UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
UvA-DARE (Digital Academic Repository)
Electrophysiological patterning of the heart
Boukens, B.J.D.
Publication date 2012
Link to publication
Citation for published version (APA):
Boukens, B. J. D. (2012). Electrophysiological patterning of the heart.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
156
Chapter 9
9
Samenvatting
Het hart is een spier die het bloed rondpompt door het lichaam. Het bestaat uit vier holtes, de linker en rechter boezem, en de linker en rechter kamer. Voor het efficiënt rondpompen van bloed is gecoördineerd samentrekken van de hartspier van essentieel belang. Eerst trekken de boezems samen waarna na een korte pauze de kamers samentrekken. Het moment van samentrekken komt tot stand door een elektrische prikkeling van de hartspier. De prikkel ontstaat in het ‘pacemaker’-centrum van het hart dat zich in de sinusknoop bevindt en onderdeel is van de rechter boezem. Daarna verspreidt de prikkel zich snel via cel-cel contacten over de boezems en zorgt kort daarna voor het samentrekken van de hartspieren van de boezems. De boezems en de kamers zijn in gezonde mensen alleen elektrisch verbonden via de atrio-ventriculaire (AV) knoop, die bestaat uit een kleine groep gespecialiseerde cellen. In de AV-knoop verspreidt de prikkel zich zeer langzaam en daardoor is er voldoende tijd voor de kamers om zich te kunnen laten vullen met bloed voordat de kamers elektrisch worden geprikkeld. Zodra de prikkel de atrioventriculaire knoop is gepasseerd verspreidt hij zich razendsnel over de kamers via een speciaal netwerk van snelgeleidende hartspiercellen, het kamergeleidingssyteem. De kamers trekken dus vrijwel gelijktijdig en synchroon samen. Verstoringen van het regelmatige ritme van het hart of van de coördinatie tussen de verschillende gedeelten van het hart (ritmestoornissen) kunnen ernstige gevolgen hebben en zelfs leiden tot de dood.
In de hartspier kunnen dus compartimenten met verschillende eigenschappen onderscheiden worden, zoals bijvoorbeeld de sinusknoop met spontane ontlading of het specifieke geleidingssysteem met snelle geleiding. Deze eigenschappen worden bepaald door de aanwezigheid van voor de regio kenmerkende ionkanalen. Ionkanalen zijn gespecialiseerde eiwitten in de celmembraan die geladen deeltjes kunnen doorlaten en daarmee de elektrische eigenschappen van het hart bepalen. Deze eigenschappen komen tijdens de vorming van het hart in het embryo tot stand door de aanwezigheid van transcriptiefactoren. Transcriptiefactoren zijn eiwitten die zorgen voor de aanwezigheid of afwezigheid van specifieke ionkanalen en die bepalen of een bepaald gedeelte van het hart wel of niet spontaan kan ontladen. Zij zorgen ervoor dat in een bepaald gebied de genetische code voor het vormen van ionkanalen wel of niet, of in grote of minder grote mate wordt afgelezen (transcriptie). Deze transcriptiefactoren zijn al aanwezig tijdens de embryonale ontwikkeling en dirigeren de vorming van het volwassen hart uit het embryonale hart. Bij patiënten met hartritmestoornissen komt het soms voor dat één van deze transcriptiefactoren niet in voldoende mate aanwezig is of niet goed werkt en zo aanleiding geeft tot ritmestoornissen. In dit proefschrift beschrijf ik experimenteel onderzoek naar de transcriptiefactoren die betrokken zijn bij het tot stand komen van functionele eigenschappen van compartimenten in het hart en wat het effect is op het elektrisch functioneren van het hart als één van deze transcriptiefactoren niet goed werkt.
In twee literatuurstudies laat ik zien dat verscheidene transcriptiefactoren van essentieel belang zijn voor de functionele eigenschappen van de verscheidene onderdelen van het hart en
Samenvatting
157
9
dat niet goed functioneren kan leiden tot het ontstaan van ritmestoornissen. Daarnaast blijkt dat de regulatie van de hoeveelheid van deze transcriptiefactoren voorspellend is voor functionele parameters van het hart, zoals hartfrequentie en vertraging in de atrioventriculaire (AV) knoop. Daarnaast beschrijf ik onze eigen experimenten die laten zien dat een verminderde aanwezigheid van transcriptiefactoren Tbx3 and Nkx2-5 leidt tot een kleiner geleidingssysteem en snellere dan wel langzamere geleiding in de AV-knoop afhankelijk van leeftijd. Ook hebben we onderzocht hoe transcriptiefactor Tbx2 de AV-geleiding beïnvloedt. Onze resultaten laten zien dat complete afwezigheid van transcriptiefactor Tbx2 leidt tot een extra verbinding tussen de boezems en de kamers. Deze extra verbinding zorgt voor hele snelle AV-geleiding en de mogelijkheid tot het ontstaan van ritmestoornissen zoals bij patiënten met het Wolff-Parkinson-White syndroom. In onze laatste studie onderzoeken we het uitstroomgebied van de rechter kamer. Dit is een gebied waaruit bij volwassen patiënten met het Brugada syndroom vaak ritmestoornissen ontstaan. De uitkomst van onze studie betekent dat het uitstroomgebied van de rechter kamer zijn embryonale eigenschappen gedeeltelijk behoudt. Deze eigenschappen kunnen verklaren waarom in dat gebied vaak ritmestoornissen ontstaan bij patiënten met het Brugada syndroom.
De conclusie van dit proefschrift is dat transcriptiefactoren belangrijk zijn voor de ontwikkeling van de eigenschappen van compartimenten in het hart. De verminderde aanwezigheid of zelfs afwezigheid van deze transcriptiefactoren kan verklaren waarom bij sommige patiënten ritmestoornissen ontstaan.
