Het verbeteren van een model van posttraumatisch stress
syndroom met behulp van een niet-lineair dynamisch model.
Esther de Boer (10324429), Tomas Kaandorp (10356169), Susanne de Mooij (10410619)
& Marleen Rijksen (10465030)
9 februari 2015
Junior Docent: Vincent Tijms
Groep: Cognitie
Thema III - Beta Gamma bachelor
Universiteit van Amsterdam
Aantal woorden: 4462
Samenvatting
Posttraumatische stressstoornis (PTSS) is een ziektebeeld ten gevolge van een trauma-tische gebeurtenis, waardoor patienten last krijgen van bijvoorbeeld herbelevingen, angst, agressie en een verhoogde waakzaamheid. Het is nu lastig om te voorspellen wie er last krijgt van PTSS na het meemaken van een traumatische gebeurtenis. Om dit voorspellen te vergemakkelijken is in dit onderzoek gepoogd het ontstaan van PTSS te modelleren volgens een niet-lineair dynamisch model. Aan een bestaand model van Sriram et al. (2012), wat voornamelijk de HPA-as beschreef, zijn variabelen als genetica, geslacht, do-pamineniveau en amygdala- en mPFC-activiteit toegevoegd. Een hernieuwd model zoals deze biedt mogelijkheden om aangrijppunten voor medicatie te ontdekken, maar ook om risicofactoren voor PTSS te bepalen. Hierdoor kan zowel behandeling als preventie ver-beterd worden. Om een volledig model te ontwikkelen, is echter nader onderzoek nodig, waarin een aantal aannames over biologische factoren bevestigd worden.
Inhoudsopgave
1 Inleiding 3
2 Methoden 5
3 Huidige modellen om PTSS te beschrijven 6 4 Variabelen die toegevoegd dienen te worden in dit model 8 5 De implicaties van dit onderzoek voor de behandeling van PTSS 18
6 Conclusie & Discussie 19
7 Referenties 20
8 Bijlagen 24
8.1 Bijlage I: Interview met Niels van der Aa . . . 24
8.2 Bijlage II: Interview met Patricia Dashorst . . . 27
8.3 Bijlage III: Interview met Han van der Maas . . . 31
8.4 Bijlage IV: Interview met Daan Crommelin . . . 34
1
Inleiding
Posttraumatische stressstoornis (PTSS) is een complexe stoornis die op kan treden ten gevolge van een traumatische gebeurtenis. Bij PTSS is er sprake van een chronische ontregeling van het stressverwerkende systeem in het brein, met langetermijngevolgen voor het geheugen, de slaap, stemming en emotie (Vermetten, Kleber & van der Hart, 2012). Dit kan verstrekkende gevolgen hebben voor de pati¨ent en zijn omgeving, het is dus erg belangrijk te onderzoeken waarom er PTSS ontstaat en wanneer er PTSS kan ontstaan (zie box 1 voor informatie over de oorzaken en symptomen van PTSS). Een manier om dit te kunnen onderzoeken is het modelleren van PTSS, met behulp van een model kan er worden voorspelt hoe en wanneer PTSS ontstaat. PTSS wordt gezien als een stoornis die vaker binnen het biopsychosociaal model voor geestesziektes wordt geplaatst (Yehuda, McFarlane & Shaley, 1998). Dit betekent dat er vanuit verschillende niveaus gepoogd kan worden PTSS te modelleren, van moleculair en neurologisch niveau tot symptomatisch en psychosociaal niveau (Vermetten et al., 2012). De reden voor het ontwikkelen en verbeteren van een voorspellingsmodel voor PTSS is relevant in bijvoorbeeld het psychisch begeleiden van politieagenten bij hun werk, omdat mogelijk beter ingeschat kan worden welke agenten gevoelig zijn voor trauma, maar zou ook mogelijkheden kunnen bieden om de huidige behandelmethoden te verbeteren.
Tot nu toe is er bij onderzoek naar PTSS vooral geprobeerd te modelleren volgens lineaire modellen, wat nog geen afdoende voorspelling lijkt op te leveren voor het al dan niet optreden van PTSS na een traumatische gebeurtenis (Neuner et al. 2006). Wat het verloop PTSS zo complex en niet-lineair maakt is het feit dat PTSS pas jaren na een trauma kan ontstaan. Het is dus niet zo dat er een lineair verloop is waarbij er bij stresstoename het aantal symptomen verergert en toeneemt. In plaats daarvan is het bijvoorbeeld zo dat er na blootstelling aan trauma jarenlang geen symptomen waarneembaar zijn en er na enkele jaren opeens symptomen optreden (Kaiman, 2003). Er is al meerdere malen gepoogd een model te ontwikkelen met een non-lineaire dynamische aard, zoals bijvoorbeeld in het onderzoek van Sriram et al. (2003). In dit onderzoek is voornamelijk gekeken naar de negatieve feedback loop in het cortisolniveau van PTSS pati¨enten en de invloed daarvan op het ziektebeeld. Het verschil in dit model en het model wat in dit onderzoek gepoogd wordt te ontwikkelen is dat wij naast het modelleren van enkel het cortisol niveau ook de andere factoren erbij willen modelleren, zodat er een model ontstaat vanuit meerdere niveaus en disciplines. Factoren die wij in het model willen betrekken naast zijn bijvoorbeeld het functioneren van de HPA as, de werking van de mPFC, geslacht en genetica. De hoofdvraag van het onderzoek luidt dan ook als volgt: Welke elementen kunnen worden toegevoegd aan een niet-lineair dynamisch model van PTSS?.
Om deze vraag te kunnen beantwoorden is het van belang te defini¨eren wat PTSS is, dit zal in het eerste gedeelte van het onderzoek gebeuren. Vervolgens wordt er gekeken naar de verschillende variabelen een rol spelen in PTSS. Zoals al eerder genoemd is er al
gepoogd PTSS te beschrijven aan de hand van een niet-lineair model, welke modellen wor-den er momenteel nog meer gebruikt om PTSS te beschrijven? Na het onderzoek naar de variabelen en eerdere modellen van PTSS moet worden gekeken naar de variabelen die wij in dit onderzoek willen modelleren. Dit zal gebeuren vanuit verschillende disciplines, met name vanuit psychologie, biomedische wetenschappen en cognitie. Vervolgens wordt een model ontwikkeld, waarbij natuurkundige expertise goed van pas komt aangezien niet-lineaire modellen veelvuldig gebruikt worden in de natuurkundige wetenschappen. De laatste stap in het onderzoek is het kijken naar de mogelijke implicaties van het door ons ontwikkeld model door samen met een expert rond de tafel te gaan zitten en ons model voor te leggen.
Box 1: Oorzaken en symptomen van PTSS
In de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) V wordt PTSS gedefinieerd als een stoornis bij iemand die in het verleden is blootgesteld aan een traumatiserende gebeur-tenis, welke op enige manier herbeleefd wordt. Daarnaast is sprake van vermijdingsgedrag omtrent stimuli gerelateerd aan het trauma en van negatieve veranderingen in cognitief ver-mogen, gemoedstoestand, prikkelbaarheid en gevoeligheid (American Psychiatric Association, 2013).
Naast de symptomen van PTSS patienten beschreven in de DSM V, wordt er ook veel onderzoek gedaan naar de oorzaak van PTSS en de mechanismes die ten grondslag liggen aan het ontstaan van PTSS. Een van de factoren die mogelijk tot PTSS leidt is cortisol, cortisol zorgt ervoor dat het lichaam na een stressvolle gebeurtenis kalmeert. Wanneer dit mechanisme niet goed werkt is er kans op het ontstaan van PTSS, de hoeveelheid cortisol in het lichaam is dus verstoord bij iemand met PTSS (Sriram et al, 2012).De mate waarin cortisol voorkomt in het lichaam is afhankelijk van de HPA as, deze fungeert als een feedback systeem en is dus verantwoordelijk voor de verschillende niveaus waarin cortisol voorkomt (Yuheda et al., 1998). Een belangrijke factor in dit cortisol niveau is dat het cortisol niveau gedurende 24-uur verschillend kan zijn in een patient, het cortisol niveau is onderworpen aan een circadiaans ritme (Corbett et al, 2006). Aangezien het cortisol niveau invloed heeft op het risico op PTSS, is het meenemen van de verschillende niveaus cortisol die een patient op een dag heeft belangrijk. Het is bijvoorbeeld mogelijkerwijs zo dat een patient een trauma krijgt in de ochtend, de kans op PTSS hoger is dan wanneer de patient in de avond aan het trauma was blootgesteld.
Behalve factoren binnen de patient zelf die tot PTSS kunnen leiden zijn er ook factoren van buitenaf die kunnen leiden tot een verhoogde kans op PTSS. Sociale steun is hier een voorbeeld van, een patient is gevoelig voor sociale interacties van buitenaf, deze sociale interacties kunnen ervoor zorgen dat de kans op PTSS groter of juist kleiner wordt afhankelijk van de aard van deze sociale interacties. Wanneer er minder sociale steun is, is de kans op PTSS hoger (Koenen et al., 2003). Overigens heeft geslacht hier ook een grote invloed op, het blijkt dat vrouwen gevoeliger zijn voor deze interacties dan mannen (Andrews et al, 2003). Naast de invloed van het geslacht op de gevoeligheid voor sociale interacties heeft geslacht overigens op bijna elke bovenstaande beschreven factor, bijvoorbeeld het fungeren van de HPA-as.
2
Methoden
Dit onderzoek bestaat uit twee delen, het eerste gedeelte zal bestaan uit een literatuur-onderzoek en het tweede gedeelte uit het modelleren van PTSS. Het hele literatuur-onderzoek is aangevuld met interviews van experts uit verschillende disciplines, op die manier hebben wij geprobeerd extra informatie te verwerven en feedback te ontvangen over de werkwijze in ons onderzoek. In het eerste gedeelte zal voornamelijk worden onderzocht wat PTSS is en welke factoren bijdragen aan PTSS. Deze factoren komen uit verschillende discipli-nes, er zal vanuit de biomedische wetenschappen, cognitie en psychologie gekeken worden naar factoren die bijdragen aan PTSS. Om duidelijk te kunnen maken hoe verschillende factoren met elkaar interacteren en van elkaar afhangen, wordt er vervolgens aan de hand van bovenstaande literatuuronderzoek een visueel model ontwikkeld waarin de verbanden zichtbaar gemaakt worden. Om zelf een model te kunnen ontwikkelen is het belangrijk te kijken naar de huidige modellen omtrent PTSS, weer vanuit de verschillende disciplines om zowel de theorie over de variabelen zelf als de wiskundige theorie te kunnen begrijpen. Aan de hand van de gevonden informatie in het literatuuronderzoek zal bepaald moe-ten worden welke variabelen er verwerkt worden in het model met een zorgvuldige onder-bouwing. Het is belangrijk dat de gevonden variabele in het model past, dit houdt in dat er aan de gevonden variabele een waarde kan worden gegeven op zo een manier dat de variabele vergeleken kan worden met andere variabelen. De manier waarop dit plaats kan vinden is door te kijken naar de kans op PTSS die elke variabele met zich meebrengt (dit kan worden onderzocht aan de hand van correlaties gevonden in literatuur).
Zodra deze weegfactoren bepaald zijn kan er overgegaan worden op het daadwerkelijke modelleren, de weegfactoren worden in een niet-lineair model verwerkt en gesimuleerd. Om te kunnen ontdekken hoe zo een model ontwikkeld kan worden is de hulp ingeschakeld van een wiskundige, Daan Crommelin (wiskundige op het CWI). De laatste stap in het onderzoek is te kijken of ons model inderdaad een verbetering is ten opzichte van eerdere modellen en of dat volgens specialisten ook het geval is. Om dit te onderzoeken zal een interview worden afgenomen met een specialist op het gebied van PTSS waarbij ons model gepresenteerd zal worden.
3
Huidige modellen om PTSS te beschrijven
Yehuda et al. (2006) beschrijven een hypothese waarin het verlaagde cortisol in PTSS verklaard wordt door een versterkte negatieve feedbackloop in de HPA-as onder stress. Naar aanleiding hiervan is door Sriram et al. (2012) zowel een visueel als een wiskundig bifurcatiemodel gemaakt om de cortisolhuishouding bij individuen met PTSS uit te leggen.
Figuur 1:
Door stress wordt Corticotrophine releasing hormone (CRH) vrijgemaakt, wat van de hypotha-lamus naar de hypofyse gaat, waar het bindt aan CRH receptoren (zoals CRHR1). In de hypofyse wordt adrenocorticotropic hormone (ACTH) geactiveerd, wat er vervolgens voor zorgt dat in de bijnier cortisol aan-gemaakt wordt. Dit cortisol bindt aan de glucocorticoid receptor (GR), waarna een GR complex gevormd wordt via dimerisatie. Het GR complex kan binden aan CRH en ACTH en hiermee deze twee hormonen inhiberen. Zo geeft cortisol negatieve feedback aan zijn eigen circuit.In het visuele model wordt uitgelegd hoe de negatieve feedbackloop in de HPA-as werkt op basis van onderzoek van onder andere Yehuda et al. (2006). In individuen met PTSS kan de respons van het cortisolgehalte op stress verstoord zijn, ten gevolge van een te sterke negatieve feedbackloop op synthese en afgite van ACTH en CRH, via GR. Dit heeft als gevolg dat de pieken die bij een gezond individu in het cortisolgehalte gevonden worden, afgestompt zijn (Sriram et al., 2012).
d[CRH] dt = kstress kn2 i kn2 i + [GR]n2 − VS3 CRH Km1+ [CRH] − Kd1[CRH] (1) d[ACT H] dt = KP 2[CRH] Kn2 i Kn2 i + [GR]n2 − VS4 [ACT H] Km2+ [ACT H] − Kd2[ACT H] (2)
d[CORT ] dt = KP 3[ACT H] − VS5 [CORT ] Km3+ [CORT ] − Kd3[CORT ] (3) d[GR] dt = Kb[CORT ]([Gtot] − [GR]) + VS2 [GR]n1 K1n1+ [GR]n1 (4) Gtot= G + GR (5)
CRH beschrijft corticotrophine-releasing hormone, ACT H beschrijft adreno-corticotro-phine hormone, CORT cortisol, GR glucocorticoid receptor complex en Gtot totale
hoe-veelheid glucocorticoid receptor. Kstress is een bifurcatieparameter die het systeem
aan-stuurt door initiatie van CRH productie, Kiis een inhibitieconstante die de sterkte van de
negatieve feedbackloop reguleert. VS3,S4,S5 beschrijven de degradatie van de hormonen
via verzadingskinetiek. Km1,m2,m3 beschrijven de Michaelis-Menten constanten
(affini-teit) en Kd1,d2,d3,d5 de autonome degradatieconstanten. Kp2,p3,bbeschrijven de mate van
productie van de verschillende hormonen, n1 en n2 zijn de Hill constanten van respectieve-lijk GR en CRH en K1 is de activatieconstante (dit is een constante die ervoor zorgt dat het model opstart). In bijlage V is een overzicht te vinden met alle gebruikte variabelen en constantes met bijbehorende substraten.
In deze vergelijking wordt de negatieve feedback door het glucocorticoid receptor complex beschreven door Hill kinetiek. De autonome degradatie van de enzymen wordt beschreven door een eerste orde reactievergelijking en de enzymatische degradatie door Michaelis-Mentenkinetiek. De bistabiliteit in dit model wordt gegenereerd door het glu-cocorticoid receptor complex, wat zijn eigen activiteit verhoogd. Hiermee kan dit model zowel een positieve feedbackloop (versterking van bistabiliteit) als een negatieve feedback-loop beschrijven. Er wordt als hypothese gesteld dat Kien Kstresssignificant verschillend
zullen zijn tussen de drie beschreven pati¨entengroepen (gezond, PTSS en depressief). Er is hierna een nieuwe formule opgesteld waarin deze factoren kunnen vari¨eren.
Het model van Sriram et al. (2012) is in staat om activiteit van de HPA-as, en hiermee de cortisoldynamiek, van gezonde mensen te vergelijken met die van patinten met PTSS of depressie. Echter is alleen een verschil in cortisoldynamiek niet voldoende om te verklaren waarom PTSS optreedt: hiervoor dienen andere factoren aan het model toegevoegd te worden.
4
Variabelen die toegevoegd dienen te worden in dit
model
In het model van Sriram et al. (2012) wordt gekeken naar de gehaltes van cortisol, waarbij de gehele HPA-as betrokken wordt. In figuur 4 is visueel weergegeven hoe aan dit model een aantal andere variabelen toegevoegd kunnen worden. Van onder naar boven in het model zijn de verschillende niveaus weergegeven die betrokken zijn bij de ontwikkeling van PTSS: het genetische niveau, de betrokken organen en hersengebieden, hormonen en transcriptiefactoren. Bovenaan zijn de gedragskenmerken te zien die waar te nemen zijn bij patinten.
Figuur 2:
Visueel model van alle variabelen. De beschrijving van de feedbackloops tussen verschillende factoren betrokken bij ontwikkeling van PTSS. De groene pijlen laten een positief/versterkend effect zien. De rode pijlen laten een negatief of inhiberend effect zien. De blauwe pijlen laten tenslotte neutrale signalen zien: een signaal wordt wel doorgegeven, maar niet meer versterkt of verzwakt.Een belangrijke genetische factor in het ontstaan van PTSS is het CRHR1-gen. Dit gen staat in relatie tot de HPA-as en is een receptor voor corticotropin-releasing hormone die gevonden wordt in de hypofyse (Stokes & Sikes, 1991). Twee varianten van dit gen (rs12938031 en rs47292887) laten een negatieve correlatie zien met het ontstaan van PTSS (White et al., 2013). De hypofyse is een van de hersengebieden van de as. De HPA-as reageert op traumatische stress en bestaat uit de hypothalamus, hypofyse en bijnier.
Deze as zorgt voor de langzame respons op angst en regelt uiteindelijk de productie van cortisol. In deze as is ook een negatieve feedbackloop te zien, waarbij de vorming van de glucocorticoidreceptor de activiteit in de hypothalamus en hypofyse inhibeert. Dit voorkomt dat het cortisolgehalte te hoog wordt. Wanneer het cortisolgehalte tijdens de traumatische gebeurtenis verlaagd is, is de kans op het optreden van PTSS verhoogd (Porhomayon, Kolesnikov & Nader, 2014; Delahanty, Raimonde & Spoonster, 2000).
Daarnaast heeft de HPA-as een effect op de koppeling tussen de amygdala en mediale prefrontale cortex (mPFC). In een gezond individu zou bij angst de amygdala worden geactiveerd. Als de angstprikkel hierna weer afneemt, zorgt de mPFC er voor dat de activiteit van de amygdala weer op zijn normale niveau komt. De amygdala zorgt er zelf voor dat de mPFC-activiteit verlaagd wordt en zet zo zijn eigen inhibitie in gang (Kim et al., 2011). Bij PTSS blijkt de HPA-as voor ontkoppeling te zorgen van de amygdala en de mPFC. Wanneer er dan angst optreedt, wordt de amygdala wel geactiveerd, maar omdat er ontkoppeling opgetreden heeft, wordt de activiteit niet meer geinhibeerd door de mPFC. Het gevolg van deze verhoogde activatie van de amygdala, zorgt onder an-dere voor overmatige waakzaamheid en peritraumatische dissociatie. Peritraumatische dissociatie wordt omgeschreven als een subjectief gevoel van verbijstering, verminderde gevoeligheid voor de omgeving, depersonalisatie en derealisatie ten tijde van of direct na de traumatische gebeurtenis (APA, 1994). Uit een meta-analyse van Ozer, Best, Weiss & Tami (2008) van 2647 studies blijkt dit een van de grootste psychologische predictors te zijn voor PTSS symptomen (r=.40).
Ten derde zorgt angst of een traumatische gebeurtenis voor het vrijkomen van dop-amine, waarna verschillende angstcircuits in werking worden gezet, waaronder de amygdala. Het vrijkomen van dopamine zorgt uiteindelijk voor activatie van CREB (een transcriptie-factor), die ervoor zorgt dat de homeostase van neurotransmitters weer hervonden wordt: de situatie zoals deze voor de angstprikkel was wordt hersteld. Overexpressie van CREB in onder andere de amygdala wordt gecorreleerd met langdurige angstherinnering en een extreme demping van emotionele reactiviteit, wat kan leiden tot herbelevingen van de traumatische gebeurtenis en sociale isolatie (Yang, Sriram & Doyle, 2010).
Ten slotte is in het het model te zien dat het vrouwelijk geslacht een verhoogde kans heeft op het ontwikkelen van PTSS. Dit wordt in vele onderzoeken naar PTSS gevonden (Klein & Corwin, 2002; Olff, Langeland,Witteveen & Denys, 2010). Dit wordt onder an-dere verklaard door verschillen in het oxytocinegehalte (Olff et al., 2010) en het effect van sociale steun (Brewin et al. (2000). Het blijkt dat patienten met PTSS een lager niveau van sociale steun ondervinden dan controle groepen (Holeva, 2002; Kotler, Iancu, Efroni, & Amir, 2001; Widows, Jacobsen, & Fields, 2000). Een gebrek aan sociale steun heeft bij vrouwen een groter effect op het oxytocinegehalte, wat onder andere het functioneren van de amygdala en de HPA-as verstoort: oxytocine verlaagt onder andere de activiteit van de amygdala en de koppeling van de amygdala met andere hersengebieden betrokken bij angst (Olff et al., 2010; Meyer-Lindberg, 2008). Dit kan verklaren waarom er twee tot drie keer zo veel vrouwen worden gediagnosticeerd met PTSS dan mannen.
Box 2: De CRHR1 receptor
CRHR1 is een receptor voor corticotropin-releasing hormone (CRH), te vinden in de hypofyse. CRH wordt uitgescheiden door de hypothalamus en door te binden aan een CRHR in de hypo-fyse wordt hier ACTH uitgescheiden. Verschillende varianten van deze receptoren hebben een verschillende affiniteit voor CRH. White et al. onderzochten de correlatie tussen symptomen van PTSS en varianten van het CRHR1-gen (2013). Uit hun onderzoek bleek dat de rs12938031 en rs4792887 een negatieve correlatie hebben met PTSS. Dit doet vermoeden dat deze varianten een hogere affiniteit hebben voor CRH.
Zoals blijkt uit het model van Sriram et al. (2012), hangen de concentraties van corti-sol [CORT], adrenocorticotroop hormoon[ACTH], corticotropin-releasing hormone[CRH] en glucocorticoid receptor[GR] van elkaar af. Dit blijkt te gebeuren op basis van affiniteit voor het aannemen van bepaalde stoffen. Deze affiniteit wordt uitgedrukt in de Micheallis constante(Km1,2,3,4). Daarnaast hangt de toename of afname af van natuurlijke afbouw van de respectievelijke concentraties door het lichaam. Deze natuurlijke afname wordt weer gegeven door de degradatie constante per stof(Kd1,2,3,4). Deze degradatie con-stante drukt uit hoeveel procent wordt gedegradeerd. Dit wordt vermenigvuldigd met de snelheid om te weten hoeveel de concentratie per seconde afneemt. Deze afname snelheid wordt uitgedrukt door de Vs1,2,3,4.Naast een afname kan het lichaam ook bepaalde stoffen juist aanmaken, deze aanmaak wordt uitgedrukt door de productie constante(Kp1,2,3,4).
Dit leidt tot de volgende formules: d[CRH] dt = Kstress Kin2 Kin2+ [GR]n2 (6) d[ACT H] dt = KP 2 Kin2 Kin2+ [GR]n2 − Vs4[ACT H] Km2+ [CRH] − Kd2[ACT H]4 (7) d[CORT ] dt = Kp3[ACT H] − Vs5[CORT ] Km3+ [CORT ] − Kd3[CORT ] (8) d[GR] dt = Kb[CORT ](Gtot− [GR]) − Vs2[GR]n1 Kn1 1 + [GR]n1 (9)
Hierbij moet nog vermeld worden dat het hele systeem in gang wordt gezet door een stressvolle gebeurtenis. De mate van de stressvolle gebeurtenis wordt in het systeem ingebracht door Kstress. De waarden volgen uit het artikel van Sriram et al. (2012).
Deze formules drukken dus de toe- en afnames van de concentraties of aantallen re-ceptoren uit per seconden. De totale concentratie volgt uit:
[CRH] = [CRHbegin] +
d[CRH]
dt (10)
[ACT H] = [ACT Hbegin] +
d[ACT H]
dt (11)
[CORT ] = [CORTbegin] +
d[CORT ]
dt (12)
[GR] = [GRbegin] +
d[GR]
dt (13)
Hierbij zijn de beginwaardes de normaal te verwachten concentraties van de hormonen, dan wel de receptoren. Het modelleren van de bovenstaande vergelijkingen leidt tot het volgende figuur:
Figuur 3:
Model van ACTH, Cortisol en GR gehalte uitgezet tegen de tijd bij normaal verloop (blauw) en bij risico op PTSS verloop (rood) na een traumatische gebeurtenis. De gehaltes zijn zonder circadiaans ritme gesimuleerd.In Figuur 3 is te zien dat het ACTH niveau naar verloop van tijd hoger is bij een normaal verloop (M=8.58), dan bij risico op PTSS (M=4.76), t(265)=8.59, p <0.00. Ook het niveau van cortisol is hoger bij een normaal verloop (M=24.77), dan bij risico op PTSS (M=12.37), t(266)=8.34, p<0.00. Het verlaagde gehalte aan cortisol bij PTSS geeft een indicatie van een verhoogd stressniveau. Ook is te zien dat het GR gehalte afneemt bij beide gevallen.
De vergelijkingen uit het model van Sriram et al. (2012) zijn uitgebreid met een circadiaans ritme in de gehaltes verwerkt. In figuur 4 is het verloop hiervan te zien:
Figuur 4:
Model van ACTH, Cortisol en GR gehalte uitgezet tegen de tijd bij normaal verloop (blauw) en bij risico op PTSS verloop (rood) na een traumatische gebeurtenis. De gehaltes zijn met een circadiaans ritme gesimuleerd.Het circadiaans ritme (C) is gemodelleerd door het volgende element toe te voegen aan de beginwaarde van ACTH en Cortisol (vergelijking 11 en 12):
C = cos 2π 24t
+ 2 (14)
Dit is een oscillerende functie met een periode van 24 uur, wat aansluit bij de literatuur omtrent het circadiaanse ritme bij het cortisol en ACTH gehalte (Corbett et al., 2006).
In figuur 4 is te zien dat de pieken van het cortisol en ACTH gehalte bij risico op PTSS worden afgestompt in vergelijking met een normaal verloop bij stress en dat de pieken geleidelijk toenemen naarmate de tijd vordert. Het GR gehalte is hetzelfde gebleven voor beide verlopen.
Naast het cortisol gehalte speelt zoals eerder is gesuggereerd, de ontkoppeling tussen de amygdala en de vmPFC een grote rol (Kim et al, 2011). vmPFC is simpelweg een overkoepelende term voor alle voorliggende mPFC gebieden. Volgens het artikel van Urry et al. (2006) is er een verband tussen de concentratie van cortisol en de activiteit van zowel de vmPFC en de amygdala. Met behulp van de gegeven regressiecofficinten voor de amygdala en de vmPFC uit het artikel van Urry et al.( 2006), zijn de volgende vergelij-kingen opgesteld:
T oename amygdala = 0, 72d[CORT ]
dt + 0, 57 (15)
T oename vmP F C = −0, 72d[CORT ]
dt − 1, 11 (16)
T oename vmP F C = (−0, 84 × [% toename amygdala]) − 0, 84 (17)
Dit is een model voor de activatie van de vmPFC en de amygdala en de bijbeho-rende negatieve koppeling voor gezonde personen. Het model beschrijft met name de verandering van de activiteit. Om de toe of afname te modelleren met behulp van de percentuele toename is een beginwaarde van het aantal actieve voxels nodig. De activiteit wordt uitgedrukt in de hoeveelheid actieve voxels. Er is veelvuldig onderzoek gedaan naar de activiteit voor zowel normale personen als personen met PTSS. Volgens Bryant et al.(2008) gelden de waarden in tabel 1.
Normaal
PTSS
Toename co¨
effici¨
ent
Amygdala
11
135
12,1
vmPFC
12
117
9,8
Tabel 1:
Activiteit van de amygdala en de vmPFC voor zowel normale personen, als personen met PTSS, uitgedrukt in het aantal actieve voxels.Door deze waarden in te vullen in de onderstaande vergelijkingen kunnen waarden worden bepaald voor de ontkoppeling en vergrote activatie van de amygdala voor de situatie van PTSS. Door het invullen van vergelijking 16 in 17 volgt dat de terugkoppeling als volgt kan worden omschreven, waarbij de totale toename volgt uit tabel 1.
−0, 72 ×d[CORT ]
dt − 1, 11 = (−0, 84 × [%toenameamygdala]) − 0, 84 = 9, 8 (18)
Vervolgens kunnen de regressieco¨effici¨enten worden omgeschreven naar A en B: −A ×d[CORT ]
dt − 1, 11 = (−B × [%toenameamygdala]) − 0, 84 = 9, 8 (19)
dit is om te schrijven tot de vorm: A B = 9, 8 × [%toenameamygdala] d[CORT ] dt − 0, 27 (20)
Eerder is gebleken dat personen met PTSS een verlaagde concentratie van cortisol hebben. Als er een verlaagde concentratie aan cortisol is, zal de toename van cortisol ook lager zijn (dcort/dt). Uit een verlaagde toename aan cortisol bij PTSS, volgt dat A groter moet worden of B kleiner (vgl 20). De fysische betekenis van een verhoogde A is dat de toename in amygdala activiteit groter wordt net als de deactivatie van de vmPFC. Als B kleiner wordt, betekent dit dat de koppeling tussen de amygdala en de vmPFC kleiner wordt. De amygdala en de vmPFC raken dus ontkoppeld.
Het modelleren van bovenstaande vergelijkingen geeft de volgende resultaten (zie Fi-guur 5, 6 en 7):
Figuur 5:
De procentuele verandering in Amygdala en vmPFC activiteit uitgedrukt tegen de tijd (s) bij normaal verloop (blauw) en PTSS verloop (rood).In figuur 5 is de procentuele toename of afname van de activiteit van de amygdala en de vmPFC te zien. Bij de vmPFC is te zien dat de deactivatie ( negatieve waarde) groter is bij personen met PTSS (M = −1.25) in vergelijking met de normale situatie (M = −1.21). De toename van de acitiviteit van de amygdala is juist groter bij PTSS(M = 0.71) in vergelijking met de normale situatie (M = 0, 56).
Zoals eerder vermeld, kan de activiteit van zowel de Amygdala en de vmPFC uit worden gedrukt in het aantal actieve voxels. Dit is gedaan door de procentuele toenames te vermenigvuldigen met de gevonden beginwaarden in het aantal voxels (zie figuur 6).
Figuur 6:
Aantal voxels van de Amygdala in normaal en PTSS verloop uitgedrukt tegen de tijd(s).Figuur 6 geeft weer dat het aantal voxels in de amygdala groter is bij een PTSS verloop (M= 62.67) dan bij een normaal verloop (M=13.86), t(289.461)= 41.878, p <0.00.
Figuur 7:
Aantal voxels van vmPFC in normaal en PTSS verloop uitgedrukt tegen de tijd (s).De activiteit van de vmPFC ligt hoger bij PTSS (M = 3,04) in verhouding tot de normale situatie(M=2,48). Dit verschil is echter niet significant, t(425.584)= -1.325, p=0.1859.
5
De implicaties van dit onderzoek voor de
behande-ling van PTSS
Na gesprek met Patricia Dashorst, psychiater werkzaam bij Stichting Centrum 45, op 10-01- 2015, zijn de volgende conclusies verkregen. De behandeling van PTSS is nu voornamelijk gebaseerd op psychotherapie, al wordt ook aanvullend EMDR, creatieve therapie en bewegingstherapie gebruikt. De therapie¨en zijn sterk gericht op exposure: de traumatische ervaring van een patient wordt hierbij stap voor stap blootgelegd. Medicatie wordt soms ook gebruikt, maar alleen als aanvulling en vaak om symptomen of arousal genoeg te verminderen zodat de rest van de therapie mogelijk is. Dit kan bijvoorbeeld de kwaliteit van de nachtrust verbeteren of de herbelevingen wat afzwakken.
De diagnose van PTSS kan moeilijk of makkelijk zijn afhankelijk van de manier waarop de klachten zich manifesteren. Voordeel is dat PTSS in de laatste jaren veel meer bekend-heid heeft verkregen onder huisartsen, maar ook onder mensen zelf. Hierdoor wordt de diagnose makkelijk gesteld als er bijvoorbeeld sprake is van nachtmerries en hier de in-houd van bekend is. Er zijn ook patienten waarbij het een stuk moeilijker is de diagnose te stellen, zij melden zich bijvoorbeeld wel met een burn-out, terwijl hier eigenlijk PTSS aan ten grondslag ligt. Het is dan zaak dat er goed doorgevraagd wordt op de vorm van de klachten, om toch de juiste diagnose te kunnen stellen.
Er zijn drie manieren waarop het gevonden model toegepast kan worden in de praktijk: in verbetering van (medicamenteuze) behandeling en in preventie. Het model kan laten zien of specifieke symptomen van PTSS te relateren zijn aan bepaalde hersengebieden of andere biologische factoren. Op deze processen of factoren kan dan met medicatie aange-grepen worden, waardoor het makkelijker wordt om voor een patient de juiste medicatie te bepalen. Daarnaast zou dit model gebruikt kunnen worden in de preventie van PTSS. Deze preventie kan gericht zijn op een specifieke risicogroep (zoals politieagenten) of op de gehele bevolking. Het model kan helpen om beter te voorspellen welke risicofactoren er zijn voor PTSS, waardoor voorlichting gegeven kan worden. Ook kunnen groepen po-litieagenten of militairen gescreend worden, zowel voor als na een missie, op bijvoorbeeld genetische risicofactoren of cortisolniveau, waardoor zij beter begeleid of in de gaten ge-houden kunnen worden. Dit kan voorkomen dat zij na hun uitzending te lang met hun klachten blijven rondlopen.Tenslotte is dit model zeer relevant omdat er veel factoren in gedentificeerd worden: deze factoren kunnen gemonitord worden om te voorspellen wanneer PTSS optreedt na traumatische ervaring. Op deze manier zou PTSS heel vroeg gesignaleerd en behandeld kunnen worden. De factoren kunnen ook tijdens het verloop van de stoornis gemonitord worden om het verloop hiervan te kunnen voorspellen: een klein verschil in n factor, kan hierbij al tot een heel andere uitwerking leiden.
6
Conclusie & Discussie
Ondanks dat ongeveer zeventig tot tachtig procent van de mensen in hun leven een trau-matische gebeurtenis meemaakt, ontwikkelt slechts zeven tot acht procent PTSS. PTSS kan in een aantal gevallen erg lastig te behandelen zijn en ook adequate preventiemaatre-gelen ontbreken nu. Hierdoor is er vraag naar een manier om te voorspellen wie en in welke mate PTSS gaat ontwikkelen. Tot nu toe is deze voorspelling geprobeerd te doen met behulp van lineaire modellen. Deze modellen schieten echter te kort in het voorspellen van PTSS: onder andere de het verloop over tijd en de interactie tussen verschillende factoren komen hierin onvoldoende naar voren. Om deze reden kiezen steeds meer onderzoekers voor het gebruiken van een niet-lineair model.
Een voorbeeld hiervan is het model van Sriram et al. uit 2012. In dit model is de HPA-as gemodelleerd met behulp van vier vergelijkingen, die de werking van dit systeem simuleren. Toch verklaart dit model PTSS nog onvoldoende: er is slechts een beperkt aantal factoren meegenomen. Om deze reden is het model uitgebreid met de invloed van genen, het geslacht, dopamine en de ontkoppeling tussen de amygdala en de mPFC. Uit literatuuronderzoek is gebleken dat deze factoren een belangrijke rol spelen in het ontstaan van PTSS. Hiermee is een nieuw model ontstaan voor het verloop van PTSS.
Allereerst is het model van de gedentificeerde factoren visueel weergegeven. Vervolgens is dit model met behulp van de computer gesimuleerd, wat voor een aantal factoren gewerkt heeft. Hieruit bleek dat de ontkoppeling tussen amygdala en mPFC essentieel is: de invloed hiervan op het ontstaan van PTSS is heel groot. In dit wiskundige model zijn daarnaast de effecten van de HPA-as, geslacht en genetica meegenomen.
Dopamine en CREB bleken nog niet mogelijk om te modelleren omdat er op biome-disch gebied nog geen consensus is over bijvoorbeeld de ontwikkeling van de dopamine concentraties en hoe deze gemeten dienen te worden. Hier ligt een mooie kans voor ver-volgonderzoek. Daarnaast dienen de overige toevoegingen aan het model van Sriram et al. (2012) in vervolgonderzoek gevalideerd te worden met behulp van empirisch onderzoek. Deze toevoegingen kennen hun basis in literatuuronderzoek, waar ook empirische studies in meegenomen zijn, maar tussen deze studies is een groot verschil in opzet en gebruikte proefpersonen.
Het is mogelijk om de diagnose van PTSS te verbeteren met het model, doordat het mogelijk biologische (meetbare) factoren kan laten zien. Ook kunnen aangrijppunten voor medicatie of andere behandelingen in een model als dit gevonden worden. Risicofactoren kunnen makkelijker worden gedentificeerd en hierna gebruikt worden in preventie. Ten slotte biedt de interactie tussen verschillende factoren inzicht in de interactie tussen deze factoren en de bijbehorende dynamica, wat laat zien hoe de stoornis verloopt. Moge-lijk kunnen de eisen in een toekomstige DSM worden aangevuld met onderzoek naar de ontkoppeling tussen de amygdala en de mPFC: het belang hiervan blijkt duidelijk uit li-teratuuronderzoek en het model. Wat wel uit lili-teratuuronderzoek bleek, maar niet terug te zien is in het model, is de verminderde activiteit van de mPFC. Wat wel in dit model
gevonden is, is dat de relatie tussen de amygdala en mPFC verminderd is, waardoor een verhoogde toename van amygdala-activiteit leidt tot minder verhoogde mPFC-activiteit. Dit zou uiteindelijk kunnen leiden tot wat verminderde mPFC-activiteit. Ook biedt dit model inzicht in de persoonlijke gevoeligheid voor PTSS, waarvan gebruik gemaakt kan worden in preventie en het analyseren van risicos van bijvoorbeeld militairen of politie-agenten. Wanneer dit model verder aangevuld en gevalideerd wordt, is het een sterk hulpmiddel in de strijd tegen PTSS.
7
Referenties
American Psychiatric Association. (1980). Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Washington, DC: Author
American Psychiatric Association. (1994). Diagnosticandstatisticalmanuel of mental disorders. Washington, DC: Author
American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of men-tal disorders (5th ed.). Washington, DC: Author
Amstadter, A. B., Nugent, N. R., Yang, B. Z., Miller, A., Siburian, R., Moorjani, P., ... & Koenen, K. C. (2011).
trophin-releasing hormone type 1 receptor gene (CRHR1) variants predict posttrau-matic stress disorder onset and course in pediatric injury patients. Disease markers, 30(2), 89-99.
Andrews, B., Brewin, C. R., & Rose, S. (2003). Gender, social support, and PTSD in victims of violent crime. Journal of Traumatic Stress, 16, 421-427.
Breh, D. C., & Seidler, G. H. (2007). Is peritraumaticdissociation a risk factor for PTSD?. Journal of Trauma & Dissociation, 8, 53-69.
Brewin, C. R., Andrews, B., & Valentine, J. D. (2000). Meta-analysis of risk factors for posttraumatic stress disorder in trauma-exposedadults. Journal of consulting andcli-nicalpsychology, 68, 748.
Bryant, R. A., Kemp, A. H., Felmingham, K. L., Liddell, B., Olivieri, G., Peduto, A., ... & Williams, L. M. (2008). Enhanced amygdala and medial prefrontal activation during nonconscious processing of fear in posttraumatic stress disorder: an fMRI study. Human brain mapping, 29(5), 517-523.
Corbett, B. A., Mendoza, S., Abdullah, M., Wegelin, J. A., & Levine, S. (2006). Corti-sol circadian rhythms and response to stress in children with autism.Psychoneuroendocrinology, 31(1), 59-68.
Ehlers, A., & Clark, D. M. (2000). A cognitive model of posttraumatic stress disorder. Behaviour research and therapy, 38, 319-345.
Gijsen, C., Jelicic, M., & Merckelbach, H. (2008). Acute stress, cortisol en het geheu-gen: hoe hangen ze samen?. Neuropraxis, 12(1), 9-14
Holeva, V., Tarrier, N., & Wells, A. (2002). Prevalence and predictors of acute stress disorder and PTSD following road traffic accidents: Thought control strategies and social support. Behavior Therapy, 32, 65-83.
Kaiman, C. (2003). PTSD in the World War II combat veteran. AJN The American Journal of Nursing, 103(11), 32-41.
Kim, M. J., Loucks, R. A., Palmer, A. L., Brown, A. C., Solomon, K. M., Mar-chante, A. N., & Whalen, P. J. (2011). The structural and functional connectivity of the amygdala: from normal emotion to pathological anxiety. Behavioural brain research, 223, 403-410.
Kleber, R. J., & Hart, O. V. (1998). Peritraumatischedissociatie: acute reacties op schokkendegebeurtenissen en hungevolgen. Dth, 18, 340-355.
Klein, L. C., & Corwin, E. J. (2002). Seeing the unexpected: how sex differences in stress responses may provide a new perspective on the manifestation of psychiatric disor-ders. Current psychiatry reports, 4(6), 441-448.
Koenen, K. C., Stellman, J. M., Stellman, S. D., & Sommer Jr, J. F. (2003). Risk factors for course of posttraumatic stress disorder among Vietnam veterans: a 14-year follow-up of American Legionnaires. Journal of consulting and clinical psychology, 71(6), 980.
Kotler, M., Iancu, I., Efroni, R., & Amir, M. (2001). Anger, impulsivity, social sup-port, and suicide risk in patients with posttraumatic stress disorder. The Journal of nervous and mental disease, 189, 162-167.
McNally, R. J., Robinaugh, D. J., Gwyneth, W. Y., Li Wang, W., Deserno, M., & Borsboom, D. (2014). Mental Disorders as Causal Systems: A Network Approach to Posttraumatic Stress Disorder, Clinical Psychological Science, 1-14.
Meyer-Lindenberg, A. (2008). Impact of prosocial neuropeptides on human brain func-tion. Progress in brain research, 170, 463-470.
Neuner, F., Schauer, E., Catani, C., Ruf, M., & Elbert, T. (2006). Posttsunami stress: A study of posttraumatic stress disorder in children living in three severely affected regi-ons in Sri Lanka. Journal of traumatic stress, 19(3), 339-347.
Olff, M., Langeland, W., Witteveen, A., & Denys, D. (2010). A psychobiological rati-onale for oxytocin in the treatment of posttraumatic stress disorder. CNS Spectr, 15(8), 522-530.
Ozer, E. J., Best, S. R., Lipsey, T. L., &Weiss, D. S. (2008). Predictors of posttrau-matic stress disorder andsymptoms in adults: a meta-analysis. In Annual Meeting of the International Society forTraumatic Stress Studies, 14th, Nov, 1998, Washington, DC, Educational Publishing Foundation.
Sriram, K., Rodriguez-Fernandez, M., & Doyle III, F. J. (2012). Modeling cortisol dy-namics in the neuro-endocrine axis distinguishes normal, depression, and post-traumatic stress disorder (PTSD) in humans. PLoS computational biology, 8(2), e1002379.
Stokes, P. E., & Sikes, C. R. (1991). Hypothalamic-pituitary-adrenal axis in psychia-tric disorders. Annual review of medicine, 42(1), 519-531.
Urry, H. L., Van Reekum, C. M., Johnstone, T., Kalin, N. H., Thurow, M. E., Schae-fer, H. S., ... & Davidson, R. J. (2006). Amygdala and ventromedial prefrontal cortex are inversely coupled during regulation of negative affect and predict the diurnal pattern of cortisol secretion among older adults. The Journal of Neuroscience, 26(16), 4415-4425.
Vermetten, E, Kleber, R.J. & van der Hart, O. (2012). Handboek Posttraumatische Stressstoornissen. Utrecht: De Tijdstroom.
Weathers, F.W., Litz, B.T., Herman, D.S., Huska, J.A., & Keane, T.M. (1993). The PTSD checklist: Reli- ability, validity, anddiagnosticutility. Paper presented at the An-nual Meeting of International Society forTraumatic Stress Studies, San Antonio, TX, October.
Widows, M. R., Jacobsen, P. B.,&Fields, K. K. (2000). Relation of psychological vul-nerability factors toposttraumatic stress disorder symptomatology in bonemarrow trans-plant recipients. PsychosomaticMedicine, 62, 873-882.
Yang, R., Sriram, K., & Doyle, F. J. (2010, December). Control circuitry for fear con-ditioning associated with post-traumatic stress disorder (PTSD). In Decision and Control (CDC), 2010 49th IEEE Conference on (pp. 2541-2546). IEEE.
Yehuda, R., McFarlane, A., & Shalev, A. (1998). Predicting the development of posttraumatic stress disorder from the acute response to a traumatic event. Biological psychiatry, 44(12), 1305-1313.
Yehuda, R. (2006). Advances in understanding neuroendocrine alterations in PTSD and their therapeutic implications. Annals of the New York Academy of Sciences, 1071(1), 137-166.
8
Bijlagen
8.1
Bijlage I: Interview met Niels van der Aa
Heeft eerst pedagogische wetenschappen gestudeerd, met researchmaster. Hierna vond hij een promotieplek met ingewikkelde statistiek, zo in statistiek/methodologie gerold. Hij is methodoloog en databeheerder van stichting arq/Centrum 45. Zit boven op het onder-zoek, alle organisaties van arq kunnen beroep op hem doen. Hij is daarnaast databeheer-der van de behandeldata. Binnen Centrum 45 (en andatabeheer-dere behandelinstellingen) wordt twee keer per jaar behandeluitkomst gemonitord (ROM). Aantal vragenlijsten worden her-haald afgenomen en hij beheert deze data. Derde belangrijke pijler is dat hij zelf ook veel analyses doet voor interne rapportages. Respons op het periodiek meten van data is niet altijd heel hoog. Dit kan problematisch zijn: er moet terugkoppeling zijn naar overheid/beroepsvereniging/verzekeraars dat wat je doet werkt. Lage ROM kan leiden tot korting van budget door zorgverzekeraar.
Focust jullie onderzoek zich vooral op het verloop van PTSS of ook op de aanvang hiervan?
Nee, richten zich vooral op verloop bij pati¨enten. Het is soms lastig te zeggen hoe lang na trauma iemand binnenkomt, sommige mensen maken ook meerdere traumas mee. Wat wel te zeggen is, is dat hoe korter het trauma geleden is, hoe meer effect de behandeling heeft. Traumas in kindertijd zijn sowieso lastig te behandelen.
Klopt het dat er in het onderzoek naar PTSS weinig onderzoek wordt gedaan naar biomedische variabelen?
Houdt zich minder bezig met biomedische zaken, in centrum 45 eigenlijk helemaal niet. Een biologische factor heeft zo weinig effect dat het soms weinig van het probleem oplost en staat niet los van omgeving. Groot deel van de cli¨enten gebruikt wel medi-catie als onderdeel van de behandeling. Dit is dan wel algemene medimedi-catie voor bijv. Angststoornissen of depressie. Centrum 45 heeft bijvoorbeeld wel een slaapstudie gedaan. Expertisecentrum: hierom worden ook innovatieve studies gedaan, meeste ggz-instellingen hebben berhaupt geen methodoloog. Ook bezig met oxycotinestudie. UMCU heeft hoog-leraar psychotraumalogie, evenals hooghoog-leraar traumatische rouw (dood had traumatische achtergrond zoals ongeval of moord).
Normgroepen
Veel meetinstrumenten worden ingezet om behandeluitkomsten te verbeteren. Op zoek naar meetinstrumenten die iets kunnen zeggen over normgroepen en over verandering tussen verschillende meetmomenten (belangrijk hierbij is de meetfout van het meetinstru-ment, is de verandering significant/groter dan de meetfout? Hier wordt ook gekeken naar algemene demografische kenmerken (BSI meestgebruikt in Nederland), zoals
sekseverschil-len, leeftijdsgroepen. Worden hier met BSI verschillen in gevonden, dan wordt gekeken naar verschillende leeftijdsblokken. Ook wordt gekeken naar allochtoon/autochtoon.
Grote verschillen tussen groepen pati¨enten. Vluchtelingen vaak meest ernstigste klach-ten. Deels te verklaren misschien door ernst van wat meegemaakt is. Standaardlijst bij binnenkomst: 20 traumatische gebeurtenissen, daar kruizen vluchtelingen er 12 aan, waar andere pati¨enten er 1-2 aankruisen (lijst bevat natuurrampen/moord op familie-lid/marteling etc. etc.). Vluchtelingen laten ook relatief weinig verandering zien, blijken een moeilijke groep om te behandelen. Komt wel de vraag bij kijken of meetinstrumenten voor een westerse populatie volledig toepasbaar zijn op vluchtelingenpopulatie. Concept van dingen aangeven op een schaal is echt iets heel Westers.
Verschil tussen vluchtelingen en Westerse pati¨enten is het grootst (hele andere symp-toomprofielen en laten weinig verandering zien). Binnen de Nederlandse pati¨entengroep zie je ook wel verschillen (veteranen ook vrij ernstige klachten). Centrum 45 vier hoofd-doelgroepen: vluchtelingen en asielzoekers, naoorlogse generatie (problemen die bijv. In het gezin spreken, kinderen die last hebben gehad van traumaklachten bij hun ouders omdat deze toentertijd niet herkend werden depressieve klachten, persoonlijkheidspro-blemen), veteranen (na vluchteling meest heftige groep, reageren wisselend maar niet per se heel sterk), beroepsgerelateerde getraumatiseerden (vooral politiemensen, maar ook ambulancemedewerkers, conducteurs etc).
Hoe heftiger het trauma, hoe minder cli¨ent vooruit gaat. Beroepsgerelateerde ge-traumatiseerden zoals politieagenten hebben bijv. maar 9 maanden behandeling, maar bereiken daarin vaak wel het niveau van psychische gezondheid van normale bevolking.
Twee dingen gemeten: is een situatie klinisch of gezond te noemen en is een veran-dering betrouwbaar en positief of negatief te nomen. Op basis hiervan zijn 5 groepen te vormen. Verandering kan van klinisch naar gezond, of binnen eenzelfde categorie (gezond of klinisch) een betrouwbare verbetering of verslechtering. Er kan ook geen verandering zijn. In de beroepsgerelateerde is bijna iedereen verbeterd of hersteld, bij veteranen is veruit het merendeel onveranderd.
Wat voor modellen worden nu gebruikt om PTSS te voorspellen?
Er wordt wel een en ander onderzoek gedaan naar voorspellers voor het ontwikkelen van PTSS. Zelf zijn ze nu bezig met wat voor type PTSSer iemand is, zoals internaliserend (keert in zichzelf, veel vermijding en depressie, herbelevingen) en externaliserend (veel boosheid, arousal, agressie naar buiten toe, middelenmisbruik) subtype. Mensen met een internaliserend type blijken bij veteranen beter behandelbaar dan mensen van het externaliserend subtype.
Statistisch gezien worden clusteranalyses gevonden, latente klasseanalyse en latente profielanalyse. Klasses kunnen continue zijn of categorisch. Latente klasseanalyse & clusteranalyse richt zich vooral op categorische factoren, latente profielanalyse op continue factoren.
naar hand van BSI (waar 9 verschillende symptoomschalen uit kunnen komen). Ernstige cluster blijft hoge klachten houden, medium en lage groep gaan wel vooruit. Nu gedaan met mixed design en repeated measure ANOVA. Verschilt de verandering over tijd heen tussen groepen? Dit wordt wel gevonden.
Moeten biologische variabelen een lage weegfactor krijgen?
Genetische factoren hebben standaard een klein effect, lage weegfactor. Als bekend is hoe de pathways lopen en bekend is dat een neurotransmitter bijvoorbeeld uit ba-lans is, dan kan er een groter effect (en weegfactor) aangegeven wordt. Meest basale niveau is genetische niveau, dan het fysiologische systeem en helemaal onderaan komt de gedragsverandering. Geslachtsverandering grotendeels verklaarbaar op grond van biolo-gische systemen. Hij geeft het advies er heel erg rekening mee houden dat alles correleert in het model.
8.2
Bijlage II: Interview met Patricia Dashorst
Patricia Dashorst is sinds 1995 werkzaam als psychiater bij Stichting Centrum ’45 en heeft inmiddels veel ervaring met de behandeling van pati¨enten met PTSS.
Hoe ziet de behandeling van PTSS er nu meestal uit?
Een vraag die gesteld moet worden of de gebeurtenis traumatiserend is of de herin-nering van de gebeurtenis. 70-80% van de mensen maakt een traumatische gebeurtenis mee, maar slechts 7-8% ontwikkelt PTSS.
Mensen met PTSS proberen te vermijden om herinnerd te worden aan datgene wat ze meemaken. Wat je eigenlijk doet met de behandeling is dat wat ze vermijden toch wel met ze doen: praten over de traumatische ervaring, wat dit voor ze betekend heeft. Je gaat eigenlijk exposure-achtige therapie doen, zowel cognitief als EMDR. Het gaat hierbij vooral om de belevingen die mensen hebben, niet om de feiten. Psychotherapie is de eerste aangewezen behandelmethode. Mensen hebben vaak ook allerlei stemmingsklachten (somberheid etc.), soms is er ook sprake van een depressie. Er wordt vooral medicatie gebruikt wanneer er sprake is van comborbiditeit (zoals depressie of heel slecht slapen, heel onrustig zijn). Hiermee kan dan de arousal (wel marginaal) verminderd worden.
Pati¨enten willen heel vaak geen pillen: dit wordt dan uitgelegd als dat de pillen het iets makkelijker kunnen maken om zich staande te houden in het dagelijks leven, zodat deze energie beter in de therapie gestoken kan worden. Medicatie zal in eerste instantie een SSRI zijn.
PTSS kan na minimaal 4 weken tot maximaal oneindig na het trauma ontstaan. Dit kan ook onderdrukking zijn door zelfmedicatie met bijvoorbeeld alcohol of benzodiazepi-nes, wat arousal kan onderdrukken maar wel weer meer agressie kan veroorzaken. Een aantal antidepressiva zijn erg slaapverwekkend, waardoor deze ook tegen de nachtmerries kunnen werken (trazodol, mianserine) deze kunnen dan in zon lage dosis gegeven worden dat ze eigenlijk niet als antidepressivum werken.
Als er duidelijk sprake is van PTSS is de diagnosticering vrij makkelijk. Als iemand een roofoverval meegemaakt heeft en een jaar of twee hierna nachtmerries krijgt (na luxerend moment: dit hoeft geen echt traumatische ervaring te zijn, maar deze ervaring geeft wel weer het gevoel van het trauma). Als pati¨ent dan de inhoud van de nachtmerries beschrijft weet een huisarts vaak wel wat er aan de hand is.
Er zijn echter ook pati¨enten bij wie dit een stuk moeilijker is, omdat ze hun nachtmer-ries niet herinneren en gewoon onrustig lijken te slapen. Hier wordt wel steeds meer naar doorgevraagd. Het verschilt heel erg met wat voor symptomen mensen zich presenteren.
Sinds er een nieuwe wet is dat PTSS werkgerelateerd is bij militair/politie-agent is, is het bewustzijn groter. De diagnose is nu voor pati¨enten zelf belangrijker: ze merken dat ze niet meer kunnen werken maar kunnen een geldelijke vergoeding krijgen als dit door PTSS komt. Een politieagent kan bijvoorbeeld heel goed met stressvolle situaties omgaan over het algemeen, maar dit kan steeds minder worden. Hierdoor melden ze zich al snel
met burnout, terwijl hier eigenlijk PTSS aan ten grondslag ligt. Behandeling start dan na doornemen tijdlijn van het leven: waar zitten traumatische gebeurtenissen? Diegene waar de klachten het ergst van zijn wordt als eerste behandeld. Hierna kunnen mogelijk andere traumatische gebeurtenissen naar boven komen. Soms verzwijgen mensen toch nog iets wat er ook gebeurd is, bewust maar vaak ook onbewust.
Soms kan antipsychotica (in lage dosis) helpen om de hele hevige herbelevingen te verzwakken, dit kan de slaap ook wat verbeteren. De middelen zijn allemaal eigenlijk heel versuffend, wat heel lastig is want de pati¨enten met PTSS willen eigenlijk altijd op hun hoede blijven.
Oxytocine werkt meer op de beleving. Dit hormoon is belangrijk tijdens de bevalling. Heeft veel invloed op de emotie en dus ook dat je in staat bent om contact aan te gaan. Bij vrouwen is de oxytocine een levensvoorwaarde eigenlijk, het zit aan de primaire levens-behoefte/driften gekoppeld (je kan je kind niet normaal opvoeden zonder) en bij mannen speelt het een minder grote rol. Het is biologisch noodzakelijk dat vrouwen gevoelig zijn voor oxytocine.
Wat zijn de problemen waar men op dit moment tegenaan loopt bij de behandeling van PTSS?
Niet het kerntrauma te pakken hebben, mensen die blijven vermijden en het zo graag niet over de traumatische ervaring willen hebben of dit alleen rationeel kunnen doen (waar de behandelaar soms in mee kan doen: kan heel lastig zijn om tegen deze vermijding in te gaan. Eerst moet echt een goede behandelrelatie opgebouwd worden in verband met de achterdocht van pati¨enten, de pati¨ent moet er ook op kunnen vertrouwen dat de behandelaar die heftigheid aankan.) Niet een weg leidt naar Rome: als de ene behandeling niet werkt, gewoon doorgaan met de andere: niet eindeloos door blijven gaan met eerste optie.
Simpel eenmalig trauma: psychotherapie, 10-15 sessies. Er wordt ook wel creatieve therapie (mensen die niks onder woorden kunnen brengen) en bewegingstherapie (bij onrust) gebruikt. Ook mensen die eigenlijk gedissocieerd zijn tussen lichaam en geest: moeten deze verbinding weer maken, bewuster worden van hun lijf: wat voel je wanneer er spanning optreedt, waarom, hoe?
Over de instelling: Centrum 45 is opgericht als behandelinstituut voor in eerste in-stantie verzetsdeelnemers, die ook in concentratiekampen hadden gezeten. Hier kwamen daarna de Joodse concentratiekampoverlevenden bij en later de Indische oorlogsgetroffene. In 1973 opgericht in huidige vorm, in jaren 80 kwamen pas de Indische oorlogsgetroffenen er bij. Hier zat altijd rivaliteit tussen: wie had het nou het zwaarste gehad in de oorlog? Hierna kwam de naoorlogse generatie er bij. Eind jaren 80 kwamen d Indi¨emilitairen hier ook bij, wat ook een bijzondere groep was: die aan de ene kant de Tweede Wereldoorlog in Nederland hadden meegemaakt, waarna ze in dienst moesten in Indi¨e. Nu worden ver-schillende groepen veteranen behandeld. Halverwege jaren 89 kwamen hier de asielzoekers en vluchtelingen bij. 2003-2004 de beroepsgetraumatiseerden, zoals politieagenten.
Bijzonder om te zien dat er een hele groep Tweede Wereldoorlog getroffenen is die echt overlevers zijn, die blijven komen om nog samen te zijn, maar die blijven gewoon overeind ondanks dat ze al vanalles hebben en rond de 90 zijn.
Er wordt veel behandeld in groepen met dezelfde achtergrond: ze herkennen veel in elkaar en hebben veel aan elkaar, schaamte speelt een belangrijke rol.
Wat vind je van de variabelen gebruikt in ons model?
Ontkoppeling amygdala en MPFC: freeze-reactie (niet fight of flight). Dit zorgt voor peritraumatische dissosciatie ook (en dus overmatige waakzaamheid). Onderzoeken rela-tie tussen dopamine en herbelevingen. Maken een balkje van de symptomen, anders lijkt er een lineair verband te zijn tussen een symptoom en PTSS.
In hoeverre wordt nu naar deze verschillende niveaus gekeken in de behan-deling van PTSS?
Genetica wordt niet bekeken in de behandeling. Hoe kun je nou voorspellen welke mensen last krijgen van hun uitzending? Hersenactiviteit wordt geen diagnostiek meege-daan. Is wel veel onderzoek naar gedaan, volume van de amygdala/hippocampus, dit is bij mensen met PTSS wel anders en kan met therapie weer veranderen. Slaaponderzoek is ook zo algemeen.
Op welk moment iemand wat mee maakt kan ook heel veel verschil maken. Behande-ling is eigenlijk heel erg op symptoomniveau. Hiermee wordt wel geprobeerd een rationale achter te verzinnen, specifieke keuze voor medicatie bijvoorbeeld.
Preventie in de geestelijke gezondheidszorg valt niet onder de ggz eigenlijk, maar onder de WMO (Wet Maatschappelijke Ondersteuning), en dit ligt bij de gemeentes. Bijvoor-beeld opnemen van gezinnen met jonge kinderen, om ervoor te zorgen dat de ouders toch beschikbaar blijven voor hun kinderen en ze te leren hoe ze het moeten aanpakken. Hier doen zorgverzekeraars heel moeilijk over: dit kost namelijk heel veel geld, terwijl de kinderen niet echt een stoornis hebben.
Hoe zie je dit voor de toekomst?
Een vorm van preventie is natuurlijk eigenlijk ook de meldcode voor hulpverleners bij kinderen die mogelijk in de knel zitten (advies- en meldpunt kindermishandeling bij-voorbeeld). Elke hulpverlener is nu verplicht ook naar het hele gezin te kijken, waarvoor eigenlijk een stappenplan doorlopen moet worden. Alle militairen die uitgezonden geweest zijn krijgen om de zoveel maanden een uitnodiging voor een gesprek (niet dat iedereen gaat, maar ze krijgen de mogelijkheid wel).
En de combinaties vanuit de verschillende disciplines?
Psychotherapie, systeemtherapie, maatschappelijk werk (zijn er schulden etc.). Stabi-lisatie: omstandigheden zo maken dat iemand met de traumatische ervaring aan de slag kan. Bij asielzoekers die het land uitgezet dreigen te worden is heel moeilijk. Dit verklaart voor een deel waarom asielzoekers zo moeilijk te behandelen zijn, heimwee ook belangrijke
factor.
Welke verbeteringen zou u hebben kijkend naar ons onderzoek?
Het zou heel mooi zijn als er iets specifieks zou zijn, zodat je met name wat medicatie betreft wat specifieker op bepaalde symptomen kan behandelen. Maar dat is eigenlijk wat het hele brein betreft een illusie. Nu wordt helemaal geen gebruik gemaakt van modellen. Behandeling is eigenlijk vooral trial and error.
8.3
Bijlage III: Interview met Han van der Maas
Han L.J. van der Maas is huidig professor en hoofd van de Psychological Methods group van de universitet van Amsterdam. Door zijn kennis in niet lineaire en dynamische mo-dellen in de psychologie, is hij genterviewd om ons te helpen met de link tussen de werking van de hersenen en hoe dit in wiskundige modellen te vatten is.
Ons onderzoek heeft een interdisciplinaire insteek. We willen namelijk iets zeggen over de verloop van de ziekte van PTSS. Onze hypothese is dat de hersengebieden amygdala en mPFC en sociale factoren als werkloosheid of stress volgens een niet lineaire dynamisch model verloopt. Hierbij willen we bestaande data aan een cusp model fitten. Aangezien u specialist bent in het gebruiken van niet lineaire dynamische modellen in de psychologie, hopen wij dat u ons verder kan helpen met de vraag hoe dit te modelleren is.
Wat heeft uw interesse gewerkt voor niet lineaire dynamische modellen? Natuurwetenschappelijk onderzoek is het onderzoek naar niet-lineaire veranderingen / dynamische systemen en dit komt terug in alle natuurwetenschappen, overal zie je dit soort systemen terug. Niet-lineaire lokale interacties tussen kleinere factoren in deze sys-temen hebben grote effecten op volledige schaal. Psychologen hebben eigenlijk te maken met het meest complexe systeem wat wij weten te vinden (de hersenen en alle sociale sys-temen hieromheen). Ik ben zelf erg genteresseerd in ontwikkelingsprocessen, het is bijna niet te bevatten hoeveel ontwikkeling er in drie jaar plaats vindt van een eicel tot een kind van drie (met alle cognitieve vaardigheden die daarbij horen). Een van de hopen is dat wij inspiratie/modellen/technieken/methoden uit andere onderzoeken gaan gebruiken binnen de psychologie. Dit is ongelooflijk lastig, omdat de psychologie heel verbaal van aard is. Mijn proefschrift ging over fasetransities in psychologie, wat eigenlijk gewoon uit de natuurkunde komt. Een van de interessante dingen van wetenschap en ook complexe systemen is reductionisme. We kunnen wetenschap bedrijven op allerlei verklaringsni-veaus, we doen van alles terwijl je ook zou kunnen zeggen dat eerst de natuurkunde af moet zijn. Voorbeeld hiervan is verkeerspsychologie: daar kun je blijkbaar zomaar aan beginnen, terugbrengen tot het elementaire idee van mensen in autos die kunnen remmen en gas geven, hier kun je voorspellingen van maken en files verhelpen, terwijl dit eigenlijk ook een mentaal proces is wat we nu nog niet begrijpen, wat er allemaal in het brein afspeelt. Altijd zoeken naar het goede aanknopingsniveau. Bijvoorbeeld verslaving: in praktijk blijkt bijna iedereen abrupt te stoppen met roken, maar bijna niemand bouwt dit af op de een of andere manier. Blijkbaar kan je alleen sprongsgewijs stoppen met roken. Dit is een vraagstuk waarbij je heel veel verschillende niveaus kunt meten (hoeveel sigaretten rook je per week tot een apparaatje wat heel veel data per persoon meet qua hoeveel rook genhaleerd wordt etc.). Altijd goed zoeken naar de juiste tijdschaal en het niveau.
Kunnen we het verloop van een ziekte/stoornis uberhaupt modelleren? Modelleren moet binnen een persoon, dit is typisch een binnen-persoon-vraagstuk. Ook tussen personen kan relevant zijn. Het is verstandig om een model te maken wat ergens op inzoomt. Ik vind het een leuk punt om te maken hoe het gat zit tussen trau-matische gebeurtenis en daadwerkelijk optreden van klachten. Als er sprake is van een echte sprong/fasetransitie als in natuurkunde, weten we dat hier altijd enkele kenmerken aan zitten, zoals hystereses bistabiele toestand (zoals ijs/water tussen -4 en 0 graden in hoge atmosfeer). Op zoek gaan naar bistabiliteit (bijv: ernstig auto-ongeluk, is er daarna inderdaad een groep mensen die wel ernstige klachten hebben en een groep die geen ernstige klachten hebben). Is dit bimodaal sterke aanwijzing. Beginnen met on-derzoek naar bimodaliteit, dan kijken naar onon-derzoek over tijd bij individuen. Sudden Jump/bimodaliteit/hysterese zijn indicatoren, die empirisch te vinden zijn. Lastig is om uit te zoeken of het uiteindelijk om sudden jump of logistische groei gaat (want misschien volgt er wel logistische groei uit je onderzoek wanneer je op kortere tijdsintervallen kijkt). Probleem: niet echt kwantitatieve maat voor PTSS. Bimodaliteit is eigenlijk iets wat alleen echt bestaat bij kwantitatieve maat. Psychologie doet ook maar of dit altijd zo is, alsof de maten kwantitatief zijn. Mogelijk is dit wel te halen uit de biomedische weten-schappen.
Wat is een indicatie voor een niet lineair dynamische model en wanneer mag je een lineair model gaan verwerpen?
Een dynamisch systeem is iets waarbij een toestand op het ene moment afhangt van de toestand op een eerder moment, of bijv. differentiaalvergelijking. Een van de magische dingen van niet-lineaire dynamische systemen is dat ze zich in sommige gevallen heel spectaculair gedragen, maar soms juist heel erg saai zijn en allemaal tot dezelfde oplossing leiden. Zijn eerste antwoord zou zijn: alles is in eerste instantie een niet lineair dynamisch systeem. Computersimulaties kun je soms een eind mee komen zonder gebruik te maken van data.
Een voorbeeld is Multistable perception: van plaatjes, zoals kubussen, dit is ook bis-tabiliteit, terwijl de stimuli precies hetzelfde zijn.
Waarom wordt vaak gekozen voor een cusp model en niet voor een van de andere bifurcatie modellen?
Catastrofetheorie is een onderdeel van wat we nu bifurcatietheorie noemen. Stelling van Zeeman is dat je wel degelijk een aantal dingen kan doen ondanks dat je geen volledig model hebt: bifurcaties kan je classificeren in een aantal oervormen, waarvan je een aantal kenmerken hebt die je kan bekijken: we kunnen wel degelijk aannemelijk maken dat we te maken hebben met een fasetransitie zonder dat we het model hiervoor volledig (wiskundig) begrijpen. Bifurcaties zijn wiskundig te classificeren: catastrofe is hiervan het makkelijkst, dit is eigenlijk x3. Dit kan verlopen met een maximum en een minimum, maar ook van plus naar min oneindig lopen. Evenwichtspunten kunnen verdwijnen (van minimum/maximum
naar buigpunt naar verdwenen) afhankelijk van parameter ax in x3− ax. Interessant
verhaal is potentiaalfunctie: x4− ax2− bx (=Cusp), Hier kun je ook het visitekaartje mee
beschrijven. Hogere orde catastsrofes zijn eigenlijk combinaties van andere catastrofes. Grote maar aan het Cuspmodel is de topologie, dit model mag op alle mogelijk manieren getransformeerd worden (terwijl het kwalitatief tot hetzelfde gedrag leidt).
Leuke uitdaging: hoe kan je wat voor geval dan ook van een fasetransitie beschrijven in een Cusp model? Kun je een Cusp model opstellen voor (in elk geval het idee van) PTSS?
8.4
Bijlage IV: Interview met Daan Crommelin
Daan Crommelin is in april JL benoemd tot bijzonder hoogleraar Numerieke analyse en Dynamische systemen aan de faculteit FNWI. Hij doet onderzoek naar onzekerheden in numerieke simulaties van complexe systemen. Onzekerheden hangen namelijk af van het niet lineaire karakter van systemen. Enkele voorbeelden van zulke systemen zijn oceaan-stromingen of de ozonlaag. Daarnaast doet hij ook onderzoek naar methoden voor het effici¨ent simuleren van extreme gebeurtenissen in dynamische systemen. Hij beschikt dus over veel kennis en inzicht met betrekking tot het modelleren van dynamische systemen. Hopelijk kan hij ons meer vertellen over dynamische systemen en de eventuele moeilijk-heden voor het modelleren van een dynamisch systeem, in dit geval het ziekteverloop van PTSS. Doordat hij ook onderzoek doet naar extreme gebeurtenissen binnen de systemen kan hij ons hopelijk ook verder helpen omtrent het bifurcatiepunt wat mogelijk leidt tot het voorspellen van PTSS.
Het model is nu voornamelijk gebaseerd op kansen, we willen dit echter ook naar tijd toe brengen. Hoe kunnen we dit doen?
De variabelen zouden samengevat kunnen worden in een bepaalde vector x, en para-meters in een vector p. X hangt hierbij af van de tijd. Er zou een differentiaalvergelijking opgesteld kunnen worden met daarbinnen een functie f(x,p), een functie die afhangt van x en p. Verschillende soorten functies zijn hierbij denkbaar: functies met periodiek gedrag, chaos gedrag, gedrag met een enkele cyclus of juist meerdere cycli of exponentiele groei. Hopf bifurcatie is ook mogelijk, hierbij is het functieverloop als volgt: er is stabiel gedrag, tot een bepaald punt. Op dit punt is er een plotse overgang naar een cyclus waar je niet zo snel meer uit komt (deze cyclus is dus weer stabiel, echter de overgang naar deze cyclus niet).
Periodieke oplossingen zijn niet geheel gepast in dit onderzoek, een betere oplossings-manier is bifurcatie. Hierbij hebben we dan 2 stabiele oplossingen en 1 instabiele oplossing (dit werd duidelijk uitgelegd aan de hand van een tekening van een bal die stilstaat en wegrolt zodra er 1 kleine beweging is). Dit kan weergeven worden aan de hand van een potentiaal met een dubbele put (systeem met ruis). Het verschil tussen iemand met en zonder trauma is dat zonder trauma je een enkel potentiaal heb en je bij trauma een dub-bel potentiaal heb waarbij je door enige trigger naar de andere put (gemoedstoestand) kan komen. Hierbij zijn er enkele belangrijke vragen waar rekening mee moet worden ge-houden. Welke factoren zijn er van op invloed dat het balletje naar de andere put schiet? Wat is de exit time (tijd dat het balletje naar de andere kant schiet)?
Hoe kunnen we weegfactoren defini¨eren bij elk van de variabelen?
We moeten de variabelen defini¨eren waardoor we het model kunnen maken. We heb-ben tot nu toe genen, sociale steun, geslacht en mogelijk een trigger. Hoe kunnen we de parameters en de variabelen gaan defini¨eren? Parameters zijn voornamelijk sociale steun
(omgeving). Variabelen veranderen in de tijd, zoals stressniveau of cortisol niveau. Daan Crommelin gaf aan dat het moeilijk is om alle variabelen tegelijk te behandelen, dit zou outside the scope of het project zijn. Hij adviseerde ons niet alles in samenhang te zien door sommige factoren constant te houden. Op deze manier wordt het gemakkelijker een model te ontwikkelen en wordt het onderzoek ietwat versimpeld. We kunnen bijvoorbeeld het stressniveau als variabele nemen en sociale steun en geslacht constant houden. Op deze manier kan je ook de effecten van de variabelen afzonderlijk van elkaar bekijken. Er zou dan dus gekeken kunnen worden naar stressniveaus op het moment van trauma en het effect daarvan op het ontwikkelen van PTSS. Het is interessant om modellen voor spiking neuronen op te zoeken, hier wordt ook een dynamisch model ontwikkeld omtrent hersenge-drag. Ook zou het interessant zijn om te kijken welke rol hysterese in ons onderzoek speelt.
