Diffusion Tensor Imaging en de relatie tussen cognitie en stemming binnen Multiple Sclerose

Diffusion Tensor Imaging en de Relatie tussen Cognitie en

Stemming binnen Multiple Sclerose

Lieke Bijkersma

Studentennummer: 10000163 Begeleider: Sieberen van der Werf Aantal woorden abstract: 157

Inhoudsopgave

Abstract p. 3

Inleiding p. 4

Diffusion Tensor Imaging en Cognitie binnen Multiple Sclerose p. 6 Diffusion Tensor Imaging en Stemming binnen Multiple Sclerose p. 10

Conclusie p. 13

Abstract

Multiple Sclerose (MS) gaat gepaard met motorische beperkingen, cognitieve stoornissen en depressieve klachten. De witte stof afwijkingen vastgesteld middels Magnetic

Resonance Imaging (MRI) correleren matig met het klachtenbeeld van MS, maar Diffusion Tensor Imaging (DTI) uitkomsten geven nieuwe inzichten op deze bevinding. Dit literatuuroverzicht gaat in op de relatie tussen DTI bevindingen, cognitie en depressie binnen MS. Ten eerste wordt er gekeken naar de relatie tussen DTI bevindingen en cognitie binnen MS. Vervolgens wordt er gekeken naar de relatie tussen DTI bevindingen en depressie. Uit dit literatuuroverzicht blijkt dat witte stof integriteit, in beeld gebracht middels DTI, geassocieerd is aan cognitieve stoornissen en depressie binnen MS. Voor verder onderzoek naar het voorspellend vermogen van DTI uitkomsten op cognitieve achteruitgang en depressieve klachten zijn longitudinale studies een vereiste. Daarnaast is het voor vervolgonderzoek naar de relatie tussen DTI bevindingen en depressie binnen MS van belang dat er wordt gecontroleerd voor scores op de Expanded Disability Status Scale (EDSS).

In Nederland is de prevalentie van Multiple Sclerose (MS) 1 op de 1000 en MS komt tweeëneenhalf keer vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (Hauser & Goodwin, 2008). De letterlijke definitie van Multiple Sclerose is ‘meervoudige verhardingen’; Er ontstaan tijdens het ziekte beloop op meerdere plekken in het brein en ruggenmerg littekens, met een divers klachtenbeeld als gevolg (Goldenberg, 2012).

Karakteristiek voor MS is de afbraak van myeline, dit proces wordt demyelinisatie genoemd. Myeline is een isolatielaag die om de zenuwen heen is gevormd in het centrale zenuwstelsel. Deze laag zorgt voor bescherming maar ook voor snelle en efficiënte geleiding van actiepotentialen die van zenuw tot zenuw door worden verzonden door het gehele zenuwstelsel heen. Wanneer deze laag afgebroken wordt spreken we van

demyelinisatie wat tot witte stof laesies leidt. Dit zijn beschadigingen van de witte stof, bestaande uit de gemyeliniseerde axonen, op een specifieke plek in het brein. Dit heeft grote gevolgen voor de zenuwen. Door de afname van myeline neemt onder andere de geleidingsnelheid van de zenuw af en zorgt dit ervoor dat communicatie tussen

verschillende zenuwen afneemt en bepaalde zenuwen tevens afsterven, wat uiteindelijk zorgt voor het diverse klachtenbeeld van MS (Goldenberg, 2012).

Naast motorische en sensorische beperkingen komen ook cognitieve stoornissen voor (Arts, 2013). Het hebben van MS is ook geassocieerd met een verhoogde kans op depressie (Feinstein, 2011). De oorzaak van MS is nog onbekend en behandelingen zijn vooral gericht op symptoombestrijding en het voorkomen van verdere achteruitgang (Goldenberg, 2012). Doordat er nog onduidelijkheden zijn binnen MS wordt er veel onderzoek gedaan naar de verschillende aspecten van MS, waaronder naar de relatie tussen het klinische beeld en de specifieke neurologische afwijkingen in het brein en ruggenmerg ten gevolgen van deze chronische ziekte.

De voor MS karakteristieke witte stof laesies kunnen zichtbaar worden gemaakt door middel van Magnetic Resonance Imaging scans (MRI). Er is veel onderzoek gedaan naar de relatie russen deze witte stofafwijkingen en klinische symptomatologie binnen MS. Deze relaties bleken vaak matig te zijn; dit gold ook voor de voorspellende waarde van MRI met betrekking tot verdere achteruitgang (Brex et al., 2002; Barkhof, 2002). De relaties tussen MS specifieke MRI afwijkingen en cognitie of depressie blijkt ook matig te zijn (Piras et al., 2003; Gobbi et al., 2014; Feinstein et al., 2004 ). De matige correlaties tussen MRI en klinische bevindingen resulteerden in onderzoek naar andere

symptomen is in een aantal MS studies onderzocht. De uitkomsten van deze studies waren niet eenduidig. Sommige studies zagen een relatief sterker verband tussen grijze stof atrofie en het klinische beeld (Fisniku, Chard & Jackson, 2008). Terwijl in andere studies vergelijkbare resultaten werden gevonden voor grijze stof atrofie of witte stof laesies (Sastre–Garriga et al., 2004).

De geringe relatie tussen MRI bevindingen en klinische symptomatologie zou ook een verklaring kunnen bieden voor het feit dat een deel van de patiënten al symptomen heeft voordat er op de MRI afwijkingen zichtbaar zijn. Sommige patiënten gaven aan dat zij al klachten ondervonden voordat de MRI evidente witte stof afwijkingen vertoonden (Rovaris, Comi & Filippi, 2006).

Post mortem brein onderzoek liet zien dat MRI niet alle afwijkingen detecteert. Hierdoor werd er voor het eerst aandacht gericht op afwijkende Normal Appearing White Matter (NAWM), wat een mogelijke rol zou kunnen spelen in MS. NAWM is witte stof dat op de MRI-scans geen afwijkingen vertoont, maar tijdens het post mortem onderzoek wel degelijk aangedaan bleek te zijn (Kutzelnigg et al., 2005). Deze afwijkingen in de witte stof integriteit kan worden weergegeven door een relatief nieuwe beeldvorming techniek genaamd Diffusion Tensor Imaging (DTI). Deze techniek brengt neurale verbindingen van het brein in beeld en kijkt naar axonale integriteit van binnen uit de zenuw. Dit is een MRI techniek die gevoelig is voor de diffusie van watermoleculen in het lichaam en waarbij diffusiepatronen in een driedimensionaal beeld worden

weergegeven. Onder andere door schade aan de myelineschede van axonen ontstaat een vermindering van de diffuse geleiding van de watermoleculen in het brein, wat het geval is bij MS. Deze geleiding wordt Fractional Anisotropy (FA) genoemd, een lage FA-waarde houdt in dat er een vermindering is in de diffuse geleiding van de watermoleculen in het brein (Sbardella, Tona, Petsas & Pantano, 2013).

DTI zal nog niet op grote schaal toegepast worden omdat het te arbeidsintensief is, maar experimentele studies laten zien dat het meer inzicht geeft in witte stof pathologie dan dat MRI doet (Onu et al., 2011). In het review artikel van Yulin en Grossman (2005) wordt uitgelegd dat dankzij DTI er nauwkeurige karakteristieken van intrinsieke

weefselschade bij MS worden weergegeven en draagt daardoor bij aan de evaluatie van ‘onzichtbare’ ziektelast of verborgen laesies in NAWM. DTI is daarom een mogelijke nieuwe oplossing om betere beeldvorming van witte stof pathologie te creëren bij

zenuwziekten zoals MS. Ondanks het feit dat DTI, net zoals MRI, een lage voorspellende waarde heeft voor het ziektebeloop van MS (Sbardella et al., 2013), zorgt DTI voor

nieuwe inzichten in de neuropathologie van de witte stof bij MS (Cascio, Gerig & Piven, 2006).

Cognitieve stoornissen en stemmingsklachten komen veelvuldig voor bij MS-patiënten (Arts, 2013). MRI bevindingen zijn matig gecorreleerd met cognitieve

stoornissen en depressie bij MS. DTI lijkt hierin meer inzicht te verschaffen (Rovaris et al., 2006). In dit literatuuroverzicht zal dan ook worden gekeken naar de relatie tussen DTI bevindingen, cognitie en stemming binnen Multiple Sclerose. In de eerste paragraaf zal de samenhang tussen DTI en cognitie binnen MS nader besproken worden. In de tweede paragraaf zal er dieper worden in gegaan op de relatie tussen DTI en depressie binnen MS.

Diffusion Tensor Imaging en Cognitie binnen Multiple Sclerose

Al sinds geruime tijd worden cognitieve stoornissen gezien als belangrijke symptomen van MS (Arts, 2013). De prevalentie van cognitieve achteruitgang bij MS-patiënten bedraagt tussen de 40 en 70% (Langdon, 2011). Zoals beschreven in de inleiding zijn de gevonden correlaties tussen MRI bevindingen en cognitieve klachten matig (Piras et al., 2003). Mogelijk biedt DTI meer inzicht in deze relatie. In deze paragraaf zal de relatie tussen DTI bevindingen en cognitie binnen MS besproken worden; de verwachting is dat de mate van witte stof integriteit correleert met cognitieve stoornissen bij MS.

Llufriu et al. (2014) onderzochten de impact van grijze stof integriteit op

cognitieve prestaties bij MS in relatie met witte stof integriteit door middel van DTI. De onderzoekers suggereren dat er een onderscheid kan worden gemaakt tussen de

toegevoegde waarde van grijze stof integriteit en witte stof integriteit.

In het onderzoek van Llufriu et al. (2014) werden de cognitieve prestaties van MS-patiënten (N=67) en een controle conditie met gezonde personen (N=26) gemeten aan de hand van de Rao’s Brief Repeatable Battery (BRB) (Rao, Leo, Bernardin & Unverzagt, 1991). Er werd gebruik gemaakt van een cross-sectioneel design. Deelnemers werden geclassificeerd als cognitief afwijkend wanneer zij ten minste twee afwijkende

testuitslagen hadden van een totaal van vijf testen. De mate van klinische (neurologische) beperkingen werd vastgesteld middels de Expanded Disability Status Scale (EDSS) (John & Kurtzke, 1983). De EDSS-scores van de MS-patiënten vielen in een range van 0 tot 5,5. Door middel van statistische technieken werden correlaties vastgesteld tussen de

cognitieve prestaties en integriteit van witte en grijze stof. Uit de resultaten blijkt dat slechts drie van 67 MS-patiënten meer dan twee afwijkende testresultaten hadden. Daarnaast werden er lagere FA-waarden aangetroffen in de grijze stof integriteit van de MS-patiënten, in vergelijking tot de controle conditie. Tevens werd in de NAWM van de MS-patiënten een grotere afname van FA-waarden gevonden in tegenstelling tot de controle conditie. Grijze stof integriteit lijkt, in vergelijking tot witte stof integriteit, een minimale toevoeging te leveren aan de verklaarde variantie. Ten slotte werden er

correlaties gevonden tussen cognitieve testprestaties en FA-waarden in de NAWM van de deelnemers. De onderzoekers concluderen dat witte stof integriteit, meer dan grijze stof integriteit, de belangrijkste bijdrage lijkt te leveren aan de cognitieve prestaties in MS-patiënten met cognitieve klachten.

Het voorafgaande onderzoek lijkt meer inzicht te geven in de relatie tussen DTI bevindingen en cognitie bij MS-patiënten. Ondanks dat Llufriu et al. (2014) suggereren dat er een onderscheid gemaakt kan worden tussen de toegevoegde waarde van witte stof en grijze stof integriteit vastgesteld middels DTI is deze uitspraak wellicht te voorbarig. Uit de resultaten van het bovenstaande onderzoek blijkt dat maar drie van 67

MS-patiënten cognitieve stoornissen vertoonden. De overige MS-MS-patiënten vertoonden milde cognitieve stoornissen tot geen stoornissen. Dit kan gevolgen hebben voor de bevindingen van de onderzoekers omdat hierdoor wellicht onjuiste correlaties zijn gevonden. In het volgende onderzoek zal er een grotere groep MS-patiënten deelnemen die ook

daadwerkelijk cognitieve stoornissen vertonen.

Mesaros et al. (2012) onderzochten of schade aan witte stof banen geassocieerd is aan cognitieve stoornissen bij MS-patiënten (N=82) middels DTI. Er werd gebruik gemaakt van een cross-sectioneel design. Daarnaast werd er neuropsychologisch onderzoek verricht door middel van de BRB (Rao et al., 1991). De EDSS-scores van de MS-patiënten vielen in een range van 0 tot 8.5. Door middel van statistische technieken werden correlaties vastgesteld tussen de cognitieve prestaties en witte stof integriteit. Uit de resultaten bleek dat 33 van de 82 patiënten cognitieve stoornissen te hebben. De MS-patiënten met cognitieve stoornissen hadden een hogere EDSS score vergeleken met de MS-patiënten zonder cognitieve stoornissen. Er werd een significant verschil gevonden in FA-waarden tussen de MS-patiënten met cognitieve stoornissen en de MS-patiënten met cognitieve stoornissen. De mate van witte stof integriteit correleerde met de prestaties op BRB. De onderzoekers concluderen uit deze bevindingen dat schade aan witte stof banen, in beeld gebracht middels DTI, geassocieerd is aan cognitieve stoornissen binnen MS.

De studie van Mesaros en zijn collega’s (2012) geeft weer dat verminderde witte stof integriteit gerelateerd is aan cognitie binnen MS. Er werd een correlatie gevonden tussen afwijkende integriteit in NAWM en cognitieve stoornissen bij de MS-patiënten. Een kanttekening die kan worden gemaakt bij het voorgaande onderzoek is het feit dat er geen gebruik werd gemaakt van een controle conditie bestaande uit gezonde

proefpersonen. Een nadeel zou zijn dat er niet vergeleken kan worden met wat de normale mate van de witte stof integriteit is bij gezonde mensen. Hierdoor is het onduidelijk of de gevonden correlaties specifiek zijn voor MS. Wellicht is ook bij gezonde mensen sprake van afwijkende witte stof integriteit, en kunnen hierbij dezelfde correlaties worden gevonden. In het volgende onderzoek zal er wederom worden gekeken naar de relatie tussen witte stof integriteit en cognitie door middel van DTI, maar ditmaal met een controle conditie.

Yu et al. (2011) onderzochten de relatie tussen de afname van witte stof integriteit en cognitieve stoornissen bij zowel patiënten met MS (N=37) en een controle conditie met gezonde deelnemers (N=20) door middel van DTI. Er werd gebruik gemaakt van een cross-sectioneel design. Cognitieve prestaties werden gemeten door middel van drie neuropsychologische testen; De Symbol Digit modalities Test (SDMT) (Smith, 1982), de Paced Auditory Serial Addition test (PASAT) (Gronwall, 1977) en de Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) (Strauss et al., 2006). De EDSS-scores van de MS-patiënten vielen in een range van 0 tot 4. Door middel van verschillende statistische methodes werd berekend wat de mate van correlatie was tussen FA-waarden en de prestaties op de

neuropsychologische testen. Uit de resultaten van het onderzoek bleek dat de scores van MS-patiënten op de SDMT en de RAVLT significant lager waren dan de score van de controle conditie op deze testen. De scores van de MS-patiënten op de PASAT

verschilden met de scores van de controle conditie, maar betroffen geen significante verschillen. Daarnaast bleek dat de MS-patiënten significant verminderde FA-waarden hadden in vergelijking met de controle conditie. Ten slotte bleek dat er in de MS-conditie significante correlaties werden gevonden tussen verminderde FA-waarden en verminderde prestaties op de SDMT en de PASAT, deze correlaties werden niet gevonden in de

controle conditie. Wel werd er een significante correlatie gevonden tussen FA-waarden en prestaties op de RAVLT binnen de controle conditie. De onderzoekers suggereren dat er een samenhang is tussen cognitief functioneren en FA-waarden bij MS-patiënten. Daarnaast suggereren zij dat weefsel waarin geen laesies zijn ontwikkeld, maar

achteruitgang bij MS-patiënten.

In de voorgaande onderzoeken zijn er correlaties gevonden tussen witte stof integriteit en cognitieve prestaties bij MS-patiënten. Binnen deze onderzoeken is de witte stof integriteit van het totale brein bekeken. Bij het volgende onderzoek is vooraf bepaald om naar specifieke locaties te kijken in het brein door middel van DTI. Eerder onderzoek beschreef dat grijze stof atrofie een significante rol aanneemt in cognitieve stoornissen binnen MS (Benedict et al., 2013). De volgende studie onderzocht de witte stof integriteit tussen deze verschillende grijze stofgebieden die zijn aangedaan binnen MS en de

samenhang met cognitieve prestaties.

Kern et al. (2014) onderzochten de relatie tussen schade aan het thalamische-hippocampale-prefrontale circuit in het brein en cognitieve prestaties bij MS-patiënten middels DTI. Deze studie hanteerde een cross-sectioneel design met MS-patiënten (N=27) en een controle conditie (N=20). Cognitief functioneren werd gemeten aan de hand van een neuropsychologisch onderzoek bestaande uit vier verschillende testen. De

MS-patiënten presteerden afwijkend op één van de vier cognitieve testen in vergelijking tot de controle conditie. Bij MS-patiënten werden geen significante stoornissen gevonden op de vier geteste cognitieve domeinen. De gemiddelde EDSS-scores van de MS-patiënten was 2.5. Daarnaast blijkt dat MS-patiënten verminderde FA-waarden hadden in het

thalamische-hippocampale-prefrontale circuit in vergelijking met de controle conditie. Ten slotte werden er correlaties gevonden tussen FA-waarden in de witte stof banen en prestaties op de cognitieve testen bij MS-patiënten. De onderzoekers concluderen dat verminderde witte stof integriteit in het thalamische-hippocampale-prefrontale circuit geassocieerd is met verminderde cognitieve prestaties bij MS-patiënten. Bovendien suggereren de onderzoekers dat schade aan dit circuit de cognitieve functies van de patiënten aantast, voordat er significant functionele stoornissen aanwezig zijn bij deze patiënten.

Uit deze paragraaf blijkt dat er correlaties worden gevonden tussen witte stof integriteit en cognitie binnen MS. Witte stof integriteit lijkt meer te voorspellen dan grijze stof integriteit (Llufriu et al., 2014; Yu et al., 2011; Mesaros et al., 2012). Daarnaast suggereren Kern et al. (2014) dat er wel correlaties zijn met cognitie en witte stof integriteit ondanks het feit dat er nog geen zichtbare afwijkingen in het brein te zien zijn (Llufriu et al., 2014). Echter dient er meer onderzoek te worden gedaan naar deze

Motorische beperkingen en cognitieve stoornissen zijn veelvoorkomend bij MS en hebben grote invloed op de kwaliteit van het dagelijks leven bij patiënten met MS. Men wordt afhankelijker van anderen, vermoeidheid komt vaak voor en werken is minder tot niet meer mogelijk; dit heeft een grote impact op de stemming van de patiënt. De prevalentie van depressie bij MS nadert dan ook de 50% (Feinstein, 2005). Er kan sprake zijn van een indirecte depressie: een depressie die veroorzaakt wordt door de reactie op de beperkingen van MS. Daarnaast kan er sprake zijn van een directe depressie: een rechtstreekse relatie tussen brein afwijkingen en depressie bij MS. In verschillende studies komt naar voren dat de impact van de MS-gerelateerde beperkingen indirecte invloed hebben op stemming (Arts, 2013), maar de directe samenhang van depressie blijft onderbelicht en verdient meer aandacht. Deze paragraaf focust op de mogelijke directe relatie tussen witte stof integriteit, gemeten door middel van DTI, en de mate van depressieve klachten.

Feinstein en collega’s (2010) onderzochten de relatie tussen witte stof integriteit en depressie bij MS-patiënten (N=62) door middel van DTI. Er werd gebruik gemaakt van een cross-sectioneel design. De mate van depressie werd vastgesteld aan de hand van de Beck Depression Inventory (BDI) (Beck, Steer & Garbin, 1988). De gemiddelde EDSS-scores van de MS-patiënten was 3.0. Er werd niet gecontroleerd voor de EDSS-EDSS-scores. Uit de resultaten bleek dat 30 van de 62 MS-patiënten depressief waren. Depressieve

deelnemers hadden een grotere hoeveelheid afwijkende NAWM in vergelijking met niet-depressieve deelnemers. Daarnaast bleek dat niet-depressieve deelnemers meer witte stof laesies in het brein hadden dan niet depressieve deelnemers. Tevens werden lagere FA-waarden gevonden bij de depressieve deelnemers in vergelijking met de niet-depressieve deelnemers. Een regressie analyse werd uitgevoerd om depressie bij MS-patiënten te kunnen voorspellen door middel van verschillende maten. Uit deze analyse bleek dat klassieke MRI maten 23.7% van de variantie verklaarden, DTI voegde daar 11% verklaarde variantie aan toe en ten slotte voegde de EDSS 10.7% aan de verklaarde variantie toe. Ondanks de uitgevoerde regressie analyse blijft het onduidelijk welke van de drie maten (klassieke MRI, DTI en EDSS) het meest voorspellend is omdat deze niet individueel geanalyseerd zijn. De onderzoekers concluderen dat depressie bij MS

geassocieerd is aan de mate van witte stof pathologie en dat voornamelijk de afname van witte stof integriteit geassocieerd wordt met depressie bij MS-patiënten.

In bovenstaande studie wordt gesuggereerd dat witte stof integriteit geassocieerd is met depressie bij MS-patiënten. Naast de bevinding dat witte stof laesies samenhangen met depressie komt ook naar voren dat afwijkingen in NAWM correleren met depressie bij de MS-patiënten. Een kanttekening bij het onderzoek van Feinstein en zijn collega’s (2010) is dat zij geen gebruik maken van een controle conditie bestaande uit gezonde personen. Een nadeel hiervan is dat er een mogelijke onterechte samenhang van NAWM met depressie wordt geconstateerd. Het kan zijn dat bij gezonde mensen deze mate van afwijkende NAWM ook naar voren kan komen middels DTI, en dit dus geen relationele waarde heeft met depressie binnen MS. In het volgende onderzoek van Hanken, Eling, Kastrup, Klein & Hildebrandt (2014) is wel een controle conditie met gezonde

proefpersonen gebruikt.

Hanken et al. (2014) onderzochten de relatie tussen cognitieve vermoeidheid en witte stof integriteit van de hypothalamus bij MS-patiënten (N=49) en een controle conditie met gezonde personen (N=14) door middel van DTI. Cognitieve vermoeidheid wordt gezien als een symptoom van verschillende ziekten en condities. Vermoeidheid is een veelvoorkomend verschijnsel bij depressie en komt vaak voor bij MS (Bakshi, 2003). De hypothalamus werd specifiek onderzocht omdat dit het slaap-waak centrum is van het brein (Hanken et al., 2014). De onderzoekers hanteerden een cross-sectioneel design. De mate van vermoeidheid werd vastgesteld middels de Fatigue Scale for Motor and

Cognitive Functions (FSMC) (Penner, Raselli, Stocklin, Opwis & Calabrese, 2009). Daarnaast werd ook de BDI (Beck et al., 1988) afgenomen. Binnen deze studie werd primair gekeken naar cognitieve vermoeidheid. De onderzoekers hadden geen specifieke verwachting voor depressie. Wel werd er gecontroleerd voor het somatische en

psychologische BDI component. De gemiddelde EDSS-score van de MS-patiënten was 3.2. Er werd niet gecontroleerd voor de EDSS-scores. MS-patiënten met cognitieve vermoeidheid hadden significant hogere scores op de FSMC en BDI dan de niet-vermoeide patiënten. MS-patiënten met vermoeidheid hadden significant verminderde witte stof integriteit dan MS-patiënten zonder vermoeidheidsklachten. Ten slotte werd er een interactie effect gevonden met het psychologische BDI component en witte stof integriteit van de hypothalamus bij MS-patiënten. De onderzoekers suggereren dat cognitieve vermoeidheid en depressie geassocieerd zijn met veranderingen in de integriteit van witte stof banen tussen de hypothalamus en andere hersenstructuren bij MS.

(Feinstein et al., 2010) te bevestigen; er lijkt sprake te zijn van een relatie tussen witte stof integriteit en depressieve klachten bij MS-patiënten. In het bovenstaande onderzoek lag de focus op vermoeidheid bij MS-patiënten, wat in verband staat met depressieve klachten, maar veroorzaakt kan worden door meerdere factoren. Daarnaast wordt er ingegaan op een specifiek breingebied en dit zorgt ervoor dat de evaluatie van de rest van de witte stof integriteit van het totale brein achterwege wordt gelaten. Het volgende onderzoek van Shen et al. (2014) kijkt naar depressie en de witte stof integriteit van het totale brein door middel van DTI.

Shen en zijn collega’s (2014) onderzochten de relatie tussen depressieve klachten en verandering in witte stof integriteit bij MS-patiënten (N=15) en een controle conditie met gezonde personen (N=15) door middel van DTI. Deze studie hanteerde een cross-sectioneel design. De mate van depressieve klachten werd gemeten middels de Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) (Hamilton, 1960). De EDSS-scores van de MS-patiënten vielen in een range van 0 tot 4. Er werd niet gecontroleerd voor de EDSS-scores. Uit de resultaten bleek dat MS-patiënten verminderde FA-waarden hadden in vergelijking met de controle conditie. Daarnaast bleek dat er een correlatie was tussen EDSS-score en FA-waarden bij de MS-patiënten. Tevens werd er een correlatie gevonden tussen HAMD-score en FA-waarden bij MS-patiënten. De onderzoekers suggereren dat er een relatie is tussen depressieve klachten en afwijkende witte stof integriteit bij MS-patiënten.

In deze paragraaf worden correlaties gevonden tussen witte stof integriteit en depressie binnen MS. Een eenduidig verband is gevonden tussen DTI bevindingen en depressieve klachten maar dit betreft geen rechtstreeks verband. Desalniettemin werd bij deze studies niet gecontroleerd voor de EDSS-scores van de MS-patiënten, hierdoor kunnen er geen uitspraken worden gedaan over de mogelijke directe relatie tussen DTI bevindingen en depressie. DTI lijkt een veelbelovende techniek om inzicht te verkrijgen in de afwijkende witte stof integriteit bij MS-patiënten met depressieve klachten.

Tevergeefs zijn de onderzoeken naar DTI en depressie binnen MS beperkt.

Conclusie en Discussie

Uit de besproken onderzoeken komt naar voren dat er een relatie is tussen DTI

bevindingen, cognitie en depressieve klachten binnen Multiple Sclerose (MS), maar dat verder onderzoek naar de voorspellende waarde van DTI van belang is. Uit de eerste

paragraaf blijkt dat er een relatie is tussen DTI bevindingen en cognitieve stoornissen bij MS. Uit de tweede paragraaf komt naar voren dat DTI bevindingen correleren met depressie binnen MS. Echter is er sprake van een beperkt aantal onderzoeken.

Een punt van discussie is dat niet in elk onderzoek vergelijkbare inclusiecriteria werden gebruikt. Bij de besproken onderzoeken werd bij het meten van de cognitieve functies gebruik gemaakt van verschillende testbatterijen variërend tussen vier tot zes neuropsychologische testen. Hierdoor zijn de cognitieve functies van de deelnemers niet consistent op dezelfde manier gemeten. Dit zou gevolgen kunnen hebben voor de

betrouwbaarheid van de resultaten van de studies in dit literatuuroverzicht. Doordat de inclusiecriteria per onderzoek verschillen kan dit zorgen voor niet vergelijkbare condities, wat mogelijk de validiteit van de resultaten kan beperken. Een eventuele oplossing

hiervoor is om binnen alle onderzoeken vergelijkbare, uitgebreide neuropsychologische testbatterijen te gebruiken voor wat betreft het vaststellen van cognitieve stoornissen. Hierdoor wordt voorkomen dat de mate van stoornissen verschilt per onderzoek en kunnen er gegronde uitspraken worden gedaan over de MS-populatie met mogelijke cognitieve stoornissen.

Een tweede punt van discussie is dat er gebruik is gemaakt van een controle conditie met enkel en alleen gezonde proefpersonen. Deze manier van vergelijken is mogelijkerwijs niet toereikend genoeg voor het onderzoek naar depressie binnen MS. Een controle conditie met patiënten met een andere aandoening, bijvoorbeeld een spierziekte, zou meer inzicht kunnen bieden. Doordat er rekening wordt gehouden met MS

gerelateerde beperkingen en de relatie tot depressie wordt er gecontroleerd voor ziekteverschijnselen die lijken op depressieve klachten, maar dit in wezen niet zijn. Zo wordt er voorkomen dat deelnemers onterecht als depressief worden gecategoriseerd en zorgt dit voor een meer valide populatie binnen het onderzoek. Bovendien zal dit de betrouwbaarheid van het onderzoek doen laten stijgen doordat de meting van depressieve klachten nauwkeuriger wordt.

Een derde punt van discussie is dat er niet gecontroleerd is voor EDSS-scores van de MS-patiënten. Dit heeft als gevolg dat er niet is gecontroleerd voor lichamelijke

afwijkingen die voorkomen bij MS. Hierdoor is het onduidelijk of de depressieve klachten indirect worden veroorzaakt door neurologische beperkingen, en kunnen er geen

uitspraken worden gedaan over de mogelijke directe relatie tussen witte stof integriteit en depressieve klachten. Een oplossing zou zijn om in het vervolg te controleren voor de EDSS-scores van de MS-patiënten wanneer er wordt gekeken naar de relatie tussen DTI

bevindingen en depressie. Hierdoor wordt er rekening gehouden met de lichamelijke beperkingen die mogelijk invloed hebben op de score op bijvoorbeeld de BDI bij MS-patiënten met depressieve klachten.

Tot slot is een punt van discussie dat longitudinaal onderzoek ontbreekt. Alleen cross-sectioneel onderzoek is aan bod gekomen. Deze manier van onderzoek kan informatie bieden over de relatie tussen witte stof integriteit (gemeten middels DTI) en bijvoorbeeld cognitie binnen MS, maar kan geen voorspellende informatie geven. Hierdoor kunnen er geen uitspraken worden gedaan over de mogelijke causaliteit tussen de mate van breinafwijkingen en cognitieve- of stemmingsklachten binnen MS. Alhoewel de besproken bevindingen nog niet bruikbaar zijn in de klinische setting, heeft het wel degelijk toegevoegde waarde binnen het onderzoek naar MS. Een suggestie voor vervolg studies is om longitudinaal onderzoek uit te voeren, wat meerdere meetmomenten met zich meebrengt en mogelijk meer kan bijdragen aan de voorspellende waarde van DTI bevindingen.

In dit literatuuroverzicht kwam aan het licht dat DTI een veelbelovende

beeldvormende techniek is om nieuwe inzichten te verkrijgen in de witte stof integriteit binnen MS. Op deze manier zou verminderde FA-waarden een bruikbare breinparameter zijn in het klachtenbeeld bij MS, waarbij DTI wellicht een voorspellende rol kan

aannemen in het ziektebeloop. Door middel van longitudinaal onderzoek met

vergelijkbare inclusiecriteria uit te voeren kan het onderzoek middels DTI verduidelijking brengen in wat de afname van witte stof integriteit doet met de prognose van de MS-patiënt.

MS is een ziekte met ernstige gevolgen voor de kwaliteit van het leven van de patiënt. De uitkomsten van de studies naar DTI zijn hoopvol maar meer onderzoek is een vereiste. Dit zal zorgen voor een beter inzicht in deze relatief nieuwe beeldvorming techniek en zijn relatie tot ziekten zoals MS. Wellicht kan hierdoor de witte stof

pathologie geconcretiseerd worden, en zodoende de patiënt meer houvast bieden binnen zijn of haar ziektebeloop.

Literatuurlijst

Arts, K (2013). Cognitieve Stoornissen bij multiple sclerose. Tijdschrift voor

Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie, 3, 87-92. Doi: 10.1007/s40533-013- 0022-6

Arts, N. J. M. (2013). Depressie bij multiple sclerose. Tijdschrift voor

Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie, 1, 12-21. doi:10.1007/s40533-013- 0003-9

Bakshi, R. (2003). Fatigue associated with multiple sclerosis: diagnosis, impact and management. Multiple Sclerosis Journal, 3, 219-227. doi:

10.1191/1352458503ms904oa

Barkhof, F. (2002). The clinico-radiological paradox in multiple sclerosis revisited.

Current Opinion In Neurology, 3, 239-245.

depression inventory: twenty five years of evaluation. Clinial Psychology Review,

8, 77-100. doi:10.1016/0272-7358(88)90050-5

Benedict, R. H. B., Hulst, H. E., Bergsland, N., Schoonheim, M. M., Dwyer, M. G., Weinstock- Guttman, B., Geurts, J. J. G., & Zivadinov, R. (2013). Clinical significance of atrophy and white matter mean diffusivity within the thalamus of multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis Journal, 11. 1478-1484. Doi: 10.1177/1352458513478675

Brex, A., Ciccarelli, O., O’Riordan, J. L., Sailer, M., Thompson, A. J. & Miller, D.H. (2002). A longitudinal study of abnormalities on MRI and

disability from multiple Sclerosis. The New England Journal of Medicine, 3, 158- 164. doi: 10.1056/NEJMoa011341

Cascio, C. J., Gerig, G. & Piven, J. (2006). Tensor Imaging: application to the study of the developing brain. American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 46, 213-223. doi: 10.1097/01.chi.0000246064.93200.e8

Feinstein, A., Roy, P., Lobaugh, N., Feinstein, K., O’Conner, P., & Black, S. (2004). Structural brain abnormalities in multiple sclerosis patients with major

depression. Neurology, 62, 586-590. doi: 10.1212/01.WNL.0000110316.12086.0C Feinstein, A. (2005). Mood disorder in multiple sclerosis and the effects on cognition. Journal of the Neurological Sciences, 1-2, 63-66. doi: 10.1016/j.jns.2005.08.020 Feinstein, A., O’Conner, P., Akbar, N., Moradzadeh, L., Scott, C. J. M. & Lobaugh, N. J. (2010). Diffusion tensor imaging abnormalities in depressed multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis, 2, 189-196. doi: 10.1177/1352458509355461 Feinstein, A. (2011). Multiple sclerosis and depression. Multiple Sclerosis Journal, 17, 1276-1281. doi: 10.1177/1352458511417835

Fisniku L. K., Chard, D. T., & Jackson, J. S. (2008). Gray matter atrophy is related to longterm disability in multiple sclerosis. Annal Neurology, 3, 247-254. doi:

10.1002/ana.21423

Gobbi, C., Rocca, M. A., Riccitelli, G., Pagani, E., Messina, R., Preziosa, P., Colombo, B., Rodegher, M., Falini, A., Comi, G., Flilippi, M. (2014). Influence of the topography of brain damage on depression and faitgue in patients with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal, 2, 192-201. doi: 10.1177/1352458513493684

Goldenberg, M. M. (2012). Multiple Sclerosis Review. Pharmacy and

Gronwall, D. M. A. (1977). Paced auditory serial-addition task: a measure of recovery from concussion. Perceptual and Motor Skills, 44, 367-373. doi:

10.2466/pms.1977.44.2.367

Hamilton, M. (1960). A rating scale for depression. Journal Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 23, 56-62. Doi: 10.1136/jnnp.23.1.56

Hanken, K., Eling, P., Kastrup, A., Klein, J., & Hildebrandt, H. (2014). Integrity of hypothalamic fibers and cognitive fatigue in multiple sclerosis. Elsevier - Multiple sclerosis and Related Disorders, 4, 39-46. doi: 10.1016/j.msard.2014.11.006 Hauser, S. L., & Goodwin, D. S. (2008). Multiple sclerosis and other demyelinating diseases (17th ed. II). New york: McGraw-Hill Medical

John, F. & Kurtzke, M. D. (1983). Rating neurologic impairment in multiple sclerosis; An expanded disability status scale (EDSS). Neurology, 11, 1444-1452. doi:

10.1212/WNL.33.11.1444

Kern, K. C., Gold, S. M., Lee, B., Montag, M., Horsfall, J., O’Conner, M. F., & Sicotte, N. L. (2014). Thalamic-hippocampal-prefrontal disruption in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuroimage; Clinical, 1-8. Doi: 10.1016/j.nicl.2014.12.015 Kutzelnigg, A., Lucchinetti, C. F., Stadelmann, C., Bruck, W., Rauschka, H.,

Bergmann, M., Schmidbauer, M., Parisi, J. E., Lassmann, H. (2005). Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain, 128, 2705-2712. doi:10.1093/brain/awh641

Langdon, D. W. (2011). Cognition in multiple sclerosis. Current Opinion in Neurology, 24, 244-249. doi: 10.1097/WCO.0b013e328346a43b

Llufriu, S., Martinez-Heras, E., Fortea, J., Blanco, Y., Berenguer, J., Gabilondo, I., Ibarretxe-Bilbao, N., Falcon, C., Sepulveda, M., Sola-Valls, N., Bargallo, N., Graus, F., Villoslada, P., Saiz, A. (2014). Cognitive functions in multiple

sclerosis: Impact of gray matter integrity. Multiple Sclerosis Journal, 4, 424-432. doi: 10.1177/1352458513503722

Mesaros, S., Rocca, M. A., Kacar, K., Kostic, J., Copetto, M., Stosic-Opincal, T., Preziosa, P., Sala, S., Riccitelli, G., Horsfield, M. A., Drulovic, J., Comi, G., Filippi, M. (2012). Diffusion tensor MRI tractography and cognitive

impairment in multiple sclerosis. Neurology, 78, 969-975. doi: 10.1212/WNL.0b013e31824d5859

Bajenaru, O. (2011). Diffusion abnormality maps in demyelinating disease; correlations with clinical scores. European Journal of Radiology, 81, E386- e391. doi:10.1016/j.ejrad.2011.12.014

Penner, I. K., Raselli, C., Stocklin, M., Opwis, K. & Calabrese, P. (2009). The fatigue scale for motor and cognitive functions (FSMC): validation of a new instrument to assess multiple sclerosis-related fatigue. Clinical Neuorlogy, 12, 1509-1517. doi: 10.1177/1352458509348519

Piras, M. R., Magnano, I., Canu, E. D. G., Paulus, K. S., Satta, W. M., Soddu, A., Conti, M., Achene, A., Solinas, G., Aiello, I. (2003). Longitudinal study of cognitive dysfunction in multiple sclerosis: neuropsychological, neuroradiological, and

neurophysiological findings. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 74, 878-885. doi: 10.1136/jnnp.74.7.878

Rao, S. M., Leo, G. J., Bernardin, L., & Unverzagt, F. (1991). Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neuorlogy, 5, 685-691. Rovaris, M., Comi, G., & Filippi, M. (2006). MRI markers of destructive pathology in multiple sclerosis-related cognitive dysfunction. Journal of the Neurological Sciences, 245. 111-116. Doi: 10.1016/j.jns.2005.07.014

Sastre-Garriga J., Ingle, G. T., Chard, D. T., Ramio-Torrenta, L., Miller, D. H.,

Thompson, A. J. (2004). Grey and white matter atrophy in early clinical stages of primary progressive multiple sclerosis. Elsevier Neuroimage, 22, 353-359. doi: 10.1016/j.neuroimage.2004.02.008

Sbardella, E., Tona, F., Petsas, N. & Pantano, P. (2013). DTI measurements in multiple sclerosis: evaluation of brain damage and clinical implications. Multiple Sclerosis International, 2013. 1-11. doi: 10.1155/2013/671730

Shen, Y., Bai, L., Gao, Y., Cui, F., Tan, Z., Tao, Y., Sun, C., Zhou, L. (2014). Depressive symptoms in multiple sclerosis from an in vivo study with TBSS. Biomed

research international,2014, 148465. doi:10.1155/2014/148465

Smith, A. (1982). Symbol Digit Modalities Test; Manual. Los angles: Western psychological Services,

Strauss, E., Sherman, E. M. S., & Spreen, O. (2006). A compendium of

neuropsychological tests: administration, norms and commentary (3rd ed.). New york: Oxford University Press

Yulin, M. G. E. & Grossman, R. I. (2005). Applications of diffusion tensor MR imaging in MS. Annals New York Academy of Sciences, 1064, 202-219. doi:

10.1196/annals.1340.039

Yu, H. J., Christodoulou, C., Bhise, V., Greenblatt, D., Patel, Y., Serafin, D., Maletic- Savatic, M., Krupp, L. B., Wagshul, M. E. (2011). Multiple white matter tract abnormalities underlie cognitive impairment in RRMS. Elsevier Neuroimage, 59, 3713-3722. doi: 10.1016/j.neuroimage.2011.10.053