groot-Brittannië in 2006. Hoofdstuk 6 is een commentaar naar aanleiding van deze gebeurtenissen. Patiënten met dementie die in aanmerking komen voor een van de CEIs lopen momenteel het gevaar om de speelbal te
worden van opinie leiders uit het medische veld, nationale richtlijnen, farmaceutische bedrijven en politici. Consciëntieuze analyse van de aanwezig
gegevens zou een oplossing moeten bieden voor een mogelijk escalerend conflict. Wij beargumenteren in dit hoofdstuk dat een het definiëren van klinische kenmerken van werkelijke responders kan helpen om patiënten te selecteren die daadwerkelijk baat hebben bij deze medicijnen. Farmaceutische bedrijven zouden hun data moeten vrijgeven zodat onafhankelijke post-hoc analyses gedaan kunnen worden om valide voorspellers te vinden voor de respons op therapie met CEIs bij patiënten met dementie.
In hoofdstuk 7 wordt een prospectieve geneste case-control studie beschreven waarin een mogelijke associatie van pro-inflammatoire markers met het ontwikkelen van een delirium wordt onderzocht. De studiepopulatie bestond uit relatief gezonde ouderen. De pathofysiologische ontstaansmechanismen van het delier zijn nog niet ontrafeld. Eerdere studies toonden een associatie aan tussen de aanwezigheid van delier en circulerende inflammatoire markers in acuut-zieke patiënten en patiënten die net waren geopereerd. De hypothese bestaat dat veroudering gepaard gaat met een laaggradige inflammatoire toestand. Daarnaast is leeftijd een bekende risicofactor voor het krijgen van een delier. In het licht van de veroudering/inflammatie-theorie werden preoperatief concentraties van C-reactive protein (CRP), interleukine 6 (Il-6) en insuline groeifactor 1 (IGF-1) bepaald in het serum van oudere patiënten die waren op-genomen voor een heupoperatie. De concentraties gevonden bij 18 patiënten die een delier ontwikkelden en werden vergeleken met 50 patiënten die geen delier ontwikkelden. De controlegroep werd zo samengesteld dat het vergelijkbaar was wat betreft leeftijd en ziekte-ernst met de groep delier-patiënten. Er werd geen verschil gevonden tussen beide groepen in de serumconcentraties van CRP, IL-6 en IGF-1. Er was wel een relatie tussen Il-6 en cognitieve dysfunctie. In deze studie werd geen relatie gevonden tussen de preoperatieve concentraties van pro-inflammatoire cytokines en het postoperatieve delier bij oudere patiënten.
Recente observaties suggereren dat microgliale cellen een rol spelen in gedragsveranderingen bij systemische infecties. In sepsis- diermodellen werd
130 Samenvatting
aangetoond dat na toediening van lipopolysaccharide (LPS) microglia in de hersenen werden geactiveerd. Hoofdstuk 8 worden de resultaten besproken van een case-control studie waarbij onderzocht werd of activering van microglia gede-tecteerd kan worden in de hersenen van patiënten die ten tijde van sepsis zijn overleden. Hersenweefsel van 13 patiënten die overleden bij een sepsis werd vergeleken met dat van 17 controles. Geactiveerde microglia werden geïdentifi-ceerd door expressie van CD-68 en MHC-klasse II antigenen. Bij patiënten die overleden ten tijde van sepsis was er, ten opzichte van controles, een significante toename van geactiveerde microglia in de grijze stof wanneer gekeken werd naar de expressie van CD68. Dit effect was onafhankelijk van de invloed van leeftijd. Deze studie toont voor het eerst aan dat er in humaan hersenweefsel een associatie bestaat tussen systemische infectie en activering van microglia in de
hersenen. Geactiveerde microglia spelen mogelijk een rol bij gedragsveranderingen die optreden bij een systemische infectie.
In Hoofdstuk 9 worden de meest belangrijke bevindingen uit de vooraf-gaande hoofdstukken bediscussieerd. We concluderen dat cholinerge deficiëntie waarschijnlijk klinisch herkend kan worden door afwijkingen op aandachtstesten and klinische symptomen zoals apathie, hallucinaties en psychomotorische onrust. Het cholinerge deficiëntie syndroom is mogelijk een betere indicatie voor behandeling met cholinesterase remmers. Toekomstig onderzoek zal zich moeten richten op de validiteit van het cholinerge deficiëntie syndroom bij verschillende neurodegeneratieve aandoeningen.
Verder wordt er nader ingegaan op de rol van inflammatoire activiteit bij neuro-degeneratieve ziekten en veroudering. We hebben laten zien dat systemische infecties activering van microglia in de hersenen veroorzaken. Op basis van literatuurgegevens is bekend dat microglia ook geactiveerd raken door verouring. Mogelijk dragen geactiveerde microglia bij aan het ontwikkelen van een de-lier. Onze gegevens laten zien dat circulerende pro-inflammatoire cytokines hier waarschijnlijk niet verantwoordelijk voor zijn. Het concept van zogenaamde ‘primed’ microglia, de inflammatoire reactie in de hersenen na een infectie of ander incident en de ontwikkeling van gedragsstoornissen moet verder onder-zocht worden in humaan hersenweefsel.
Tot slot wordt de interactie tussen cholinerge neuronen en het cerebrale immuun-systeem besproken. Beide systemen spelen een rol bij zowel neurodegeneratieve ziekten en als het delier. Gesuggereerd wordt dat de cholinerge/inflammatoire route een potentiële kandidaat is voor therapeutische interventie.
