Ketogenic Diet Therapy
Improving Outcomes, Management
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Ketogenic Diet Therapy:
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Ketogeen dieet therapie;
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Promotor WƌŽĨ͘Ěƌ͘W͘͘ ͘^ŝůůĞǀŝƐ^ŵŝƩ Overige leden: WƌŽĨ͘Ěƌ͘͘Z͘D͘ŝƌǀĞŶ WƌŽĨ͘Ěƌ͘͘d͘ǀĂŶĚĞƌWůŽĞŐ WƌŽĨ͘Ěƌ͘K͘&͘ƌŽƵǁĞƌ Copromotoren: ƌ͘Z͘&͘EĞƵƚĞŵ ƌ͘:͘&͘KůŝĞŵĂŶ
Part I Chapter 1 'ĞŶĞƌĂůŝŶƚƌŽĚƵĐƟŽŶĂŶĚĂŝŵŽĨƚŚŝƐƚŚĞƐŝƐ ϭϭ Chapter 2 ĂŶtĞWƌĞĚŝĐƚ ĸĐĂĐLJŽĨƚŚĞ<ĞƚŽŐĞŶŝĐŝĞƚŝŶŚŝůĚƌĞŶǁŝƚŚZĞĨƌĂĐƚŽƌLJ ƉŝůĞƉƐLJ͍ ϯϭ Chapter 3 ŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ>ĂŵŽƚƌŝŐŝŶĞhƐĞŝƐƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚĞĐƌĞĂƐĞĚ ĸĐĂĐLJŽĨƚŚĞ <ĞƚŽŐĞŶŝĐŝĞƚŝŶŚŝůĚŚŽŽĚZĞĨƌĂĐƚŽƌLJ ƉŝůĞƉƐLJ ϰϱ Chapter 4 KƵƚƉĂƟĞŶƚ/ŶŝƟĂƟŽŶŽĨƚŚĞ<ĞƚŽŐĞŶŝĐŝĞƚŝŶŚŝůĚƌĞŶǁŝƚŚWŚĂƌŵĂĐŽƌĞƐŝƐƚĂŶƚ ƉŝůĞƉƐLJ͗Ŷ īĞĐƟǀĞŶĞƐƐ͕^ĂĨĞƚLJĂŶĚ ĐŽŶŽŵŝĐWĞƌƐƉĞĐƟǀĞ ϱϵ Chapter 5 KƉƟŵĂůůŝŶŝĐĂůDĂŶĂŐĞŵĞŶƚŽĨŚŝůĚƌĞŶƌĞĐĞŝǀŝŶŐ<ĞƚŽŐĞŶŝĐWĂƌĞŶƚĞƌĂů EƵƚƌŝƟŽŶ͗ZĞĐŽŵŵĞŶĚĂƟŽŶƐŽĨĂŶ/ŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂů džƉĞƌƚ'ƌŽƵƉ ϳϵ Chapter 6 <ĞƚŽŐĞŶŝĐŝĞƚ'ƵŝĚĞůŝŶĞƐĨŽƌ/ŶĨĂŶƚƐǁŝƚŚZĞĨƌĂĐƚŽƌLJ ƉŝůĞƉƐLJ ϭϬϵ Part II Chapter 7 <ĞƚŽŐĞŶŝĐŝĞƚdŚĞƌĂƉLJĨŽƌ ƉŝůĞƉƐLJĚƵƌŝŶŐWƌĞŐŶĂŶĐLJ͗ĂƐĞ^ĞƌŝĞƐ ϭϯϳ Chapter 8 <ĞƚŽŐĞŶŝĐŝĞƚdƌĞĂƚŵĞŶƚĂƐĚũƵǀĂŶƚƚŽ^ƚĂŶĚĂƌĚdƌĞĂƚŵĞŶƚŽĨ'ůŝŽďůĂƐƚŽŵĂ DƵůƟĨŽƌŵĞ͗Ă&ĞĂƐŝďŝůŝƚLJĂŶĚ^ĂĨĞƚLJƐƚƵĚLJ ϭϱϭ Chapter 9 <ĞƚŽŐĞŶŝĐŝĞƚdƌĞĂƚŵĞŶƚŝŶZĞĐƵƌƌĞŶƚŝīƵƐĞ/ŶƚƌŝŶƐŝĐWŽŶƟŶĞ'ůŝŽŵĂŝŶ ŚŝůĚƌĞŶ͗Ă^ĂĨĞƚLJĂŶĚ&ĞĂƐŝďŝůŝƚLJ^ƚƵĚLJ ϭϳϱ
Chapter 10 General discussion ϭϵϯ
Appendix
Summary Ϯϭϴ
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About the author Ϯϯϳ
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GENERAL INTRODUCTION
Ketogenic diet therapy: background
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ϭϯ Figure 1: ,ŝƐƚŽƌLJŽĨ<ĞƚŽŐĞŶŝĐŝĞƚdŚĞƌĂƉLJĂƐƟŵĞͲůŝŶĞ 500 BC Hippocrates reported ĞīĞĐƟǀĞĐƵƌĞŽĨŵĂŶ ǁŝƚŚĞƉŝůĞƉƟĐƐĞŝnjƵƌĞƐ ďLJĂďƐƟŶĞŶĐĞĨƌŽŵ ĨŽŽĚĂŶĚĚƌŝŶŬ ;ĨŽƚŽtŝŬŝƉĞĚŝĂͿ 1911 '͘'ƵĞůƉĂΘ͘DĂƌŝĞƉƵďůŝƐŚĞĚ ĮƌƐƚƐĐŝĞŶƟĮĐƌĞƐƉŽŶƐĞŽĨ ĨĂƐƟŶŐŽŶĞƉŝůĞƉƐLJ͞ůĂůƵƚĞ ĐŽŶƚƌĞů͛ĠƉŝůĞƉƐŝĞƉĂƌůĂ ĚĠƐŝŶƚŽdžŝĐĂƟŽŶĞƚƉĂƌůĂ ƌĠĠĚƵĐƟŽŶĞůĞŵĞŶƚĂŝƌĞ͟ 1921 ƌZ͘'ĞLJĞůŝŶƌĞƉŽƌƚĞĚ ƚŚĞŝŵƉƌĞƐƐŝǀĞĞīĞĐƚŽĨ ĨĂƐƟŶŐŝŶϯϬƉĂƟĞŶƚƐ ĂŌĞƌĂϮϬĚĂLJƐĨĂƐƚϭ͘ 1921 ƌZ͘D͘tŝůĚĞƌĂƚDĂLJŽ ůŝŶŝĐƉƌŽƉŽƐĞĚ͗͞ƚŚĂƚ ƚŚĞďĞŶĞĮƚƐŽĨĨĂƐƟŶŐ ĐŽƵůĚďĞŽďƚĂŝŶĞĚďLJ ŬĞƚŽŶĞŵŝĂ͘dŚĞŬĞƚŽŶĞ ďŽĚŝĞƐĂƌĞĨŽƌŵĞĚĨƌŽŵ ĨĂƚ͙͘ƚŚĞƌĞĨŽƌĞŝƚŝƐ ƉƌŽƉŽƐĞĚƚŽƉƌŽǀŽŬĞ ŬĞƚŽŐĞŶŝƐŝƐďLJĚŝĞƚƐǀĞƌLJ ƌŝĐŚŝŶĨĂƚĂŶĚůŽǁŝŶ ĐĂƌLJĚƌĂƚĞƐ͗͘͘͟ ƚŚĞĐůĂƐƐŝĐϰ͗ϭŬĞƚŽŐĞŶŝĐ ĚŝĞƚŝƐďŽƌŶϮ͘ 1925 ƌ͘D͘'͘WĞƚĞƌŵĂŶ ƉƵďůŝƐŚĞĚƚŚĞĮƌƐƚ ĐůŝŶŝĐĂůƚƌŝĂůŽĨĞĸĐĂĐLJ ŽĨ<ŝŶĞƉŝůĞƉƐLJŝŶ ϯϳĐŚŝůĚƌĞŶϯ͘ 1994 EͲds͛ƐĂƚĞůŝŶĞďƌŽĂĚĐĂƐƚĞĚƚŚĞ ƚƌƵĞƐƚŽƌLJŽĨŚĂƌůŝĞďƌĂŚĂŵƐǁŚŽ ŐŽƚĐƵƌĞĚĨƌŽŵĚĞǀĂƐƚĂƟŶŐƐĞŝnjƵƌĞƐ ďLJ<ŝŶŝƟĂƚĞĚĂƚƚŚĞ:ŽŚŶ,ŽƉŬŝŶƐ͕ h^ďLJWƌŽĨ:ŽŚŶ&ƌĞĞŵĂŶĂŶĚ DƐDŝůůĞĐĞŶƚ<ĞůůLJ͕ĚŝĞƟĐŝĂŶ͘ 1994 &ŽƵŶĚŝŶŐŽĨŚĂƌůŝĞ͛Ɛ&ŽƵŶĚĂƟŽŶďLJ :ŝŵďƌĂŚĂŵƐ͕Ă,ŽůůLJǁŽŽĚĮůŵ ƉƌŽĚƵĐĞƌĂŶĚĨĂƚŚĞƌŽĨŚĂƌůŝĞ͘ 1928 ƌ͘͘:͘ĂďŽƌŬĂǁĂƐ ƚŚĞĮƌƐƚǁŚŽƉƵďůŝƐŚĞĚ <ĂƐĞīĞĐƟǀĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚŝŶƐƚƵĚLJŽĨ ϰϵĂĚƵůƚƐϰ͘ 1971 ƌ͘W͘Z͘,ƵƩĞŶůŽĐŚĞƌĚĞƐŝŐŶĞĚ Ă<ǁŝƚŚŵĞĚŝƵŵĐŚĂŝŶ ƚƌŝŐůLJĐĞƌŝĚĞƐ;DdͿƚŽŵĂŬĞ ƚŚĞĚŝĞƚŵŽƌĞƉĂůĂƚĂďůĞ͗ ƚŚĞ<ͲDdŝƐďŽƌŶϱ͘ 1998 ƌ W'sŝŶŝŶŐ ƉƵďůŝƐŚĞĚ ĞĸĐĂĐLJŽĨ< ŝŶƚŚĞĮƌƐƚ ƉƌŽƐƉĞĐƟǀĞ ŵƵůƟĐĞŶƚĞƌ ƐƚƵĚLJŽĨϱϭ ĐŚŝůĚƌĞŶϲ͘ 1999 ƌ͘:͘^ŝƌǀĞŶ ƉƵďůŝƐŚĞĚ ĞĸĐĂĐLJŽĨ< ŝŶƚŚĞĮƌƐƚ ƐƚƵĚLJŽĨϭϭ ĂĚƵůƚƐϳ͘ 2006 ƌ͘ ƌŝĐ<ŽƐƐŽī ƉƵďůŝƐŚĞĚƚŚĞƐƚƵĚLJ ŽŶĞĸĐĂĐLJŽĨD ŝŶϮϬĐŚŝůĚƌĞŶϵ͘ 2008 ƌ͘ ƌŝĐ<ŽƐƐŽī ƉƵďůŝƐŚĞĚƚŚĞƐƚƵĚLJ ŽŶĞĸĐĂĐLJŽĨD ŝŶϯϬĂĚƵůƚƐϭϬ͘ 2009 ƌ͘͘DƵnjLJŬĞǁŝĐnjƌĞƉŽƌƚĞĚ>Žǁ 'ůLJĐĞŵŝĐ/ŶĚĞdžŝĞƚƐĂĨĞĂŶĚ ĞīĞĐƟǀĞŝŶϳϲĐŚŝůĚƌĞŶϭϮ͘ 2017 ƌ͘D͘ĂƌĞƌĞƉŽƌƚĞĚƚŚĞ ĮƌƐƚZdŽĨDǀĞƌƐƵƐ ŝŶϲϲĂĚƵůƚƐŶƐ ĚŝīĞƌĞŶĐĞŝŶĞĸĐĂĐLJϭϯ͘ 2008 ƌ ůŝƐĂďĞƚŚEĞĂůƉƵďůŝƐŚĞĚ ƚŚĞĮƌƐƚƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ĐŽŶƚƌŽůůĞĚƚƌŝĂůĂŶĚƉƌŽǀĞĚ <ĂƐĞīĞĐƟǀĞĂŶƟĐŽŶǀƵůƐĂŶƚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚǀĞƌƐƵƐ ŝŶ ϭϰϱĐŚŝůĚƌĞŶϭϭ͘ 2001 Dr D. Nordli ƉƵďůŝƐŚĞĚ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚƐƚƵĚLJ ŽĨƐĂĨĞĂŶĚ ĞīĞĐƟǀĞ<ŝŶ ϯϮŝŶĨĂŶƚƐϴ͘ 2004 DĂƩŚĞǁƐ&ƌŝĞŶĚƐǁĂƐĨŽƵŶĚĞĚ ďLJ ŵŵĂtŝůůŝĂŵƐ͕ŵŽƚŚĞƌŽĨDĂƩŚĞǁ ǁŚŽƐƵīĞƌĞĚĨƌŽŵƚŚŽƵƐĂŶĚƐŽĨƐĞŝnjƵƌĞƐ ďĞĨŽƌĞŚĞďĞĐĂŵĞƐĞŝnjƵƌĞĨƌĞĞďLJ< ŝŶŝƟĂƚĞĚďLJƉƌŽĨ,ĞůĞŶƌŽƐƐĂŶĚŵƌƐ Elisabeth Neal at 'ƌĞĂƚKƌŵŽŶĚ ^ƚƌĞĞƚ,ŽƐƉŝƚĂů͕ >ŽŶĚŽŶh<͘ 1997 DŽǀŝĞ͞&ŝƌƐƚŽEŽ ,Ăƌŵ͟ǁŝƚŚDĞƌLJů^ƚƌĞĞƉ ĂŶĚdĞůůƐƚŚĞƐƚŽƌLJŽĨ ŚĂƌůŝĞďƌĂŚĂŵƐ͘ /ůůƵƐ ƚƌ ĂƟŽŶƵƐĞŝƐůŝĐĞŶƐĞĚ͗ď LJƚŚĞŚĂƌůŝĞ& ŽƵŶĚĂ ƟŽŶ͕:ŝŵďƌ ĂŚĂŵƐĂŶĚď LJDĂ ƩŚĞǁ Ɛ&ƌŝĞŶĚƐď LJ ŵŵĂtŝůůŝĂŵƐ͘
1
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Ketogenic diet therapy in epilepsy: management and outcome
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Ϯϭ Aim dŚĞĂŝŵŽĨŵLJWŚͲƌĞƐĞĂƌĐŚŝƐƚŽĮŶĚǁĂLJƐƚŽŝŵƉƌŽǀĞƚŚĞŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚĂŶĚŽƵƚĐŽŵĞ ŽĨ<dŝŶŐĞŶĞƌĂů͕ǁŝƚŚƐƉĞĐŝĂůĨŽĐƵƐŽŶĂƉƉůŝĐĂƟŽŶŝŶĐŽŵƉůĞdžĐůŝŶŝĐĂůĐŽŶĚŝƟŽŶƐĂŶĚ ƚŽĞdžƉůŽƌĞŚŽǁŝŶĚŝĐĂƟŽŶƐĨŽƌ<dĐĂŶďĞĂĚǀĂŶĐĞĚƚŽŽƚŚĞƌĂŐĞŐƌŽƵƉƐĂŶĚŝŶŶĞǁ ŝŶĚŝĐĂƟŽŶƐŝŶĞƉŝůĞƉƐLJĂŶĚďĞLJŽŶĚ͘ Part I ƐŚŽǁƐŚŽǁŽƵƚĐŽŵĞĂŶĚŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚŽĨ<dĐĂŶďĞŝŵƉƌŽǀĞĚďLJĮŶĚŝŶŐƉƌĞͲ ĚŝĐƚŽƌƐŽĨƐƵĐĐĞƐƐĨƵůƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ďLJĚĞƚĞĐƟŶŐĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚŵĞĚŝĐĂƟŽŶ͕ďLJƚŚĞ ƉƌĂĐƟĐĞŽĨŽƵƚͲƉĂƟĞŶƚŝŶŝƟĂƟŽŶŽĨƚŚĞĚŝĞƚ͕ďLJƚŚĞƉĂƌĞŶƚĞƌĂůĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƟŽŶ ŽĨ<dĂŶĚďLJƚŚĞĂƉƉůŝĐĂƟŽŶŽĨ<dŝŶŝŶĨĂŶƚƐ͘ Part II ĞdžƉůŽƌĞƐƐĂĨĞƚLJĂŶĚĨĞĂƐŝďŝůŝƚLJŽĨ<dŝŶŶĞǁŝŶĚŝĐĂƟŽŶƐŝŶĞƉŝůĞƉƐLJďLJƚƌĞĂƟŶŐ ǁŽŵĞŶǁŝƚŚĞƉŝůĞƉƐLJĚƵƌŝŶŐƉƌĞŐŶĂŶĐLJĂŶĚŝŶŽŶĐŽůŽŐLJƚƌĞĂƟŶŐďŽƚŚĐŚŝůĚƌĞŶ ĂŶĚĂĚƵůƚƐǁŝƚŚŵĂůŝŐŶĂŶƚďƌĂŝŶƚƵŵŽƌƐ͘ dŚĞŽƵƚĐŽŵĞƐŽĨƚŚĞƐƚƵĚŝĞƐƉƌĞƐĞŶƚĞĚŝŶƚŚŝƐƚŚĞƐŝƐŵŝŐŚƚĐŽŶĮƌŵƚŚĞƉŽƚĞŶƟĂůĂŶĚ ŝŵƉŽƌƚĂŶĐĞŽĨ<dĨƌŽŵĂŵĞĚŝĐĂů͕ƐŽĐŝĂůĂŶĚĞĐŽŶŽŵŝĐƉĞƌƐƉĞĐƟǀĞĂŶĚŵŝŐŚƚƐƟŵƵůĂƚĞ ŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚĚĞĐŝƐŝŽŶƐŽŶŵĂŬŝŶŐƚŚŝƐŶŽŶͲƉŚĂƌŵĂĐŽůŽŐŝĐĂůƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽƉƟŽŶŵŽƌĞ ǁŝĚĞůLJ ĂǀĂŝůĂďůĞ͘ ĞƐŝĚĞƐ͕ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ĚŝĞƟƟĂŶ͛Ɛ ƉĞƌƐƉĞĐƟǀĞ͕ ƚŚĞƐĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁŝůů ŚĞůƉ ĂĚǀĂŶĐĞĨƌŽŵĂƉƌĂĐƟĐĞͲďĂƐĞĚƚŽĂŵŽƌĞĞǀŝĚĞŶĐĞͲďĂƐĞĚĮĞůĚŽĨĚŝĞƚĞƟĐƐ͘
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OUTLINE OF THIS THESIS
• In Chapter 1͕ǁĞƐĞĂƌĐŚĨŽƌĐŚŝůĚͲĂŶĚͬŽƌĚŝĞƚͲƌĞůĂƚĞĚĨĂĐƚŽƌƐŽĨƐƵĐĐĞƐƐĨƵů<dĂƚ ϯĂŶĚϭϮŵŽŶƚŚƐŝŶĐŚŝůĚƌĞŶǁŝƚŚƉŚĂƌŵĂĐŽƌĞƐŝƐƚĂŶƚĞƉŝůĞƉƐLJ͘ • In Chapter 2,ƉŽƐƐŝďůĞƌĞůĂƟŽŶƐŚŝƉƐďĞƚǁĞĞŶĞĸĐĂĐLJŽĨ<dĂŶĚƚŚĞƵƐĞŽĨƐƉĞĐŝĮĐ ĂŶƟͲĞƉŝůĞƉƟĐĚƌƵŐƐĂƌĞĞdžƉůŽƌĞĚ͘ • In Chapter 3, ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ͕ ĞĸĐĂĐLJ ĂŶĚ ƚŚĞ ĞĐŽŶŽŵŝĐ ŝŵƉĂĐƚ ŽĨ ŽƵƚƉĂƟĞŶƚ < ŝŶŝƟĂƟŽŶĂƌĞĞǀĂůƵĂƚĞĚĂŶĚŝƚƐŶŽŶͲŝŶĨĞƌŝŽƌŝƚLJƚŽŝŶƉĂƟĞŶƚŝŶŝƟĂƟŽŶŝƐƚĞƐƚĞĚ͘ • In Chapter 4ǁĞƌĞƉŽƌƚƚŚĞƌĞƐƵůƚƐŽĨĂŶŝŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂůĐŽůůĂďŽƌĂƟŽŶŽĨŬĞƚŽŐĞŶŝĐĚŝĞƚ ĞdžƉĞƌƚƐƚŽĨŽƌŵƵůĂƚĞĞǀŝĚĞŶĐĞͲďĂƐĞĚƌĞĐŽŵŵĞŶĚĂƟŽŶƐĨŽƌŬĞƚŽŐĞŶŝĐƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƟŽŶĨŽƌĐŚŝůĚƌĞŶǁŝƚŚƉŚĂƌŵĂĐŽƌĞƐŝƐƚĂŶƚĞƉŝůĞƉƐLJ͘ • In Chapter 5 ǁĞƌĞƉŽƌƚƚŚĞƌĞƐƵůƚƐŽĨĂŶŝŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂůĐŽůůĂďŽƌĂƟŽŶŽĨŬĞƚŽŐĞŶŝĐĚŝĞƚ ĞdžƉĞƌƚƐƚŽĨŽƌŵƵůĂƚĞĞǀŝĚĞŶĐĞͲďĂƐĞĚŐƵŝĚĞůŝŶĞƐĨŽƌ<dŝŶŝŶĨĂŶƚƐ;ĂŐĞфϮLJĞĂƌƐͿ͘ • In Chapter 6,ƚŚĞƌĞƐƵůƚƐĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚŽĨĂŶŝŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂůĐŽůůĂďŽƌĂƟŽŶŝůůƵƐƚƌĂƟŶŐ ƚŚĞƵƐĞŽĨ<dĚƵƌŝŶŐƉƌĞŐŶĂŶĐLJĂƐĂƉŽƐƐŝďůĞĂůƚĞƌŶĂƟǀĞĨŽƌĂŶƟͲĞƉŝůĞƉƟĐĚƌƵŐƐ͘ • In Chapter 7,ǁĞĚĞƐĐƌŝďĞƚŚĞŽƵƚĐŽŵĞƐŽĨĂƉƌŽƐƉĞĐƟǀĞĐůŝŶŝĐĂůƐƚƵĚLJĞdžƉůŽƌŝŶŐ ƚŚĞĨĞĂƐŝďŝůŝƚLJĂŶĚƐĂĨĞƚLJŽĨ<dĂƐĂƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽƉƟŽŶĨŽƌĂĚƵůƚƐǁŝƚŚ'DŝŶ ĐŽŵďŝŶĂƟŽŶǁŝƚŚƐƚĂŶĚĂƌĚĐŚĞŵŽͲƌĂĚŝĂƟŽŶƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘ • /ŶŚĂƉƚĞƌϴ͕ǁĞĚĞƐĐƌŝďĞƚŚĞŽƵƚĐŽŵĞƐŽĨĂƉƌŽƐƉĞĐƟǀĞƉŝůŽƚƐƚƵĚLJĞdžƉůŽƌŝŶŐƚŚĞ ĨĞĂƐŝďŝůŝƚLJĂŶĚƐĂĨĞƚLJŽĨ<dŝŶĐŚŝůĚƌĞŶǁŝƚŚĚŝīƵƐĞƉŽŶƟŶĞŝŶƚƌŝŶƐŝĐŐůŝŽŵĂǁŚŽ ƐŚŽǁƚƵŵŽƌƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶĂŶĚŚĂǀĞŶŽƌĞŵĂŝŶŝŶŐƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽƉƟŽŶƐ͘
• In the general discussion/ĚŝƐĐƵƐƐƚŚĞŵĂŝŶĮŶĚŝŶŐƐŽĨƚŚĞƐƚƵĚŝĞƐ͕ƉůĂĐĞƚŚĞƐĞ ĮŶĚŝŶŐƐŝŶĂďƌŽĂĚĞƌƉĞƌƐƉĞĐƟǀĞĂŶĚƉƌŽǀŝĚĞƌĞĐŽŵŵĞŶĚĂƟŽŶƐĨŽƌĨƵƚƵƌĞƌĞƐĞĂƌĐŚ͘
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REFERENCES
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controlled trial.>ĂŶĐĞƚEĞƵƌŽů͕ϮϬϬϴ͘7;ϲͿ͗Ɖ͘ϱϬϬͲϲ͘
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randomized clinical trial./ƌĂŶ:EĞƵƌŽů͕ϮϬϭϳ͘16;ϮͿ͗Ɖ͘ϳϮͲϳϳ͘
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1
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intensive care units.:ŚŝůĚEĞƵƌŽů͕ϮϬϭϱ͘30;ϮͿ͗Ɖ͘ϮϱϵͲϲϲ͘
ϳϭ͘ ^Žƌƚ͕Z͕͘ĞƚĂů͕͘<ĞƚŽŐĞŶŝĐĚŝĞƚŝŶϯĐĂƐĞƐŽĨĐŚŝůĚŚŽŽĚƌĞĨƌĂĐƚŽƌLJƐƚĂƚƵƐĞƉŝůĞƉƟĐƵƐ͘ Ƶƌ: WĂĞĚŝĂƚƌEĞƵƌŽů͕ϮϬϭϯ͘17;ϲͿ͗Ɖ͘ϱϯϭͲϲ͘ ϳϮ͘ sĂĐĐĂƌĞnjnjĂ͕D͕͘ĞƚĂů͕͘^ƵƉĞƌͲƌĞĨƌĂĐƚŽƌLJƐƚĂƚƵƐĞƉŝůĞƉƟĐƵƐ͗ƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚŬĞƚŽŐĞŶŝĐĚŝĞƚ in pediatrics]ZĞǀEĞƵƌŽů͕ϮϬϭϮ͘55;ϭͿ͗Ɖ͘ϮϬͲϱ͘ ϳϯ͘ ^ŝŶŐŚ͕Z͘<͕͘ĞƚĂů͕͘ŽŐŶŝƟǀĞŽƵƚĐŽŵĞƐŝŶĨĞďƌŝůĞŝŶĨĞĐƟŽŶͲƌĞůĂƚĞĚĞƉŝůĞƉƐLJƐLJŶĚƌŽŵĞƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚƚŚĞŬĞƚŽŐĞŶŝĐĚŝĞƚ͘WĞĚŝĂƚƌŝĐƐ͕ϮϬϭϰ͘134;ϱͿ͗Ɖ͘ĞϭϰϯϭͲϱ͘ ϳϰ͘ >ŝŶ͕:͘:͕͘ĞƚĂů͕͘/ŶƚƌĂǀĞŶŽƵƐŬĞƚŽŐĞŶŝĐĚŝĞƚƚŚĞƌĂƉLJĨŽƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽĨƚŚĞĂĐƵƚĞƐƚĂŐĞŽĨƐƵƉĞƌͲ ƌĞĨƌĂĐƚŽƌLJƐƚĂƚƵƐĞƉŝůĞƉƟĐƵƐŝŶĂƉĞĚŝĂƚƌŝĐƉĂƟĞŶƚ͘WĞĚŝĂƚƌEĞƵƌŽů͕ϮϬϭϱ͘52;ϰͿ͗Ɖ͘ϰϰϮͲϱ͘ ϳϱ͘ ŚŝƵƐŽůŽ͕&͕͘ĞƚĂů͕͘&ƌŽŵŝŶƚƌĂǀĞŶŽƵƐƚŽĞŶƚĞƌĂůŬĞƚŽŐĞŶŝĐĚŝĞƚŝŶW/h͗ƉŽƚĞŶƟĂůƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƐƚƌĂƚĞŐLJĨŽƌƌĞĨƌĂĐƚŽƌLJƐƚĂƚƵƐĞƉŝůĞƉƟĐƵƐ͘ Ƶƌ:WĂĞĚŝĂƚƌEĞƵƌŽů͕ϮϬϭϲ͘20;ϲͿ͗Ɖ͘ϴϰϯͲϴϰϳ͘ ϳϲ͘ &ĂƌŝĂƐͲDŽĞůůĞƌ͕Z͕͘ĞƚĂů͕͘WƌĂĐƟĐĂůƉƉƌŽĂĐŚƚŽ<ĞƚŽŐĞŶŝĐŝĞƚŝŶƚŚĞWĞĚŝĂƚƌŝĐ/ŶƚĞŶƐŝǀĞ ĂƌĞhŶŝƚĨŽƌ^ƵƉĞƌͲZĞĨƌĂĐƚŽƌLJ^ƚĂƚƵƐ ƉŝůĞƉƟĐƵƐ͘EĞƵƌŽĐƌŝƚĂƌĞ͕ϮϬϭϳ͘26;ϮͿ͗Ɖ͘ϮϲϳͲϮϳϮ͘ ϳϳ͘ ƌĞƐƐůĞƌ͕͕͘ĞƚĂů͕͘<ĞƚŽŐĞŶŝĐƉĂƌĞŶƚĞƌĂůŶƵƚƌŝƟŽŶŝŶϭϳƉĞĚŝĂƚƌŝĐƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĞƉŝůĞƉƐLJ͘ ƉŝůĞƉƐŝĂKƉĞŶ͕ϮϬϭϴ͘3;ϭͿ͗Ɖ͘ϯϬͲϯϵ͘ ϳϴ͘ 'ŽLJĞŶƐ͕W͕͘ĞƚĂů͕͘WŝƞĂůůƐŽĨŬĞƚŽŐĞŶŝĐĚŝĞƚŝŶĂŶĞŽŶĂƚĞ͘WĞĚŝĂƚƌŝĐƐ͕ϮϬϬϮ͘109;ϲͿ͗Ɖ͘ϭϭϴϱͲϲ͖ ĂƵƚŚŽƌƌĞƉůLJϭϭϴϱͲϲ͘ ϳϵ͘ ƵŶ͕^͘,͕͘ĞƚĂů͕͘<ĞƚŽŐĞŶŝĐĚŝĞƚĨŽƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽĨŝŶĨĂŶƟůĞƐƉĂƐŵƐ͘ƌĂŝŶĞǀ͕ϮϬϬϲ͘28;ϵͿ͗ Ɖ͘ϱϲϲͲϳϭ͘
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diet: A randomized trial.^ĞŝnjƵƌĞ͕ϮϬϭϴ͘60͗Ɖ͘ϭϯϮͲϭϯϴ͘
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mouse brain tumour model.ƌ:ĂŶĐĞƌ͕ϮϬϬϮ͘86;ϭϬͿ͗Ɖ͘ϭϲϭϱͲϮϭ͘
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