Medicatie-‐geïnduceerd Delirium
Rosa Maria van den Heuvel
(10004949)
Bachelor These Klinische Psychologie
en Klinische Neuropsychologie
Universiteit van Amsterdam
Afdeling Psychologie
Begeleider: Huib van Dis
Inhoud Blz. Abstract 3 Hoofdstuk 1 INLEIDING 4 §1.1 Relevantie 4 §1.2 Pathofysiologie delirium 6 §1.3 Eerder onderzoek 7
§1.4 Hiërarchie van causaliteitsonderzoek 10
§1.5 Opzet Literatuuronderzoek 11
Hoofdstuk 2 MEDICATIE IN DE BEHANDELING VAN DELIRIUM 13 §2.1 Preventieve Behandeling van Delirium met Haloperidol 13 §2.2 Atypische Medicatie in de Behandeling van Delirium 15 Hoofdstuk 3 MEDICATIE ALS RISICOFACTOR VOOR DELIRIUM 18
§3.1 Gerandomiseerd Gecontroleerd Onderzoek 18
§3.2 Prospectief Cohortonderzoek en Patiëntcontrole Onderzoek 19 Hoofdstuk 4 WAT LEERT CASUÏSTIEK OVER MEDICATIE-‐GEÏNDUCEERD DELIRIUM? 23 §4.1 Casuïstiekbeschrijving met Naranjo Beoordeling 23
Hoofdstuk 5 CONCLUSIE EN DISCUSSIE 29
Literatuur 33
ONDERZOEKSVOORSTEL: GESTANDAARDISEERDE CASUISTIEKANALYSE 42
Abstract
Delirium, een veel voorkomend psychiatrische stoornis vooral onder ouderen en in ziekenhuizen, wordt door vele factoren beïnvloed. Eén van die factoren is medicatiegebruik. Vele soorten medicatie worden als potentieel delirium-‐inducerend aangemerkt. De
onderzoeken waarin dit soort opsommingen worden gemaakt baseren zich vaak op andere opsommingen en de gebruikte bronnen zijn vaak laag van kwaliteit of afwezig. Er is in dit literatuuronderzoek gekeken naar welke soorten medicatie risicofactoren vormen voor de ontwikkeling van een delirium. Eerst is naar medicatie in de behandeling van delirium
gekeken, hetgeen zou kunnen bijdragen aan de kennis van de onderliggende pathofysiologie van het delirium. Vervolgens is gekeken naar medicatie-‐geïnduceerd delirium in onderzoek van zo hoog mogelijk kwaliteit. Tot slot is er nog naar casuïstiek gekeken. Deze literatuur met betrekking tot casuïstiek is beoordeeld op causale zeggingskracht met behulp van de
Naranjo Causaliteitsschaal (1981). Geconcludeerd werd dat verschillende benzodiazepines en opioïden delirium kunnen induceren. Meperidine, lorazepam, langer werkende
benzodiazepines en propofol kwamen in de beschreven onderzoeken naar voren. Uit
verschillende gevalsbeschrijvingen kwamen oxycodone, metoprolol, levofloxacin, cimetidine en zotepine als waarschijnlijke delirium inducerend naar voren. Hydrocodone, ciprofloxacin, fentanyl, en propofol zouden mogelijkerwijs delirium kunnen induceren.
H1 INLEIDING
De diagnosecategorie delirium wordt in de Diagnostic and Statistic Manual of Mental
Disorders (4th ed.; DSM-‐IV; American Psychiatric Association, 1994) als volgt beschreven.
Een verstoord bewustzijn van omgeving met verminderd vermogen de aandacht te focussen, vasthouden of verplaatsen. Verandering in cognitieve functies (zoals een verstoord
geheugen of taalfunctie) of perceptuele verstoring die niet door een bestaande dementie verklaard wordt. De verstoringen ontwikkelen zich over een zeer korte tijd (uren of dagen) en fluctueren gedurende de dag. Uit de anamnese, het lichamelijk-‐ of laboratorium
onderzoek, blijkt de delirium een direct fysiologisch gevolg van een medische aandoening, middelengebruik/onthouding, medicatie intoxicatie, of een combinatie van deze factoren. Met de komst van de DSM-‐5 (American Psychiatric Association, 2013) is er inhoudelijk niets essentieels veranderd aan deze definitie. De International Classification of Diseases (10th ed.; ICD-‐10; World Health Organisation, 2010) benadrukt naast de genoemde symptomen ook verstoringen in het psychomotorisch gedrag en in de slaapwaakcyclus.
§1.1 Relevantie
Delirium is de meest voorkomende, vaak fatale psychiatrische stoornis die maar liefst 50% van de ouderen in ziekenhuizen treft (Inouye, Westendorp & Saczynski, 2014).
Bovendien neemt het percentage ouderen in ziekenhuizen alleen nog maar toe. Dit komt doordat mensen steeds ouder worden, de ‘babyboom’-‐generatie ook bijna tot de ouderen behoort en jongere mensen vaak met een dagbehandeling snel naar huis worden gestuurd. Dit terwijl ouderen vaak ernstigere operaties moeten ondergaan en dus langer in het ziekenhuis blijven. Bovendien neemt de prevalentie van delirium ook toe in andere settingen, zoals verpleeghuizen en eerstelijnsinstellingen. Volgens de richtlijn van de
American Psychiatric Association (APA) (1999) hebben patiënten die een operatie ondergaan een verhoogd risico – met name als het een cardiochirurgische ingreep, heupoperatie of transplantatie betreft. Als prevalentie van delirium worden genoemd: 51% bij geopereerde patiënten, 10 tot 30% bij patiënten die met een interne aandoening opgenomen zijn, 30 tot 40% bij aids, 25% bij kanker en 80% bij terminaal lijden (Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie; NVvP, 2004).
Delirium is een zeer complexe, multifactoriële aandoening die door veel factoren beïnvloed wordt. Eén van die factoren is medicatiegebruik. Bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (2014), kunnen door artsen, apothekers, zorgverleners, patiënten en de farmaceutische industrie meldingen doen van potentiële bijwerkingen van medicijnen. In de database (per 22 april 2014) staan 252 meldingen van delirium en 15 meldingen van delirium febrile (de kindervariant) als bijwerking van een specifiek geneesmiddel. Echter, het is zeer waarschijnlijk dat patiënten en bepaalde zorgverleners niet zo bekend zijn met de term delirium. Zij zullen meldingen van delirium met andere, meer observationele, termen maken. Zo zijn er 154 meldingen van ‘desoriëntatie’ en 711 van ‘verwarde toestand’ als bijwerking van een geneesmiddel gedaan. Hoeveel van deze meldingen van delirium inderdaad direct gerelateerd zijn aan een specifiek geneesmiddel is daardoor onduidelijk, maar dat delirium als bijwerking van medicatie een groot probleem is mag duidelijk zijn. Gebruik van geneesmiddelen wordt tegenwoordig ook steeds meer onderzocht bij delirante patiënten en het is bekend dat vooral ouderen met veranderde farmacokinetiek,
polyfarmacie en onnodig voorgeschreven medicatie vaak slachtoffer van delirium zijn (Catic, 2011).
Men maakt onderscheid tussen predisponerend en precipiterende factoren bij de ontwikkeling van een delirium. Predisponerende factoren zijn factoren die iemand vatbaar
maken voor de ontwikkeling van delirium, zoals hoge leeftijd, mannelijk geslacht, dementie, depressie, immobiliteit, heupfractuur, alcoholisme, ernstige fysieke aandoening, beroerte en stofwisselingsziekten (White, McCann & Jackson, 2007). Precipiterende factoren zijn
factoren die delirium kunnen uitlokken zoals infectie en koorts, dehydratie, polyfarmacie; en het gebruik van (genees)middelen met psychoactieve werking (NVvP, 2004). In tegenstelling tot kennis over predisponerende factoren, draagt meer kennis over precipiterende,
beïnvloedbare factoren zoals medicatie, bij aan preventie en eventueel de behandeling van delirium (Alexander 2009). Meer kennis over de effecten van medicatie op het ontstaan van delirium zou bij kunnen dragen aan betere zorg, minder onnodige patiënten met delirium. Bovendien zouden hypothesen gegenereerd kunnen worden voor nieuwe methoden van toekomstig onderzoek en kennis van de onderliggende pathofysiologie.
§1.2 Pathofysiologie Delirium
Delirium is een multifactorieel fenomeen met zowel pathofysiologische als
omgevingsinvloeden. Er zijn verschillende biochemische oorzaken gesuggereerd, zoals een ontregeling van verschillende neurotransmittersystemen. Echter, de exacte pathogenese blijft nog steeds onduidelijk. Een van de hypotheses is dat delirium het gevolg is van een verstoring in de centrale cholinerge transmissie. Aanwijzingen hiervoor zijn verlaagde hoeveelheden acetylcholine (ACh) in plasma en hersenvocht (CSF) bij delirante patiënten (Maldonado, 2008) en de bevindingen dat medicatie met anticholinerge werking vaak een delirium veroorzaakt. De relatie tussen leeftijd en delirium zou hiermee ook verklaard kunnen worden; door de toename van leeftijd neemt het volume van ACh producerende cellen en het zuurstof-‐metabolisme in de hersenen (cerebrale oxidatieve metabolisme) af. Beide factoren leiden tot een verwachte afname in de ACh productie. Verder zou deze normale afname versterkt kunnen worden door (mild) zuurstofgebrek en dat zou dan weer
zorgen voor verdere afname van ACh productie en hiermee de veroorzaking van een delirium. (Allen & Frankel, 2012).
Een andere hypothese is de invloed van een verstoring van het dopaminespiegel op de ontwikkeling van delirium. Dit omdat dopaminerge medicatie vaak met delirium in verband wordt gebracht en dopamine geacht wordt de ACh activiteit te verlagen (Allen & Frankel, 2012; Inouye, Westendorp & Saczynski, 2014). Ook de neurotransmitter Gamma
Amino-‐Butyric Acid (GABA) wordt met delirium in verband gebracht (Allen & Frankel, 2012).
Hoe dit mechanisme dan zou werken is nog onduidelijk.
Een veronderstelde meer indirecte invloed is dat een ontsteking kan leiden tot
neuroinflammation (ontsteking in de hersenen) wat weer nauw verbonden is met de mate
van doorlaatbaarheid van de bloed-‐hersen-‐barrière en daarmee van invloed op verschillende neurotransmitters, zoals de dopamine toegankelijkheid en daarmee op de ontwikkeling van delirium (Allen & Frankel, 2012; Inouye, Westendorp & Saczynski, 2014). Dit laat zien dat de pathofysiologische basis voor de ontwikkeling van delirium zeer complex lijkt en zeker niet door een enkel simpel mechanisme te verklaren is. Meer kennis over de invloed van medicatie op het ontstaan van delirium kan bijdragen aan een beter beeld van de invloed van de verschillende neurotransmittersystemen en andere neurofysiologische factoren die aan delirium ten grondslag liggen.
§1.3 Eerder Onderzoek
Delirium en de rol van medicatie is de laatste jaren steeds meer beschreven (Gray, Lai & Larson, 1999; Lin, Heacock & Fogel, 2010; Clegg & Young, 2011; Catic, 2011; Inouye, Westendorp & Saczynski, 2014). Deze studies geven aan dat veel verschillende medicatie invloed kan hebben op het ontstaan van delirium. Gray, Lai en Larson (1999) dachten zelfs dat bijna alle soorten medicatie wel delirium kunnen veroorzaken bij personen met veel
risicofactoren. Echter, er zijn aanwijzingen dat bepaalde soorten medicatie hogere risico’s met zich mee brengen zijn dan andere soorten. De meest duidelijke categorie medicatie die als veroorzaker van delirium genoemd wordt, is de medicatie met anticholinerge werking. Door de meeste studies wordt een duidelijk effect op delirium gevonden maar door
sommige ook niet (Cancelli, Beltrame, Gigli & Valente, 2009). Deze discrepantie zit hem vaak in de opzet van de studie: verschillen in meetinstrumenten, dosering en de mate dat er rekening gehouden wordt met vertekening door risicofactoren zoals dementie, hogere leeftijd en co-‐morbiditeit met andere ziektebeelden.
Er zijn vele literatuuroverzichten over delirium en medicatie. Het artikel van Catic (2011) is specifiek en het meest recent. Hij somt een hele lijst aan medicatie op, welke delirium zouden kunnen veroorzaken (Tabel 1).
Tabel 1
Medication that can precipate delirium uit Catic (2011)
Antiarrhythmics Anticholinergics Antihistamines Anti-‐inflammatory medications Antiparkinsonian medications Barbiturates Benzodiazepines
Dihydropyridine calcium channel antagonists Corticosteroids
Digitalis Diuretics Fluoroquinolones
Histamine H2 receptor antagonists Lithium
Opioïde analgestics: pethidine (meperidine) and dextropropoxyphene
Tricyclic antidepressants
Als er echter terug gezocht wordt waar deze informatie op gebaseerd is, blijkt dit op voornamelijk andere literatuuronderzoeken en een enkel prospectief cohortonderzoek of gevalsbeschrijving. Uit deze analyse (Tabel 2) blijkt dat veel literatuuronderzoeken zich baseren op de medicatie die een ander literatuuronderzoek noemt en dat dit andere
Tabel 2
Analyse van bronnen literatuuronderzoek Catic (2011)
Catic (2011) 3 referenties Gebaseerd op/verwijst naar Gebaseerd op/verwijst naar
A. Alexander (2009) Review. Somt
ook hele tabel op van medicatie (gebruik op intensive care afdelingen) welke met delirium geassocieerd kunnen zijn.
A1. Ely et al (2004) prospective cohort
studie Niet valide om uitspraak over effect medicatie te doen!
A2. Jackson, Doherty & Coulter (2008)
Review. Ook een tabel waar medicatie opgesomd wordt over welke delirium kan veroorzaken in palliatieve zorg.
A2a. Alagiakrishnan (2004) Review, zie eerste
kolom.
A2b. White, McCann & Jackson (2007)
Review. Ook weer tabel precipating factors en delirium waar naar Koponen (1999) en Lipowski (1999) verwezen wordt.
A2c. Karlsson (1999) Review gebaseerd op
oude literatuur welke onvindbaar, niet meer te verkrijgen of alleen op papier in
bibliotheken te verkrijgen is.
A2d. Koponen (1999) Review, waarin niet
naar het effect van medicatie wordt gekeken.
A2e. Lipowski(1987) Review, niet
beschikbaar.
A3. Alagiakrishnan (2004) Review: zie
eerste kolom, B.
B. Alagiakrishnan (2004) Review,
geeft stand van zaken weer wat betreft de verschillende soorten medicatie als veroorzakers van delirium. Bronnen worden soms niet genoemd. Van enkele soorten wel maar dan zo oud dat deze nu niet beschikbaar zijn.
B1. Dimsale, Newton & Joist (1989) Review
van 55 beperkt valide studies naar betablockers. Artikel is te oud en daarom niet beschikbaar.
B2. Foy, O’Connell, Henry et al. (1995)
Prospective cohort studie naar effect Benzo’s. Door Clegg & Young(2011) beoordeeld met gemiddelde kwaliteit. Niet beschikbaar.
B3. Brown & Rosen (1992) Case report over
lithium niet beschikbaar.
B4. Boucher, Witt & Foster (1986) Review over o.a. Ketamine. Te oud, niet
beschikbaar.
C. Inouye (2006) Review stand van
zaken rondom delirium. Vooral bruikbare literatuur voor behandeling delirium. Over medicatie intoxicatie en delirium echter erg weinig:
C1.Gleason (2003) Review delirium
onderscheiden, behandeling etc maar gaat niet in op verschillende soorten medicatie.
Een van de bronnen waar veel onderzoeken zich op baseren is Lipowski (1987). Hij blijkt een van de eerste auteurs te zijn die in zijn boeken uit 1980 en 1990 de risico’s van allerlei verschillende soorten medicatie voor de ontwikkeling van delirium bespreekt.
Deze weinig grondige wijze van bronvermelding lijkt niet alleen bij Catic (2011) maar ook bij andere reviews (Alexander, 2009; Jackson, Doherty & Coulter, 2008; White, McCann & Jackson, 2007; Inouye, 2006) het geval te zijn. Men lijkt elkaar veel na te praten waarbij naar onderzoeken wordt verwezen uit tijden waarin nog weinig causaliteitsanalyse van verdachte bijwerkingen van medicatie beschikbaar was. Mogelijk speelt dit nog sterker bij een zo complex syndroom als het delirium.
§1.4 Hiërarchie van Causaliteitsonderzoek
Veel uitspraken over medicatie als risicofactor voor delirium worden gebaseerd op onderzoeken waarin causaliteit erg lastig aan te tonen is. Binnen het werkveld van de farmacovigilantie geldt een hiërarchie in wetenschappelijk bewijs om causaliteit aan te tonen. Het hoogst in de hiërarchie staat gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT), dat voldoende statistische zeggingskracht heeft om verschillen aan te tonen. Daarna komt patiëntcontrole-‐ en prospectief cohortonderzoek (Bijl &Van Deventer, 2013). Bewijs met minder statistische zeggingskracht zijn casuïstiekbeschrijvingen, retrospectieve
cohortonderzoeken en overzichtsartikelen met onduidelijke bronvermelding. Om prospectief cohortonderzoek en patiëntcontrole onderzoek te beoordelen op kwaliteit kan de
Newcastle-‐Ottowa Checklist (Wells et al., z.j.) gebruikt worden. Om gerandomiseerd controle onderzoek (RCT) te beoordelen kan het Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (The Cochrane Collaboration, 2011) gebruikt worden. In de casuïstiek kan causaliteit geobjectiveerd worden met behulp van de Naranjo Causaliteitsschaal (1981). In de Richtlijn Delirium (NVvP, 2004) wordt naar onderzoek van zo hoog mogelijke
kwaliteit gekeken. Het liefst baseren zij zich op systematische reviews van RCT’s. Echter, bij de ontwikkeling van de richtlijn in 2004 waren deze niet beschikbaar: “Systematische reviews of meta-‐analyses met betrekking tot diagnostiek en behandeling van delirium door gebruik van middelen zijn niet voorhanden. De APA Practice guideline en de gevonden artikelen betreffen uitsluitend niet-‐systematische reviews en casehistories.” (p. 38).
Er is dan ook een grote behoefte aan kwalitatief goed onderzoek. Dergelijk onderzoek lijkt echter schaars en een overzicht van de kennis over verschillende soorten medicatie als invloed op delirium gebaseerd op goed onderzoek, is dan ook zeer relevant. Er zijn twee literatuuronderzoeken waarbij rekening gehouden werd met de kwaliteit van de gebruikte onderzoeken. Eén door Gray, Lai en Larson (1999) waar zij de plus-‐ en minpunten van onderzoeken uit de jaren 1985 tot 1996 beschrijven en één door Clegg en Young (2011) waarbij systematisch in de literatuur naar RCTs, prospectief cohort en patiëntcontrole onderzoek gezocht is en respectievelijk de Newcastle-‐Ottowa Checklist en het Cochrane
Handbook for Systematic Reviews of Interventions gebruikt is om deze onderzoeken op
kwaliteit te beoordelen. De onderzoeken die hieruit als van middelmatige of hoge kwaliteit naar voren kwamen zullen in dit literatuuronderzoek nader bekeken worden.
§1.5 Opzet Literatuuronderzoek
Dit literatuuronderzoek zal zich richten op medicatie-‐geïnduceerd delirium. Eerst zal naar medicatie in de behandeling van delirium gekeken worden. Dit omdat deze medicatie meer duidelijkheid kan scheppen over de onderliggende pathofysiologische mechanismen van delirium, dat potentieel meer inzicht verschaft in de verschillende soorten medicatie als risicofactor voor het ontstaan van delirium. Daarna zullen onderzoeken bekeken worden waar medicatie als risicofactor voor het ontstaan van delirium besproken wordt. Hierbij zal nieuw, kwalitatief goed onderzoek besproken worden, ter aanvulling van het laatste review
van Clegg en Young uit 2011. Tot slot zal ook naar casuïstiekbeschrijvingen gekeken worden. Deze worden, door de lage statistische zeggingskracht, vaak niet meegenomen in
literatuuronderzoeken, terwijl ze veel informatie kunnen verschaffen over potentiële risico’s van medicatie voor het ontstaan van delirium. Om deze informatie te wegen naar
statistische zeggingskracht, zullen deze gevalsbeschrijvingen met behulp van de Naranjo Causaliteitsschaal (1981) beoordeeld worden.
H2 MEDICATIE IN DE BEHANDELING VAN DELIRIUM
Over de behandeling van delirium met medicatie is weinig bekend. Om symptomen beheersbaar te houden wordt vaak haloperidol toegediend. Echter, of haloperidol ook een preventieve werking op delirium heeft is onbekend. De eigenschappen van medicatie die delirium kunnen behandelen zouden ons iets kunnen leren over de pathofysiologie van delirium in samenspel met medicatie. Er kleven bovendien minder ethische dilemma’s aan onderzoek naar medicatie als behandeling van delirium, dan aan het onderzoek naar
medicatie als risicofactor voor delirium. Het is dan ook te verwachten dat er meer onderzoek naar medicatie in de behandeling van delirium gedaan is. In de Richtlijn Delirium (NVvP, 2004) wordt ook voor de medicamenteuze behandeling van delirium te weinig onderzoek gerapporteerd. Men baseert zich ook hier weer op de Amerikaanse richtlijnen (Practice
guideline for the treatment of patients with delirium; APA, 1999, aangehaald in NVvP, 2004).
Er zal allereerst naar nieuwe literatuur over medicatie in de behandeling van delirium gekeken worden, om zo een vollediger beeld van medicatie als invloed op delirium te krijgen.
§2.1 Preventieve Behandeling van Delirium met Haloperidol
Kalisvaart et al. (2005) onderzochten met behulp van een RCT de effectiviteit van een preventieve lage dosis haloperidol op de incidentie, geoperationaliseerd met de DSM-‐IV, Confusion Assessment Method (CAM), en de Delirium Rating Scale-‐R-‐98 (DRS-‐R-‐98), ernst en duur werden vastgelegd van postoperatieve delirium bij oudere heupoperatiepatiënten. Uit de resultaten bleek dat 15.1% van de patiënten in de haloperidol conditie delirium
ontwikkelde en 16.5% in de placebo conditie. Op de DRS-‐R-‐98 scoorde men in de haloperidol conditie 14.4 en in de placeboconditie 18.4. Verder was de duur van delirium gemiddeld 5.4
en respectievelijk 11.8 dagen en het aantal dagen in het ziekenhuis 17.1 en respectievelijk 22.6 dagen. Geconcludeerd werd dat een lage dosis haloperidol niet effectief is voor het reduceren van de incidentie van delirium maar dat het wel een positief effect heeft op het verminderen van de ernst en duur van delirium en het aantal dagen dat men in het
ziekenhuis verblijft.
Door de lage prevalentie van delirium in het beschreven onderzoek had het een lage power. Dat betekent dat de kans erg klein was dat er een effect gevonden werd, los van of er daadwerkelijk een effect gevonden zou moeten worden. Het is dan ook onduidelijk of het preventieve effect van haloperidol op delirium onderschat wordt door de beschreven studie. De studie van Wang et al. (2012) heeft een grotere power doordat patiënten in Intensive Care afdelingen onderzocht worden en hier een grotere prevalentie van delirium is. Zij voerden een RCT uit waarbij een lage dosis haloperidol of placebo aan patiënten werd toegediend na een niet cardiologische operatie op de intensive care afdeling. De incidentie van delirium binnen 7 dagen na de operatie werd gemeten met behulp van de CAM-‐ICU. Uit de resultaten bleek dat in de haloperidol conditie 15.3% van de patiënten delirium
ontwikkelde en in de placeboconditie 23.2%. Ook werd er in de haloperidol conditie een kortere opnameduur dan in de controleconditie vastgesteld. Geconcludeerd werd dat haloperidol de incidentie van postoperatieve delirium enigszins vermindert en daarmee een preventieve werking heeft op het ontstaan van delirium.
Een antipsychoticum zoals haloperidol, met zijn dopamine D2 antagonistische werking, wordt vaak als eerste keus gezien in de behandeling van delirium. Echter, veel neurologische bijwerkingen, zoals extrapiramidale verschijnselen, hyperthermie en het maligne neuroleptica syndroom, worden geassocieerd met hoge doses van haloperidol bij delirium patiënten. (NVvP, 2004; Passik & Cooper, 1999)
§2.2 Atypische Medicatie in de Behandeling van Delirium
Atypische antipsychotica lijken minder van de beschreven extrapiramidale
bijwerkingen te veroorzaken en lijken daarom een interessant alternatief (Sipahimalani & Masand 1997). In een dubbelblind RCT onderzochten Tahir et al. (2010) de effectiviteit van quetiapine, een atypisch antipsychoticum. Quetiapine werd vergeleken met een placebo in de behandeling van delirium, gemeten met de DRS-‐R-‐98. In de quetiapine conditie zaten 16 patiënten en in de placeboconditie zaten 13 patiënten die het hele onderzoek voltooiden. Uit de resultaten bleek dat patiënten in de quetiapine conditie 82,7% sneller herstelden dan de patiënten in de placeboconditie wat betreft de ernstscore op de DRS-‐R-‐98. Verder bleek er alleen sprake van een versnelde verbetering voor de niet-‐cognitieve items (item 1 t/m 8) van de DRS-‐R-‐98. Geconcludeerd werd dat quetiapine de potentie heeft de ernst van de niet-‐cognitieve symptomen van delirium sneller te verhelpen dan een placebo. Echter, door het kleine aantal onderzochte patiënten zijn er eventueel effecten gemist door de lage power. Quetiapine lijkt de potentie te hebben sneller delirium te behandelen of in ieder geval beheersbaar te maken, dan een placebo. Hoe effectief dit geneesmiddel daarin is blijft nog onduidelijk.
Van haloperidol is bekend dat het effectief kan zijn in de behandeling van delirium. Om meer over de effectiviteit van quetiapine te weten te komen wordt naar een vergelijking van quetiapine met haloperidol gekeken. Maneeton, Maneeton, Srisurapanont en
Chittawatanarat (2013) voerden een dubbelblind RCT uit bij ziekenhuispatiënten met delirium, gemeten met de DRS-‐R-‐98, waarbij 24 patiënten quetiapine en 28 patiënten haloperidol toegediend kregen als behandeling van het aanwezige delirium. Uit de
resultaten bleek dat gedurende de onderzoeksperiode van 7 dagen, de scores op de DRS-‐R-‐ 98 niet verschilden tussen de twee condities. Geconcludeerd werd dat quetiapine en
haloperidol even effectief zijn in het behandelen of in ieder geval beheersen van het
delirium. Als er inderdaad sprake is van negatieve bijwerkingen van haloperidol kan ook naar de inzet van quetiapine gekeken worden in de beheersing van een delirium.
Donepezil is een specifieke en reversibele remmer van acetylcholinesterase. Deze verhogen de synaptische aanwezigheid van Ach. Een hypothese is dat het daarmee tot herstel bij de ziekte van Alzheimer en misschien ook het herstel van delirium zou kunnen leiden (Sampson et al., 2007). Om meer duidelijkheid over deze eventuele werking te krijgen wordt er naar een RCT van Sampson et al. (2007) gekeken waarin donepezil met een
placebo werd vergeleken. Zij wezen 33 patiënten toe aan de conditie waar zij direct na een heupoperatie donepezil of een placebo toegediend kregen en dit elke 24 uur voor de volgende 3 dagen. De incidentie van delirium, gemeten met het Delirium Symptom
Interview, en de lengte van ziekenhuisverblijf werden gemeten. Uit de resultaten bleek dat donepezil niet significant de incidentie van delirium verminderde. De patiënten in de donepezil conditie verbleven 9.9 dagen in het ziekenhuis versus 12.1 dagen voor de
placeboconditie wat (net) geen significant verschil was. Geconcludeerd werd dat donepezil geen preventieve werking op delirium heeft. Wel is er een trend gevonden in de richting van een mogelijk profijt van donepezil voor de duur van de ziekenhuisopname. Het is mogelijk dat het effect niet gevonden is door de lage power van de studie. Er waren namelijk 33 deelnemers versus 190 die nodig zouden zijn voor een power van 99%.
Haloperidol blijkt effectief in de preventie van delirium. Het reduceert de incidentie en ernst van delirium na een operatie en zorgt voor kortere periodes van delirium en daarmee kortere opnametijden in ziekenhuizen. Hiervoor geldt dat hoe hoger de dosis hoe meer kans dat haloperidol ook werkt in de behandeling van delirium. Echter, hoe hoger de dosis hoe meer kans op bijwerkingen. Een atypische antipsychoticum, zoals quetiapine, lijkt
voor deze bijwerkingen een goed alternatief. Als de dosis hoog genoeg is, lijkt het net zo effectief te werken als haloperidol in de behandeling of in ieder geval de beheersing van delirium. Of quetiapine ook een preventieve werking op de ontwikkeling van een delirium heeft is onbekend. Tot slot is er nog met een kleine RCT naar donepezil in de behandeling van delirium gekeken. Er werd een trend gevonden maar geen significant effect.
Als echter kritisch naar deze effecten gekeken wordt, lijkt het waarschijnlijk dat de beschreven medicatie bepaalde symptomen bestrijdt en daarmee voor beheersing van het delirium zorgt. Zo wordt een effect van quetiapine op de niet-‐cognitieve items (1 t/m 8) van de DRS-‐R-‐98 (Trzepacz et al. 2001) beschreven. Item 2 en 3 gaan over wanen en
hallucinaties. Het is voor de hand liggend dat de antipsychotica hierop werken. Door het doen verdwijnen van deze symptomen zal er minder hoog gescoord worden, waardoor eventueel onder de cut-‐off score van 16 voor delirium wordt gezakt en het dus lijkt dat het delirium ‘genezen is’. In werkelijkheid blijven de andere symptomen van het delirium gewoon bestaan.
Verder wijzen de resultaten op betrokkenheid van de dopaminereceptoren in de pathofysiologie van delirium. Dit kan richting geven voor onderzoek naar medicatie als risicofactor voor delirium. Medicatie die op dopaminereceptoren direct of indirect invloed heeft, zoals bijvoorbeeld opioïden, kunnen potentieel een risicofactor voor delirium blijken.
H3 MEDICATIE ALS RISICOFACTOR VOOR DELIRIUM
Vele soorten medicatie worden genoemd als eventueel risicofactor voor het
ontwikkelen van delirium. Er zijn echter maar weinig onderzoeken uitgevoerd waaruit harde causaliteitsconclusies getrokken kunnen worden en veel uitspraken zijn dan ook gebaseerd op onderzoeken met lage statistische zeggingskracht. In deze paragraaf zal het onderzoek beschreven worden dat voldoet aan zekere eisen voor kwaliteit. Er zal eerst naar
gerandomiseerd controle onderzoek gekeken worden dat, zoals eerder beschreven, het hoogst staat in de hiërarchie van statistische zeggingskracht. Dan zal naar prospectieve cohortonderzoeken en patiëntcontrole onderzoek gekeken worden, welke door
Clegg&Young (2011) met behulp van de Newcastle-‐Ottowa Checklist (Wells et al., z.j.) met ten minste middelmatige kwaliteit beoordeeld werden.
§3.1 Gerandomiseerd Gecontroleerd Onderzoek
Zoals eerder besproken staan RCTs boven in de hiërarchie van statistische zeggingskracht van wetenschappelijk bewijs (Bijl & van Deventer, 2013). Als RCTs goed uitgevoerd worden, is er de mogelijkheid met redelijk grote zekerheid een causaal verband te kunnen vinden, dan wel uit te sluiten. Echter, een RCT bevat een willekeurige toewijzing aan conditie en dit kan bij onderzoek naar pijnstillers, narcose medicatie en kalmerende middelen ethisch onhaalbaar blijken. Dat patiënten die in de controlegroep terecht komen, medicatie mislopen kan grote risico’s met zich mee brengen. Bovendien betekent het
uitvoeren van onderzoek naar de bijwerkingen een erkenning van eventuele risico’s van lang gebruikte medicatie. Het lijkt waarschijnlijk dat Medische Ethische Toetsingscommissies (METC’s) hier terecht wat huiverig voor zijn. Logischerwijs zijn er dan ook bijna geen RCTs te vinden die medicatie en de ontwikkeling van delirium onder de loep nemen.
Voor dit ethische dilemma hebben Sieber et al. (2010) een mooie oplossing
gevonden. Zij hebben een dubbelblind gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek ontworpen waarbij toch aan de eisen van ethiek voldaan wordt. Patiënten ouder dan 65 jaar, die een operatie ontvingen waarbij zij verdoofd werden met behulp van propofol, een anestheticum, werden willekeurig toegewezen aan de zware of lichtere verdoving (gemeten met EEG en gescoord op de Bispectral index). Vervolgens werd vanaf 2 dagen na de operatie delirium gemeten met behulp van de CAM. Uit de resultaten bleek dat delirium minder voor kwam in de lichte verdoving conditie (19%) dan in de zware verdoving conditie (40%). Geconcludeerd wordt dat de incidentie van delirium bij oudere patiënten die een operatie ontvangen met 50 procent verminderd kan worden door minder propofol toe te dienen. Propofol heeft, in hogere dosis, dus een negatieve invloed op delirium.
§3.2 Prospectief Cohortonderzoek en Patiëntcontrole Onderzoek
Omdat er zo weinig RCT’s naar medicatie-‐geïnduceerd delirium zijn gedaan, zal een volgende stap in de hiërarchie van statistische zeggingskracht gemaakt worden. Er wordt naar prospectief cohort-‐ en patiëntcontrole onderzoek gekeken, om zo een meer volledig beeld van medicatie-‐geïnduceerd delirium te vormen.
In het prospectief cohort onderzoek van Pisani, Murphy, Araujo, Slattum, Van Ness en Inouye (2009) werd naar het verband tussen de duur van delirium en benzodiazepines (lorazepam en midazolam) en opioïden (fentanyl en morfine) binnen de intensive care afdeling gekeken. Delirium werd gemeten met de Confession Asessment Method-‐Intensive Care Unit (CAM-‐ICU). Er werd gecorrigeerd voor de ernst van de aandoening, haloperidol gebruik en dementie. Uit de resultaten bleek dat, na correctie voor de genoemde factoren, toediening van een benzodiazepine en opioïden samenhing met een toegenomen duur van delirium. Geconcludeerd wordt dat het gebruik van benzodiazepines of opioïden
geassocieerd is met een langere duur van een delirium. Het voorschrijven van deze medicatie kan dus als een risicofactor voor delirium beschouwd worden.
Echter, er werd geen onderscheid tussen opioïden en benzodiazepines gemaakt omdat deze medicatie voornamelijk samen gegeven werd. Verder is er naar de invloed op de duur van delirium gekeken en is nog onduidelijk of de duur van delirium ook het herstellen van de gezondheid van de patiënt voorspelt. Een betere maat om dit te beschrijven zou dan ook de incidentie van delirium zijn. Om meer te weten te komen over de risico´s van de verschillende soorten medicatie is het nodig om de medicatie apart te bekijken.
In het prospectief cohortonderzoek van Pandharipande et al. (2006) werden
verschillende soorten medicatie (morfine, fentanyl, lorazepam, propofol, midazolam) apart van elkaar bekeken met betrekking tot de ontwikkeling van delirium, gemeten met de CAM-‐ ICU en Richmond Agitation Sedation Scale (RASS). Met behulp van het Markov regressie model werd voor 11 vooraf vastgestelde factoren gecorrigeerd. Uit de resultaten bleek dat na correctie alleen lorazepam significant correleerde met het ontwikkelen van delirium terwijl de andere soorten wel een trend lieten zien naar significantie (respectievelijk p = .09,
p = .09, p = .24, p = .18). Van lorazepam bleek uit de analyse met betrekking tot de dosering
dat de kans om delirium te ontwikkelen bij een dosering van 20mg of hoger zelfs 100% was. Geconcludeerd wordt dus dat lorazepam de ontwikkeling van delirium kan veroorzaken. Voor midazolam, fentanyl, morfine en propofol geldt dat er een niet-‐significante trend gevonden werd voor ditzelfde effect en zal dus meer onderzocht moeten worden om duidelijkheid omtrent deze trend te scheppen.
Dat benzodiazepines met hun werking op de GABA-‐receptoren, met delirium geassocieerd zijn, biedt ondersteuning voor de hypothese van GABA-‐erge medicatie wat geassocieerd zou zijn met delirium. Hoe dit mechanisme werkt is nog onduidelijk. Voor
opioïden is het onderliggende mechanisme duidelijker: een verhoogde dopamine en glutamaat activiteit zou de ACh activiteit verlagen (Allen & Frankel, 2012). Deze
anticholinerge activiteit zou vervolgens weer voor delirium kunnen zorgen, zoals eerder al beschreven werd.
Morrison et al. (2003) deden een prospectief cohortonderzoek naar risicofactoren in de ontwikkeling van delirium bij patiënten met acute, hevige pijn. Delirium werd gemeten met behulp van de CAM en observaties. Met behulp van multipele regressie analyse werd voor veel factoren gecorrigeerd. Uit de resultaten bleek dat voor deze patiënten met een lage dosis opioïden (lager dan 10mg) meer kans op de ontwikkeling van delirium hadden dan patiënten met een hogere dosis. Patiënten die meperidine gebruikten hadden echter een grotere kans op delirium dan patiënten die andere opioïden gebruikten. Geconcludeerd wordt dat pijn het risico op delirium kan vergroten en opioïden gebruik bij patiënten die aan veel pijn lijden geen negatieve invloed op delirium heeft. Een te lage dosis of het vermijden van opioïden kan dan juist voor delirium kan zorgen. Meperidine gebruik was wel
geassocieerd met de ontwikkeling van delirium.
Bij oudere patiënten met hevige pijnklachten wordt het gebruik van pijnstilling met behulp van bepaalde opioïden niet ontraden. De pijn zou namelijk ook voor delirium kunnen zorgen en te lage dosering morfine dus ook. Meperidine dient echter wel vermeden te worden in deze populatie omdat deze wel delirium kan veroorzaken. Dit sluit aan bij de eerder beschreven onderliggende pathofysiologie van delirium. Aangezien meperidine een opioïde is dat gemetaboliseerd wordt naar normeperidine, wat op zijn beurt weer een sterke anticholinerge werking heeft en een potentieel neurotoxisch effect (Allen & Frankel, 2012). Tot nu toe is er alleen naar prospectieve cohortonderzoeken gekeken. Met behulp van allerlei analytische hulpmiddelen is daarin getracht de statistische zeggingskracht van
het onderzoek zo groot mogelijk te laten zijn door voor allerlei potentieel vertekenende factoren te corrigeren. Hiermee wordt gepoogd naar een causale relatie tussen medicatie-‐ intoxicatie en de ontwikkeling van delirium te kijken. Echter, een patiëntcontrole onderzoek sluit bepaalde vertekeningen, zoals selectiebias, beter uit.
Marcantonio et al. (1994) deden een patiëntcontrole onderzoek waarbij postoperatief 91 patiënten een delirium, gemeten met de CAM en MEDICUS criteria, ontwikkelden. Aan deze patiënten werden dan 1 of 2 patiënten gematcht (op basis van geslacht, leeftijd en preoperatieve cognitieve status) die geen delirium hadden ontwikkeld. Van alle deelnemers werd meperidine en benzodiazepine gebruik bijgehouden. Uit de resultaten bleek dat meperidine (Odds ratio, 2.7 ; 95%-‐betrouwbaarheidsinterval, 1.3 tot 5.5), langwerkende (OR, 5.4 ; 95% CI, 1.0 tot 29.2) en kortwerkende benzodiazepines (OR, 2.6 ; 95% CI, 1.1 tot 6.5) significant geassocieerd waren met de ontwikkeling van delirium. Geconcludeerd wordt dat meperidine en benzodiazepines, met name de langwerkende, voor een toename van de ontwikkeling van delirium kunnen zorgen en dus vermeden dienen te worden bij oudere patiënten die geopereerd worden.
De medicatie die uit het beperkte aantal kwalitatief goede onderzoeken naar voren komt als mogelijk risico voor het ontwikkelen van delirium zijn bepaalde benzodiazepines en opioïden. Lorazepam, meperidine en langer werkende benzodiazepines lijken een toename van delirium te veroorzaken. De kans op het ontwikkelen van delirium is groter bij een hogere dosis propofol dan bij een lagere dosis.
H4 WAT LEERT CASUÏSTIEK OVER MEDICATIE-‐GEÏNDUCEERD DELIRIUM?
Uit kwalitatief goed onderzoek komen enkele medicatiesoorten naar voren als risicovol voor de ontwikkeling van delirium. Door het gebrek aan studies en de vele studies met te lage power, is echter zeer waarschijnlijk dat vele soorten medicatie potentieel gemist worden en is een overzicht gebaseerd op deze enkele soorten medicatie nog niet erg
bruikbaar voor de medische praktijk. Voor een meer volledig inzicht in de risico’s van verschillende soorten medicatie zal dan ook naar casuïstiekbeschrijvingen gekeken worden. Zoals eerder aangegeven staan casuïstiekbeschrijvingen niet hoog in de hiërarchie wat betreft statistische zeggingskracht (Bijl & van Deventer, 2013). Echter, per beschrijving kan deze natuurlijk erg verschillen, afhankelijk van veel verschillende factoren. Om de causaliteit te bepalen zijn de gevalsbeschrijvingen, door drie beoordelaars, beoordeeld op een gemodificeerde Naranjo Causaliteitsschaal (voor een voorbeeld, zie Tabel 3). De drie beoordelingen zijn vervolgens naast elkaar gelegd, de interbeoordelaarsbetrouwbaarheid berekend (r = .736, r = .749, r = .591), en besproken. Na inhoudelijke analyse is in 10 van de 11 gevallen op een gezamenlijke score uitgekomen.
§4.1 Casuïstiekbeschrijving met Naranjo Beoordeling
Om meer inzicht te verschaffen in de verschillende soorten medicatie die in casuïstiek naar voren komt als potentieel delier inducerend zullen de geanalyseerde casussen kort besproken worden.
Crane en Suda (2011) beschrijven een casus van delirium bij een mannelijke patiënt (hierna afgerond als pt) van 78 jaar oud, na het ondergaan van een knieoperatie. Hij krijgt
Tabel 3
Voorbeeld van de Naranjo Causaliteitsschaal (1981, vertaling, onaangepast) bij de casus van Hakko et al. (2003) Vraag Ja
Nee Onbekend Score 1. Zijn er eerdere, overtuigende,
meldingen van deze bijwerking bekend?
+1 0 0 1 2. Trad de veronderstelde bijwerking
op na het geven van het verdachte geneesmiddel?
+2 -‐1 0 +2 3. Verminderde de verschijnselen na
het stoppen van het verdachte geneesmiddel of na het toedienen van een specifieke antagonist?
+1 0 0 +1 4. Leidde hernieuwde toediening van
het verdachte geneesmiddel opnieuw tot de verschijnselen?
+2 -‐1 0 0 5. Zijn er alternatieve verklaringen
voor het optreden van de veronderstelde bijwerking?
-‐1 +2 0 +2 6. Leidde toediening van een placebo
opnieuw tot de veronderstelde bijwerking?
-‐1 +1 0 0 7. Zijn er toxische spiegels van het
geneesmiddel aangetoond in enige lichaamsvloeistof?
+1 0 0 0 8. Verergerde de veronderstelde
bijwerking bij dosisverhoging of verminderde deze bij dosisverlaging?
+1 0 0 0 9. Heeft de patiënt eerder
soortgelijke verschijnselen
vertoond na gebruik van hetzelfde of soortgelijke geneesmiddelen?
+1 0 0 0 10. Is de bijwerking bevestigd door
een objectief gegeven? +1 0 0 0
Totaal score: 6
Scoring: ≥9 = zekere bijwerking 5-‐8 = waarschijnlijke bijwerking 1-‐4 = mogelijke bijwerking ≤0 = twijfelachtige bijwerking
opioïde, toegediend. 24 uur na deze toediening doet zich delirium voor, gemeten met de MMSE. Oxycodone en andere verdachte medicatie wordt gestopt en de pt herstelt in de opvolgende dagen. Op de revalidatie afdeling maakt men echter een fout en dient de pt opnieuw oxycodone toe. De pt reageert opnieuw met een delirium. Volgens de Naranjo Causaliteitsschaal, met een totaal score van 7, is dit een waarschijnlijke bijwerking van oxycodone die het delirium veroorzaakt.
Reddy, Nguyen, Osta en Bruera (2008) beschrijven een casus van een 72-‐jarige man met longkanker. De man werd met hydrocodone, een semi-‐sythetische opioïde, behandeld
om pijn te bestrijden. Als de pijn na drie dagen plotseling toeneemt, wordt hij op de
palliatieve zorgafdeling opgenomen. De pt blijkt een delirium te hebben ontwikkeld. Om het delirium beheersbaar te maken wordt haloperidol en later olanzapine toegediend. De pijn neemt wat af en en de pt wordt wat rustiger maar het delirium blijft aanwezig. Er wordt ontdekt dat pt gediagnostiseerd is geweest met het obstructieve-‐slaapapneu syndroom en daarvoor een CPAP masker moest gebruiken. Dit heeft hij de afgelopen zes maanden echter niet meer gestructureerd gedaan. Na aanbrengen van het CPAP masker herstelt de pt snel van zijn delirium. Uit de Naranjo beoordeling, met een totaal score van 2, blijkt dat het delirium mogelijk een bijwerking van hydrocodone was. Er zijn in deze casus echter ook een aantal alternatieve verklaringen te bedenken voor het ontstaan van het delirium.
In de casusbeschrijving van Fisher en Davis (2002) wordt een 89-‐jarige man beschreven met een verleden van kanker en allerlei hart-‐ en vaatziekten. De pt blijkt aan boezemfibrilleren, een hartritmestoornis, te lijden. Voor de behandeling wordt metoprolol en twee andere soorten medicatie ingezet. Zes uur na de tweede toediening van metoprolol ontwikkelt de pt een delirium, gemeten met de MMSE. Metoprolol wordt stopgezet, terwijl de andere medicatie doorgezet wordt. De volgende 20 uur verbetert de pt dramatisch en verdwijnt het delirium. Volgens de Naranjo beoordeling, met score van 7, is het
waarschijnlijk dat metoprolol delirium veroorzaakt heeft.
Hakko et al. (2003) beschrijven in hun Letter to the editor een casus van en 73-‐jarige mannelijke longontstekingspatiënt. Na de eerste fase van de behandeling van de
longontsteking wordt van medicatie veranderd. De pt krijgt het antibioticum levofloxacin toegediend en ontwikkelt twee dagen daarna een delirium. Omdat de pt geen andere medicatie gebruikt wordt met levofloxacin gestopt en in 48 uur verdwijnt het delirium volledig. Volgens de Naranjo beoordeling, met een score van 6, is het waarschijnlijk dat
levofloxacin het delier veroorzaakt heeft.
Farrington, Stoudemire en Tierney (1995) beschreven een casus van een 40-‐jarige vrouw met hersenvliesontsteking, waarschijnlijk veroorzaakt door een lumbale drain. Voor de behandeling werden verschillende soorten medicatie toegediend, waaronder het
antibioticum ciprofloxacin. Vier dagen na de toediening van ciprofloxacin werd een delirium vastgesteld. Behandeling van het delirium met haloperidol werkte niet, lorazepam sloeg wel aan. Drie dagen nadat gestopt werd met het ciprofloxacin was de pt hersteld van het
delirium. Volgens de Naranjo beoordeling, met een score van 3, is het mogelijk dat
ciprofloxacin delirium veroorzaakt heeft. Door de vele andere geneesmiddelen die gebruikt werden is een causaal verband hier niet makkelijk aan te tonen.
Schentag (1980) beschreef 2 casussen waarin delier mogelijk veroorzaakt werd door de bijwerking van cimetidine. De eerste casus was een 80-‐jarige vrouw, binnengebracht bij de Intensive Care (IC) vanwege een bloeding in het maag-‐darmkanaal. Na 12 uur was ze stabiel en werd met cimetidine, een H2 receptorantagonist, gestart. Binnen 24 uur na de eerste toediening werd de pt delirant. Er werd met cimetidine gestopt en wederom binnen 24 uur was pt weer hersteld van het delirium. Ze verliet de IC en op de operatieafdeling werd er per ongeluk toch weer cimetidine toegediend. Binnen 24 uur was pt opnieuw rusteloos, verward en agressief. Er werd weer gestopt met cimetidine en pt herstelde
opnieuw. Volgens de beoordeling met een totaalscore van zes op Naranjo Causaliteitsschaal, is het waarschijnlijk dat cimetidine delirium veroorzaakt heeft bij deze patiënt. De tweede casus die Schentag beschrijft is een 73-‐jarige vrouwelijke pt, die aan cirrose lijdt (een leveraandoening) en na 13 dagen in het ziekenhuis cimetidine toegediend krijgt. Binnen 12 uur ontwikkelt de pt een delirium, waarbij na elke dosis de symptomen erger worden. 24 uur na het stoppen van cimetidine is de pt volledig hersteld van het delirium en vier dagen later
